組織細胞增生癥

組織細胞增生癥X(血液系統(tǒng)）【概述】小朋友時期組織細胞增生癥（chilchoodhistiocytosis）是一組以單核-巨噬細胞增生為共同特點的疾病。由于這類疾病的病因與發(fā)病機理尚不十分清晰，因而分類比較困難。近年來國際組織細胞協(xié)會（HistiocyteSociety）解決了分類和診療問題，將這類疾病分為三大類（表41-1），即Ⅰ類郎格罕細胞組織細胞增生癥；Ⅱ類家族性嗜血性淋巴組織細胞增生癥和感染合并嗜血細胞綜合征；Ⅲ類惡性組織細胞病和急性單核細胞白血病。對這類疾病不能僅靠臨床癥狀和普通實驗室檢查，必須作病灶部位的活組織檢查方可作出確切的診療。表41-1小朋友時期組織細胞增生癥分類分類ⅠⅡⅢ細胞型郎格罕細胞單核-巨噬細胞單核-吞噬細胞系的惡性細胞細胞功效抗原體現(xiàn)含有抗原和吞噬細胞診療特異性細胞鏡下可見Birbeck顆粒，病灶部位細胞含有OKT6陽性的單核巨噬細胞特點組化染色非特異性脂酶陽性形態(tài)呈惡性組化染色非特異脂酶陽性病名LCH家族性嗜血性網(wǎng)狀細胞增生癥惡性網(wǎng)狀細胞病、急性單核細胞白血病一、郎格罕細胞組織細胞增生癥郎格罕細胞組織細胞增生癥（Langerhanscellhistiocytosis，LCH）以前曾命名為組織細胞增生癥x（Histiocytosisx，Hx）多認為是一組反映性增殖性疾病。近年來由于分子生物學、免疫組織化學以及超微構(gòu)造技術(shù)的進展，已將本癥的研究工作引向進一步，逐步在分型、診療、治療和對預后的評定等方面獲得了新的進展。對本癥的認識逐步提高，以北京小朋友醫(yī)院為例，1956～1982年26年中，共收治172例，1982～1991年僅9年中，收治本癥178例。本癥是以Langerhans細胞（LC）異常增生為特點。既往根據(jù)臨床癥狀將本癥分為三種類型，即骨嗜酸肉芽腫，韓薛柯氏綜合征和勒雪綜合征。骨嗜酸肉芽腫在成人發(fā)病多侵犯長骨，而在小朋友則多見于顱骨、脊柱、肋骨和骨盆骨，病灶可為單一性或多發(fā)性。韓薛柯綜合征多見于幼兒和學齡前小朋友，以膜性骨的溶骨性變化、突眼和尿崩為常見癥狀，普通無生命危險，但多呈慢性或病灶進展；勒雪氏病多發(fā)生在嬰幼兒時期，病情重，以內(nèi)臟和皮膚、肺和骨骼等多臟器浸潤為主，病情進展，病死率較高。由于本癥的臨床形式體現(xiàn)復雜，預后差別很大，某些病理學家提出與否有一種以上的LCH存在和與否局限形式為"良性"而彌漫性形式為"惡性"等新的研究課題。本癥的發(fā)病率尚無確切的統(tǒng)計，據(jù)估算發(fā)生在一歲內(nèi)的約為1/10萬；15歲下列的約為0.2/10萬。此估算普通未涉及單一病灶的骨嗜酸肉芽腫和韓雪柯氏綜合征?！静∫蚣鞍l(fā)病機制】病因尚不明確，近年來多認為本癥是一種免疫性疾病。自從Basset等初次在本癥患者的病變組織中發(fā)現(xiàn)Birbeck顆粒，并經(jīng)多個免疫組織化學辦法檢查，進一步證明了此種細胞的特異性非?？拷５腖C，由此確立了本癥是由于LC異常增生的成果。LC是單核-巨噬細胞系統(tǒng)中的表皮樹狀突細胞，即使它的吞噬功效較弱，但在免疫傳入系統(tǒng)中起重要作用。