32抗病毒藥物的臨床應(yīng)用講解

第三十二章抗病毒藥物

的臨床應(yīng)用安徽醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院本章節(jié)學(xué)習(xí)大綱教學(xué)目的與要求：了解抗病毒藥物進(jìn)展歷史把握常用抗病毒藥的抗病毒譜及臨床應(yīng)用把握抗艾滋病病毒藥物分類及代表藥物第一節(jié)抗病毒藥物概述

一、概述病毒感染，特殊是“非典”的肆虐,已成為現(xiàn)代社會(huì)人們關(guān)注的一個(gè)沉重話題。有數(shù)據(jù)顯示，約60%的流行性傳染病是由病毒感染引起的?？共《舅幬锏臓?zhēng)論與開發(fā),自然成了醫(yī)藥界投資的熱點(diǎn)。乙肝免疫球蛋白、齊多夫定、拉米夫定、單克隆抗體、干擾素等一系列抗病毒藥品已成新寵。迄今，全世界已覺察的病毒超過(guò)3000種,而且新的病毒還在不斷被覺察。2023年8月在巴黎召開的世界病毒學(xué)大會(huì)上,由國(guó)際病毒分類委員會(huì)提出的第7份報(bào)告收錄了3600多種病毒,其中使人類致病的病毒有1200多種，分為29個(gè)科，7個(gè)亞科，53個(gè)屬。上世紀(jì)80年月醫(yī)學(xué)家覺察的人免疫缺陷病毒(HIV)所致艾滋病是危害性極大、死亡率很高的傳染病。1991年至今新覺察的人類傳染性病毒有庚型肝炎病毒，人皰疹7、8型病毒，引起成人呼吸窘迫綜合征的SinNombre病毒，巴西出血熱Sabia病毒和委內(nèi)瑞拉出血熱Guanarito病毒等。常見病毒種類形態(tài)模式圖對(duì)病毒性疾病的治療至今

仍缺乏專屬性強(qiáng)的藥物！二、常用抗病毒藥物－國(guó)內(nèi)外爭(zhēng)論方向和熱點(diǎn)〔１〕利用病毒復(fù)制過(guò)程中病毒基因組所需的關(guān)鍵性酶，如ＨＩＶ逆轉(zhuǎn)錄酶、蛋白合成酶和整合酶作為靶點(diǎn)篩選新藥。

〔2〕開發(fā)反義寡核苷酸藥物，對(duì)病毒基因組某一片段進(jìn)展核苷酸測(cè)序，然后合成其對(duì)應(yīng)的反義寡核苷酸，可用于抑制病毒的復(fù)制。

