維生素D及其類似物在慢性腎臟病患者中應(yīng)用的中國(guó)實(shí)踐方案(2019完整版)

維生素D及其類似物在慢性腎臟病患者中應(yīng)用的中國(guó)實(shí)踐方案（2019完整版）摘要維生素D及其類似物的不足/缺乏在我國(guó)普通人群和慢性腎臟?。–KD）患者中廣泛存在，維生素D及其類似物亦廣泛應(yīng)用于CKD患者治療。盡管多個(gè)國(guó)內(nèi)外臨床實(shí)踐指南或?qū)＜夜沧R(shí)對(duì)維生素D及其類似物合理應(yīng)用做出了規(guī)范，但多為針對(duì)某一疾病或并發(fā)癥，缺乏針對(duì)CKD患者維生素D及其類似物的整體指導(dǎo)建議。并且，基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的臨床實(shí)踐指南中，對(duì)維生素D及其類似物的藥理作用闡述不足，對(duì)如何依據(jù)CKD患者不同病理生理狀態(tài)合理選擇維生素D及其類似物進(jìn)行個(gè)體化治療的指導(dǎo)不足。因此，本方案針對(duì)CKD診療實(shí)踐中的常見(jiàn)問(wèn)題，系統(tǒng)介紹了維生素D及其類似物的來(lái)源、代謝與分類、藥理機(jī)制、適應(yīng)范圍、臨床檢測(cè)與管理目標(biāo)、不同病理生理狀態(tài)下臨床用藥選擇和治療方案以及不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)。旨在指導(dǎo)臨床醫(yī)生在CKD診療過(guò)程中，合理應(yīng)用維生素D及其類似物，提高臨床診療水平。并且，隨著更多國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究證據(jù)的呈現(xiàn)，本方案將在未來(lái)重新修訂。慢性腎臟病（chronickidneydisease，CKD）的防治是全球性公共衛(wèi)生問(wèn)題。2010年我國(guó)CKD患病率10.8%，約1.2億患者[1]。我國(guó)人群中維生素D缺乏癥普遍存在，中國(guó)營(yíng)養(yǎng)與健康調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，維生素D缺乏（25羥維生素D<50nmol/L）患病率，兒童青少年男性50.0%，女性56.5%[2]；60歲以上人群男性34.1%，女性44.0%[3]。維生素D不足或缺乏與CKD高發(fā)病率相關(guān)。大多數(shù)CKD患者合并維生素D不足（25羥維生素D<75nmol/L），幾乎所有的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥（SHPT）患者存在維生素D不足[4]。中國(guó)南方CKD合并維生素D不足患病率，1~2期CKD患者92.3%[5]，3~5期CKD患者96.7%[6]；我國(guó)2型糖尿病患者中維生素D不足患病率，男性56.5%，女性76.1%，是糖尿病腎病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]。維生素D及其類似物包括普通維生素D[植物源性麥角鈣化醇（維生素D2）和動(dòng)物源性膽鈣化醇（維生素D3）]和活化維生素D{25羥維生素D3[25（OH）D3]、1α-羥維生素D2[1α-（OH）D2]、1α-羥維生素D3[1α-（OH）D3]、1，25-二羥維生素D3[1，25（OH）2D3]及19-去甲-1，25-二羥維生素D2[19-nor-1，25（OH）2D2]、1，25-二羥22-奧沙維生素D3[1，25（OH）2OXAD3]等}。維生素D經(jīng)典的藥理作用是作用于骨骼、腸道、腎臟和甲狀旁腺等細(xì)胞維生素D受體（VDR），調(diào)節(jié)鈣平衡和骨代謝，并具有協(xié)調(diào)神經(jīng)肌肉、調(diào)節(jié)免疫功能及細(xì)胞增殖和分化等多種生物學(xué)作用[4]；臨床上廣泛用于低鈣血癥、維生素D依賴性佝僂病、骨質(zhì)疏松、SHPT，以及防治自身免疫病、心血管疾病及腫瘤等慢性疾病，特別在CKD患者應(yīng)用廣泛[8,9,10,11,12,13]。但維生素D應(yīng)用不當(dāng)亦可帶來(lái)諸多不良反應(yīng)，包括維生素D中毒、高鈣血癥及其引起的眩暈、惡心、嘔吐、便秘、肌無(wú)力、骨痛等，以及全身血管鈣化、腎和關(guān)節(jié)等軟組織鈣沉積，并可導(dǎo)致血壓升高、腎衰竭及小兒生長(zhǎng)發(fā)育停止。因此，維生素D的合理使用非常重要。本方案針對(duì)CKD診療實(shí)踐中常見(jiàn)問(wèn)題，系統(tǒng)介紹了維生素D及其類似物的來(lái)源、代謝與分類、藥理機(jī)制、適應(yīng)范圍、臨床檢測(cè)與管理目標(biāo)、臨床用藥方案及不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)。本方案由國(guó)內(nèi)腎臟病和血液凈化領(lǐng)域的專家共同合作完成。專家們借鑒國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南和文獻(xiàn)，并基于個(gè)人臨床經(jīng)驗(yàn)和觀點(diǎn)，經(jīng)過(guò)反復(fù)討論達(dá)成共識(shí)。