它含有T細胞抗原體現(xiàn)和誘發(fā)延遲性超敏反映的作用，可分泌含有生物活性的細胞因子，如白細胞介素I（IL-1）和PGE2等，促使破骨細胞功效亢進而發(fā)生溶骨現(xiàn)象，造成典型的骨損害癥狀。于病變的早期即呈增生性肉芽腫樣病變，可見胞漿呈均勻粉色，核彎曲如咖啡豆樣，核仁明顯的LC，細胞直徑約13μ。電鏡下在胞漿內(nèi)可見如網(wǎng)球拍狀或棒狀的Birbeck顆粒（圖41-1）。組織化學染色S-100蛋白呈陽性，并與花生凝集素和OKT6（CD1a）單克降抗體發(fā)生反映。曾推論Birbeck顆粒可能是一種病毒顆粒，但尚未被證明?？傊?，現(xiàn)在皆認為本癥是一種非腫瘤性的LC細胞增生，此種增生可能由于內(nèi)源或外源性刺激造成免疫調(diào)節(jié)功效紊亂。Osband等發(fā)現(xiàn)病人有T淋巴細胞組織胺H2受體缺少，此后又有報道T克制細胞減低。診療時T輔助與T克制細胞的比例（CD4/CD8）升高；但亦有報道CD4減少，CD4/CD8在診療時減少，隨著病情好轉(zhuǎn)而升高。提示本癥的免疫學紊亂復雜，有待進一步進一步研究。病理所見除病灶部位可見LC外，尚有嗜酸細胞、巨噬細胞和淋巴細胞等不同程度的增生。病程進展后，可呈黃色瘤樣或纖維化，并可見局灶性壞死、出血，并可見含有含鐵血黃素顆粒的巨噬細胞。在同一器官中同時出現(xiàn)增生、纖維化或壞死等不同階段的病灶。全身各器官皆可受累，但以肺、肝、脾、淋巴結(jié)、骨骼、皮膚、胸腺、小腸、垂體、腦膜等富有組織細胞的器官最易受累。病變能夠只限于單個器官，也可侵犯多處器官。可呈孤立的病灶或彌漫增生。顯微鏡下除組織細胞外，還可見到泡沫樣細胞、嗜酸細胞、合體多核巨細胞、少數(shù)中性粒細胞、漿細胞、纖維結(jié)締組織以及出血、壞死等變化。這些細胞形成大小不等的結(jié)節(jié)，嚴重者原有的組織構(gòu)造消失，但不見分化極差的惡網(wǎng)細胞。普通在病變發(fā)展快的部位可見單一不充脂的組織細胞；病變越久則可見充脂性組織細胞（即泡沫細胞）。慢性病變則見大量的充脂性組織細胞和嗜酸細胞，或以嗜酸細胞為主，形成肉芽腫，增生的中心常有壞死。病變消退可見纖維增生，逐步纖維化。以上幾個變化可見于同一病例的不同時期或不同病變處，也可見于同一損害部位中。【臨床體現(xiàn)】發(fā)病年紀以嬰幼兒時期為多見。男性發(fā)病明顯多于女性。男女之比約為1.5～2∶1。臨床癥狀由受累器官多少和部位的不同差別很大?，F(xiàn)在，除腎臟、膀胱、腎上腺和性腺尚無受累的報道，其它器官皆可受累。發(fā)病年紀越小，受累器官較多而病情越重，隨年紀增加而病變越局限，癥狀也越輕。起病可急驟亦可緩慢。骨骼是最常見的侵犯部位，可出現(xiàn)在病程開始或在病程進展中。任何骨骼皆可受累，但以扁平骨受累較多見，重要為顱骨破壞，其它如頜骨、乳突、長骨近端、肋骨和脊椎等。可為單一或多發(fā)性骨損害，顱骨病變開始為頭皮表面隆起（圖41-2），硬而有輕度壓痛，當病變蝕穿顱骨外板后、腫物變軟，觸之有波動感，多可觸到顱骨邊沿?？艄瞧茐亩酁閱蝹?cè)，可致眼球突出或眼瞼下垂。下頜骨破壞造成齒槽腫脹，牙齒脫落。發(fā)生在6個月以內(nèi)的嬰兒可有早出牙早落牙現(xiàn)象。嚴重的骨損害發(fā)生在脊柱可造成壓縮性骨折。皮疹亦為常見癥狀，約50％的病人于起病早期出現(xiàn)。重要分布于軀干、頭皮和耳后，也可見于會陰部。