二、常用抗病毒藥物－國(guó)內(nèi)外爭(zhēng)論方向和熱點(diǎn)〔3〕查找和覺察病毒新受體，合成其抑制劑，可干擾病毒顆粒與受體細(xì)胞的融合及穿透細(xì)胞膜侵入宿主細(xì)胞。〔4〕以病毒顆粒的外表抗原為靶點(diǎn)，合成新的抑制劑?！?〕承受構(gòu)效分析設(shè)計(jì)新化合物，再用組合化學(xué)制備一系列衍生物，最終選定特異性酶進(jìn)展高通量的篩選。二、常用抗病毒藥物－作用機(jī)理抗病毒藥物的作用機(jī)理就是通過(guò)阻斷病毒復(fù)制過(guò)程中的某個(gè)環(huán)節(jié)，到達(dá)抑制病毒生殖，把握病毒感染的發(fā)生和進(jìn)展之目的。二、常用抗病毒藥物－類型臨床上常用的藥物主要有如下幾類：抑制病毒復(fù)制的抗病毒藥增加機(jī)體免疫功能的免疫調(diào)整劑針對(duì)臨床病癥的止咳、鎮(zhèn)痛、解熱和消炎等治療藥防止繼發(fā)感染的抗感染藥預(yù)防病毒感染的疫苗及阻斷病毒傳播的消毒藥等。二、常用抗病毒藥物－作用靶點(diǎn)【藥理作用】本品能特異性地抑制甲型流感病毒，干擾病毒進(jìn)入細(xì)胞，阻擋病毒核酸的釋放和抑制病毒裝配，從而影響病毒的復(fù)制?！九R床應(yīng)用】本品主要用于甲型流感的防治，對(duì)乙型流感無(wú)效?！静涣挤错懠胺乐巍恳暰W(wǎng)膜炎、四周水腫、直立性低血壓、充血性心力衰竭和尿潴留等。停藥后上述病癥可快速消逝。嚴(yán)峻的神經(jīng)系統(tǒng)反響用毒扁豆素可臨時(shí)逆轉(zhuǎn)。金剛烷胺〔Amantadine〕碘苷〔idoxuridine,IDUR,皰疹凈〕【藥理作用】IDUR可同時(shí)作用于病毒和宿主細(xì)胞的DNA，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性地抑制DNA合成酶，從而抑制病毒特殊是皰疹病毒和水痘病毒的復(fù)制?！九R床應(yīng)用】本品僅適用于單純皰疹病毒(HSV)的局部感染，如HSV角膜炎、結(jié)膜炎等?！静涣挤错憽烤植坑盟幙芍卵鄄看掏?、眼瞼水腫，偶有過(guò)敏、畏光，皮膚輕度燒灼感，偶有皮疹?！舅幚碜饔谩咳斯ず铣傻泥堰暑惪共《舅?，抑制HSV的DNAP，對(duì)細(xì)胞的αDNAP也有輕度抑制作用?！九R床應(yīng)用】HSV-Ⅰ、HSV-Ⅱ、VZV、EBV、CMV治療，對(duì)HBV也有作用。主要用于單純皰疹病毒感染和免疫缺陷患者的水痘帶狀皰疹病毒感染【不良反響】一過(guò)性肌酐上升、皮疹、出汗、血尿、低血壓、頭痛、惡心等。不能與青霉素、丙磺舒、頭孢菌素合用，以免增加毒性。阿昔洛韋〔Aciclovir，無(wú)環(huán)鳥苷，Zivirax〕【藥理作用】為其次代核苷類似藥，口服后快速吸取轉(zhuǎn)化為有抗病毒活性的潘昔洛韋〔Penciclovir〕，生物利用度達(dá)77%，有抑制HBVDNAP的活性，但對(duì)細(xì)胞聚合酶的親和力小。【臨床應(yīng)用】HBV感染，對(duì)HSV-Ⅰ和HSV-Ⅱ及VZV均有作用?！静涣挤错憽糠αΑ盒?、頭痛、腹部不適等泛昔洛韋〔Famciclovir〕【藥理作用】能對(duì)抗全部皰疹病毒，尤其對(duì)CMV有猛烈抑制作用?！九R床應(yīng)用】艾滋病及其他免疫缺陷者的CMV感染【不良反響】骨髓抑制，肝、腎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，靜脈炎和局部苦痛等。動(dòng)物試驗(yàn)有致畸、致癌和致突變。更昔洛韋〔Ganciclovir，丙氧鳥苷〕【藥理作用】為焦磷酸鹽衍生物，可與病毒RNA多聚酶的焦磷酸鹽解離部位結(jié)合，因而抑制病毒生長(zhǎng)，也可非競(jìng)爭(zhēng)性地抑制逆轉(zhuǎn)錄病毒?！具m應(yīng)證】主要用于艾滋病患者細(xì)胞肥大性鼻炎，也可用于HSV、EBV、VZV等感染?！静涣挤错憽靠梢鸲嘞到y(tǒng)不良反響，宜慎用。膦甲酸鈉〔Foscarnetsodium〕【藥理作用】

本品為鳥苷類似物。進(jìn)入細(xì)胞后磷酸化為三氮唑核苷單磷酸，能競(jìng)爭(zhēng)性的抑制多種細(xì)胞酶，阻斷鳥苷單磷酸的合成，因而抑制多種RNA、DNA病毒的復(fù)制。其抗病毒譜較廣，體外對(duì)甲、乙型流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、麻疹病毒、乙型腦炎病毒、流行性出血熱病毒等均有抑制作用。利巴韋林〔病毒唑，Ribavirin,Virazole〕【臨床應(yīng)用】①作為氣霧劑用于幼兒呼吸道合胞病毒肺炎，但價(jià)貴，操作不便，并不有用，氣霧劑不推舉用于成人；