起病時為淡紅色斑丘疹、直徑2～3mm，繼而呈出血性，或濕疹樣、皮脂溢出樣等；后來皮疹表面結(jié)痂、脫屑，觸摸時有刺樣感覺，脫痂后留有色素脫失的白斑或色素從容。各期皮疹可同時存在，常成批出現(xiàn)，一批消退，一批又起。外耳道溢膿多呈慢性重復發(fā)作，對抗生素不敏感，可能由于外耳道組織細胞皮膚浸潤所致。臟器浸潤（肺、肝、脾等）合并有功效衰竭的約占20％左右。組織細胞在肝和脾竇浸潤可致肝脾明顯腫大、肝功異常和黃疸。由于膽汁淤積和肝細胞損傷，偶出現(xiàn)門脈高壓。肺部浸潤多見于嬰兒，患兒常伴咳嗽，每于合并呼吸道感染時，癥狀急劇加重，可發(fā)生肺氣腫，甚至出現(xiàn)氣胸或皮下氣腫，造成呼吸衰竭而死亡。腸粘膜受侵常出現(xiàn)腹瀉和吸取障礙。腦下垂體受侵犯約占15％左右，可出現(xiàn)尿崩，生長障礙，但不一定有蝶鞍破壞。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的浸潤雖較少見，但也可見腦積水、顱神經(jīng)麻痹、僵直、痙攣、智力障礙等。椎弓破壞者常伴有肢體麻木、疼痛、無力、癱瘓，甚至大小便失禁。北京小朋友醫(yī)院尸檢病兒中曾見甲狀腺與胰腺浸潤，但尚無對應的癥狀出現(xiàn)?？傊景Y的臨床體現(xiàn)是多方面、錯綜復雜的，雖多與發(fā)病年紀有關(guān)，但亦有例外，故以受損害器官多少，有無臟器功效異常等進行臨床分級，對預后及治療皆有指導意義。需要對每個患兒都進行全方面檢查，涉及多部位的X線檢查，盡量作病理學活檢，方便對的判斷受侵部位的多少，作出較確切的臨床分級。【臨床分級】傳統(tǒng)的分型將本癥分為L-S、H-S-C和EB等。各型特點多有重疊，難以確切化分。Lavin和Osband分級法概括了影響預后的三大因素，即發(fā)病年紀、器官受累數(shù)目和有無功效損害。用記分法分為四級，詳見表41-2。功效損害的評定：肝功效有下列一項損害者，如①低蛋白血癥血漿蛋白＜55g/L（5.5g/dl）；②白蛋白＜25g/L（2.5g/dl）；③膽紅素＞25.7μmol/L（1.5mg/dl）；④臨床有腹水或水腫。呼吸功效損害，在無感染的狀況下，出現(xiàn)下列一項或多項癥狀，如呼吸急促、困難、紫紺、胸水、氣胸等。造血功效損害，出現(xiàn)下列一項以上現(xiàn)象如Hb＜100g/L（10g/dl）（除外缺鐵性貧血，白細胞＜4×109/L或中性粒細胞＜1.5×109/L，血小板＜100×109/L。表41-2LCH的臨床分級項目評分發(fā)病年紀＞2歲0＜2歲1受累器官數(shù)＜40≥41器官功效異常無0有1分級I0Ⅱ1Ⅲ2Ⅳ3【實驗檢查】X線檢核對本癥很有協(xié)助。須常規(guī)作胸部攝片。約半數(shù)病人雖無呼吸道癥狀和肺部體征，但肺部X線攝片已顯示異常。典型的X線變化是彌散的網(wǎng)狀或網(wǎng)點狀陰影（圖41-3），有的有肺野透明度減低，呈毛玻璃狀，或在網(wǎng)點狀基礎上有局限或彌散的顆粒狀影，需與粟粒結(jié)核鑒別。在顆粒影之間?？梢娦〉臍饽夷[。嬰幼兒常見胸腔腫大，需與縱隔腫大的淋巴結(jié)鑒別。X線骨骼攝片：長骨和扁骨都可發(fā)生破壞，病變特點為溶骨性骨質(zhì)破壞，扁平骨的病灶由蟲蝕樣至巨大缺損，形狀多不規(guī)則，邊沿可成鋸齒狀，顱骨巨大缺損可呈地圖樣（圖41-4），多見于頂、顳、額、枕及眼眶骨。