②本品靜滴或口服治療拉沙熱或流行性出血熱(具腎病綜合征或肺炎表現(xiàn)者)；

③本品口服聯(lián)合干擾素a-2b可用于治療慢性丙型肝炎的治療?！静涣挤错憽块L(zhǎng)期大量應(yīng)用可引起血管外溶血、骨髓抑制，為可逆性。

有α、β、γ三種類型，分別有人白細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生；各含有氨基酸165～166個(gè)〔α〕、166個(gè)〔β〕、143個(gè)〔γ〕。在同種細(xì)胞中具有廣泛抗病毒活性。干擾素〔Interferon,IFN〕干擾素【藥理作用】機(jī)理IFN作用于細(xì)胞后，可產(chǎn)生鈧病毒蛋白，干擾mRNA信息的傳遞，使病毒核酸合成產(chǎn)生障礙，終止其復(fù)制。用基因工程制成的干擾素稱基因重組干擾素〔Re-combinantInterferon,rIFN〕在三種INF中，以INFγ免疫調(diào)整作用最強(qiáng)，INFα次之，INFβ最弱。常用α干擾素。INFα〔或αINF〕有20余種亞型，如我國(guó)常用的α1b型〔賽假設(shè)金〕、α2a型〔因特芬、羅擾素〕、α2b型〔安福隆、安達(dá)芬、干擾能〕、HuIFN〔仙臺(tái)病毒誘導(dǎo)的，惠福仁〕，混合α亞型〔干復(fù)津〕等。Β和γ干擾素?zé)o亞型。各亞型間抗病毒效果無(wú)明顯差異。影響干擾素療效的是干擾素中和抗體。α干擾素【臨床應(yīng)用】慢性乙型和丙型病毒性肝炎艾滋病合并卡波濟(jì)肉瘤【不良反響】主要有發(fā)熱、頭痛、乏力等流感樣病癥，少數(shù)有高熱、皮疹、白細(xì)胞和血小板削減、脫發(fā)等。停藥后一般可恢復(fù)。α干擾素其次節(jié)抗艾滋病病毒藥物TheLifeCycleOfHIV抗病毒治療是關(guān)鍵！抗病毒治療HAART的目標(biāo)病毒學(xué)目標(biāo)最大程度地削減病毒載量將其維持在不行檢測(cè)水平，且時(shí)間越長(zhǎng)越好。免疫學(xué)目標(biāo)維持免疫功能獲得免疫功能重建和/或局部免疫重建。終極目標(biāo)延長(zhǎng)生命并提高生活質(zhì)量?？共《局委煏r(shí)機(jī)選擇由于抗病毒藥物的副作用和療效緣由，并非在任何狀況下感染者都應(yīng)當(dāng)進(jìn)展抗病毒治療。急性感染期病人HIV血清陽(yáng)轉(zhuǎn)6個(gè)月之內(nèi)和全部消逝艾滋病臨床病癥的患者應(yīng)賜予抗病毒治療。對(duì)于無(wú)病癥期感染者，其抗病毒治療時(shí)機(jī)須參照CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)及病毒載量綜合判定。一般CD4<200/ul和/或消逝艾滋病指征性病癥(如卡氏肺囊蟲肺炎等)時(shí)，就應(yīng)當(dāng)開頭標(biāo)準(zhǔn)的抗病毒治療。CD4在200-350/ul之間，參考病毒載量水平?？拱滩〔《舅幬锓诸惡塑疹惸孓D(zhuǎn)錄酶抑制劑非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑蛋白酶抑制劑齊多夫定〔Zidovudine，ZDV；又名疊氮胸苷，AZT〕去羥肌苷〔2’,3’-dideoxyinosine,ddI〕扎西他濱〔雙去氧胞苷2’,3’-dideoxycytidine,ddC〕司他夫定〔Stavudine,3’-deoxy-2’,3’-didehydrothymidine,d4T〕拉米夫定〔Lamivudine,3TC〕核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑本品為1987年FDA批準(zhǔn)上市的第一個(gè)治療艾滋病有效藥物。本品進(jìn)入宿主細(xì)胞后，因細(xì)胞中酶的作用轉(zhuǎn)化成活性型三磷酸齊多夫定，后者競(jìng)爭(zhēng)性抑制HIV病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶，抑制病毒DNA的合成、運(yùn)送和整合至宿主細(xì)胞核，而抑制病毒復(fù)制。本品為各期艾滋病患者包括3個(gè)月以上嬰兒的首選藥物。主要不良反響為抑制骨髓，患者可消逝貧血、粒細(xì)胞減低，但對(duì)巨核細(xì)胞影響小。不能與醋氨酚、阿司匹林、西米替丁、保泰松、嗎啡、磺胺藥、阿昔洛韋、丙磺舒聯(lián)合應(yīng)用。