脊椎多為椎體破壞，受壓變窄可呈扁平椎，但普通椎間隙不狹窄，發(fā)生椎弓破壞者較少，此時易見椎旁膿腫。上下頜骨破壞可致牙齒脫落。長骨病變多位于骨干，為囊狀缺損（圖41-5），單發(fā)或互相融合成分房狀，內(nèi)無死骨形成，也少硬化現(xiàn)象，病變處骨皮質(zhì)變薄，破壞明顯處可有層狀骨膜增生。病變修復過程中，可見周邊骨質(zhì)硬化，缺損逐步變小，骨質(zhì)密度疏密不均，骨紋理粗亂等現(xiàn)象。待完全修復時可恢復原有狀況，不留任何痕跡，扁平椎亦可恢復正常。血象變化極不一致。凡有多臟器浸潤和骨髓受累的多有異常。若不合并營養(yǎng)缺少，多呈正細胞正色素性貧血，網(wǎng)織紅細胞正?；蜉p度升高。血小板正?；驕p低。白細胞數(shù)不定，但可有單核細胞增高。脾臟明顯增大者多有全血減低。骨髓檢查多無特殊變化或有組織細胞增多，可見LC細胞，但罕見嗜血現(xiàn)象。有骨髓受累的病人常伴有貧血、白細胞減少、以及發(fā)熱、皮疹等體現(xiàn)，但骨髓中組織細胞的數(shù)量與骨髓功效異常并無正比關(guān)系。重癥病人多有血沉增高。血漿免疫球蛋白除IgM常增高外，大都正常。CD3多減低，CD4/CD8減少或升高，T淋巴細胞組織胺H2受體缺少。肝功效多正常，但肝臟浸潤嚴重者可有轉(zhuǎn)氨酶升高，低蛋白和高膽紅素血癥。合并尿崩癥的病人尿比重低并有血清電解質(zhì)不正常。有呼吸癥狀和肺部浸潤嚴重的可出現(xiàn)呼吸功效不正常，如CO2潴留，氧分壓減少等。病理學檢查是診療本癥的重要根據(jù)，可作皮疹、淋巴結(jié)、齒齦、腫物的活組織檢查或病灶局部穿刺物或刮出物的病理檢查。皮疹壓片法檢查操作簡便，病人痛苦小，陽性率較高。應選新出現(xiàn)很快的較大皮疹，表面用酒精消毒后用注射針尖刺破表皮，稍擠壓使組織液流出少量，用載物玻片壓在皮疹上沾取流出的組織液，然后用甲醇固定，伊紅美藍染色或瑞氏染色，于高倍顯微鏡和油鏡下觀察。片中可見大量單核的組織細胞（圖41-6）。有條件時應作電鏡檢查，可找到LC，病理切片做S-100染色和CD1a檢測。有些感染所致的皮疹或反映性皮疹也可有少量組織細胞，應與本癥區(qū)別?！驹\療闡明】診療需臨床、X線和病理學檢查三方面配合。臨床最有特性的癥狀是皮疹、為診療中的重要線索和根據(jù)。突眼、尿崩、顱骨缺損是幼兒期后來的常見癥狀，應進一步作X線檢查。發(fā)熱、咳嗽、肝脾腫大和貧血雖是嬰幼兒時期病人的常見癥狀，但無特異性，只有當無法解釋時應考慮本病。X線檢核對診療協(xié)助極大，若肺部和骨骼變化同時出現(xiàn)，多可確診。病理檢查是診療本病最可靠的根據(jù)，特別是電鏡下找到含有Birbeck顆粒的LC，結(jié)合臨床即可確診。1987年國際組織細胞協(xié)會寫作組對此癥建立了診療確實信原則，將確信度分為三級，即1.初步診療，僅根據(jù)病理檢查的光學顯微鏡所見。2.明確診療，根據(jù)光學顯微鏡所見加下述四項指標的二項或二項以上指標。①ATP酶陽性②S-100蛋白陽性③α-D-甘露糖酶陽性④花生凝集素3.最后診療，光鏡所見加電鏡下發(fā)現(xiàn)病變細胞內(nèi)有Birbeck顆粒和/或CD1a（OKT6）單抗染色陽性。有條件單位不應滿足于作出初步診療而應盡量做到明確最后診療，以求與國際水平同時?！