齊多夫定〔Zidovudine，ZDV；又名疊氮胸苷，AZT〕本品在體內(nèi)經(jīng)細(xì)胞酶的作用轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚孕坞p去氧腺苷(ddA)，對(duì)HIV逆轉(zhuǎn)錄酶起競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，抑制病毒DNA的合成，削減HIV對(duì)未感染細(xì)胞的集中。本品對(duì)齊多夫定耐藥的HIV病毒株仍有作用。主要適用于不能耐受齊多夫定或在應(yīng)用齊多夫定過(guò)程中產(chǎn)生耐藥性或病情反見惡化的艾滋病患者。主要不良反響為胰腺炎(6％)、四周神經(jīng)病變〔20％〕本品應(yīng)與其他抗HIV藥物聯(lián)合用于HIV感染患者的治療。去羥肌苷〔2’,3’-dideoxyinosine,ddI〕為另一具抗HIV活性的核苷類似物，亦為逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，但作用較ddI強(qiáng)。本品在體內(nèi)經(jīng)細(xì)胞酶的作用轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚孕稳姿醖dC，與細(xì)胞內(nèi)的三磷酸去氧胞嘧啶核苷競(jìng)爭(zhēng)病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶，抑制病毒DNA的合成。本品與齊多夫定在體外有相加或協(xié)同抗病毒作用。可與其他抗HIV藥聯(lián)合用于HIV感染者的治療。不良反響多見，主要的嚴(yán)峻毒性反響是四周神經(jīng)病變引起的劇痛。扎西他濱〔雙去氧胞苷2’,3’-dideoxycytidine,ddC〕人工合成的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，阻擋HIV感染新的細(xì)胞，可通過(guò)血腦屏障，對(duì)抗AZT的病毒仍敏感，對(duì)骨髓抑制較小。與蛋白酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，可提高療效。適應(yīng)證：HIV感染劑量：體重>60kg者予4mg口服，2次/d；<60kg則劑量減半。副作用：溶血、肝功能損害、末梢神經(jīng)炎、胰腺炎司他夫定〔Stavudine,3’-deoxy-2’,3’didehydrothymidine,d4T〕本品亦為核苷類似物，具有抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶作用，因而延緩病毒復(fù)制。本品對(duì)乙型肝炎病毒亦有良好抑制作用。本品與齊多夫定聯(lián)合應(yīng)用的臨床爭(zhēng)論證明患者經(jīng)治療后血中病毒量顯著削減、CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)增加，其療效優(yōu)于任何其他聯(lián)合治療方案，且作用可持續(xù)達(dá)2年之久。不良反響少見。拉米夫定〔Lamivudine,3TC〕洛布卡韋〔Lobucavir〕阿地福韋〔Adefovir〕FIC國(guó)外Ⅱ期臨床試驗(yàn)認(rèn)為上述藥抗病毒活性強(qiáng)，停藥后HBVDNA持續(xù)陰性率高。正在研制的核苷類似物Nevirapine和Pyridinone

兩者均可直接抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶，對(duì)AZT耐藥株有效；對(duì)HIV-2無(wú)作用，易產(chǎn)生耐藥性。非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑

Ritonavir

三種藥物與HIV蛋白酶結(jié)合后，均可抑制HIV復(fù)制。

Indinavir

口服生物利用度不高，易與血漿蛋白結(jié)合，影響抗病毒活性。

Saquinavir蛋白酶抑制劑評(píng)價(jià)治療效果和調(diào)整用藥依據(jù)在進(jìn)展治療后，通過(guò)病毒水平的檢測(cè)才能確定治療是否有效，通常在治療前后病毒水平降低50%才被認(rèn)為臨床有效。成功的