捐b別診療】本癥應與某些骨骼、淋巴和皮膚器官的疾病以及其它組織細胞增生癥相鑒別。1.骨骼疾病上述骨骼的不規(guī)則破壞、軟組織腫脹、硬化和骨膜反映同樣常見于骨髓炎，Ewing肉瘤、成骨肉瘤、神母細胞瘤骨轉(zhuǎn)移、顱骨的表皮樣瘤以及纖維性發(fā)育不良等。顱骨的溶骨性損害、突眼以及上眼瞼瘀斑往往是神經(jīng)母細胞瘤的早期體現(xiàn)。2.淋巴網(wǎng)狀系統(tǒng)肝脾和淋巴結(jié)腫大，特別是頸淋巴結(jié)腫大提示彌漫性肉芽腫病，如結(jié)核、組織胞漿菌病等。3.皮膚本癥的皮膚變化應與脂溢性皮炎、特應性濕疹、膿皮病、血小板減少性紫癜或血管炎等鑒別。皮膚念珠菌感染可能與本病的鱗屑樣皮損相混淆，但本癥皮損愈合后形成小的瘢痕和色素脫失為其特點，皮疹壓片可見成熟的組織細胞。【治療闡明】本癥雖非腫瘤性疾病，有自愈的可能，但多數(shù)病人特別是嬰幼兒病情可進展，近年來應用化療后，預后有明顯變化。普通治療原則是根據(jù)臟器浸潤的范疇等，即根據(jù)分級施治，注意控制和防止感染并應長久隨訪。必要時應組織骨科、耳鼻喉科、內(nèi)分泌和口腔科醫(yī)生聯(lián)合會診，制訂治療方案。單純骨損害者，即單純的骨嗜酸肉芽腫，僅有單一局灶病變者，普通采用外科刮除即可痊愈。但亦應考慮受累的部位，如眼眶、下頜骨、乳突以及易發(fā)生壓縮骨折的脊柱受累，則應考慮采用放療。放療劑量不應超出10Gy，以5.5～6Gy為慣用劑量。合并尿崩癥者，放療多不見效果。另外，應參考病人的年紀，凡在3歲下列，特別是不大于2歲的，應用手術(shù)刮除后?？蓮桶l(fā)或進展為多臟器浸潤。北京小朋友醫(yī)院曾碰到3歲下列的嬰幼兒單純骨損害術(shù)后，發(fā)生尿崩、突眼和多發(fā)性骨損害，故3歲下列單純骨損害病人、外科手術(shù)或放療后應加用化療。化療：由于本癥的病情輕重懸殊，對單一藥品化療或聯(lián)合化療的評價比較困難。根據(jù)Lahay等按年紀和侵犯器官數(shù)目對治療效果的統(tǒng)計，闡明多臟器損害的嬰幼兒應用化療的存活時間明顯高于未用化療的。北京小朋友醫(yī)院6個月下列的病人未經(jīng)治療者病死率為80％，而用化療的病死率降至50％。凡有6～7個臟器浸潤的應用化療后病死率由100％降至50％。慣用化療藥品為長春花堿（Vinblastin）5～6.5mg/（m2·w），靜脈注射，長春新堿（Vincristine）1.5mg/（m2·w），靜脈注射，腎上腺皮質(zhì)激素40mg/m2/日，甲氨喋呤（MTX）30mg/m2，每七天1～2次，6-巰基嘌呤（6-MP）2.5mg/（kg·d），環(huán)磷酰胺2.5～5mg/（kg·d）等。根據(jù)某些文獻報道，應用上述單一化療藥品和以上各藥與激素聯(lián)合應用療效相似。腎上腺皮質(zhì)激素類藥品如強的松對發(fā)熱、皮疹和貧血的療效較好。故現(xiàn)在普通常采用VP聯(lián)合化療，多可獲得緩和。普通不主張應用強化療，特別對細胞毒類藥品如環(huán)磷酰胺等應慎用，以免造成骨髓克制、免疫低下等。治療后4～6周好轉(zhuǎn)不明顯或病情惡化則應改換其它化療藥品。對于I或Ⅱ級病人應用VP4～8周后再繼續(xù)用VP、6-MP和MTX交替使用，療程不少于12