需特別指出的是，在許多方面缺乏確鑿證據(jù)，特別是國(guó)內(nèi)相關(guān)研究還亟待深入的情況下，隨著更多國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究證據(jù)的呈現(xiàn)，本方案將在未來(lái)重新修訂。制定本方案旨在指導(dǎo)臨床醫(yī)生在CKD診療過(guò)程中，正確認(rèn)識(shí)和合理使用維生素D及其類似物，提高CKD臨床診療水平。維生素D的來(lái)源與代謝●人體內(nèi)80%~90%維生素D來(lái)源于自身合成，10%~20%來(lái)源于食物中的普通維生素D。●普通維生素D經(jīng)肝臟、腎臟代謝活化成1，25（OH）2D3才具有生物學(xué)活性?！?，25（OH）2D3通過(guò)維生素D核受體（nVDR）和維生素D膜受體（mVDR）發(fā)揮生物學(xué)作用。人體內(nèi)80%~90%維生素D來(lái)源于皮下組織中7-脫氫膽固醇，經(jīng)皮膚在陽(yáng)光紫外線β照射合成維生素D3；另外10%~20%維生素D來(lái)源于食物中的普通維生素D（維生素D2和維生素D3）。皮膚生成的維生素D3與血漿中維生素D結(jié)合蛋白（VDBP）結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟；食物中的維生素D2和維生素D3主要在空腸和回腸吸收，由淋巴系統(tǒng)運(yùn)送至肝臟。在肝臟25羥化酶作用下，分別生成25（OH）D2和25（OH）D3；通過(guò)結(jié)合VDBP轉(zhuǎn)運(yùn)至腎臟，經(jīng)近曲腎小管上皮細(xì)胞線粒體中的1α羥化酶和24羥化酶的作用，生成具有活性的1，25（OH）2D和24，25（OH）2D，但1，25（OH）2D的生物活性顯著高于24，25（OH）2D。1，25（OH）2D和24，25（OH）2D通過(guò)與血液VDBP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)至靶器官，與靶器官細(xì)胞的VDR結(jié)合，調(diào)控靶基因轉(zhuǎn)錄發(fā)揮生物學(xué)作用。VDR廣泛分布于人體內(nèi)的腸道上皮細(xì)胞、甲狀旁腺細(xì)胞、腎小管細(xì)胞、成骨細(xì)胞及中樞神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的多種細(xì)胞[14]。VDR是甾體激素受體，屬類固醇激素/甲狀腺激素受體家族成員，可分為核受體（nVDR）和膜受體（mVDR）；其中nVDR途徑是活性維生素D的主要作用形式?；钚跃S生素D結(jié)合并激活nVDR，nVDR與視黃醛X受體（RXR）形成nVDR-RXR異二聚體，與靶基因啟動(dòng)子序列中的維生素D反應(yīng)元件區(qū)結(jié)合，調(diào)控信使RNA轉(zhuǎn)錄和相應(yīng)蛋白表達(dá)，發(fā)揮對(duì)應(yīng)的生理功能[15]。此外，活性維生素D結(jié)合mVDR，啟動(dòng)非基因組機(jī)制，通過(guò)激活第二信使引起一系列快速生物學(xué)效應(yīng)，由于不依賴基因轉(zhuǎn)錄，該作用發(fā)生迅速但不持久。1，25（OH）2D3生物活性最強(qiáng)，是25（OH）D3的100~200倍。1，25（OH）2D3主要在肝臟代謝，經(jīng)24位羧基化并氧化后降解，經(jīng)膽道排出。維生素D及其類似物的分類●普通維生素D包括維生素D2和維生素D3?！窕罨S生素D主要包括25（OH）D3、1α-（OH）D2、1α-（OH）D3、1，25（OH）2D3及19-nor-1，25（OH）2D2、1，25（OH）2OXAD3等。其中1，25（OH）2D3為非選擇性VDR激動(dòng)劑；19-nor-1，25（OH）2D2和1，25（OH）2OXAD3為選擇性VDR激動(dòng)劑。●25（OH）D3、1α-（OH）D2、1α-（OH）D3及1，25（OH）2D3對(duì)腸道黏膜細(xì)胞和甲狀旁腺細(xì)胞的VDR親和力無(wú)明顯差別；選擇性維生素D受體激動(dòng)劑（VDRA）對(duì)甲狀旁腺細(xì)胞的VDR親和力強(qiáng)于腸道黏膜細(xì)胞，腸道鈣轉(zhuǎn)運(yùn)作用相對(duì)較低，高鈣血癥的發(fā)生率低。維生素D及其類似物作為一種類固醇激素，包括普通維生素D和活化維生素D。活性維生素D（骨化三醇及其類似物）又稱VDRA，按其對(duì)不同器官VDR的親和力差異，分為選擇性和非選擇性VDRA。一、普通維生素D包括維生素D2（麥角鈣化醇）和維生素D3（膽鈣化醇）。與維生素D2比，維生素D3組織清除慢，生物利用度高，建議作為首選制劑用于治療維生素D缺乏[16]。普通維生素D需要在體內(nèi)經(jīng)肝腎代謝形成1，25（OH）2D才具有生物活性，對(duì)腸道黏膜細(xì)胞和甲狀旁腺細(xì)胞的VDR親和力無(wú)明顯差別。二、活化維生素D活化維生素D主要包括25（OH）D3（骨化二醇）、1α-（OH）D2（多西骨化醇）、1α-（OH）D3（阿法骨化醇）、1，25（OH）2D3（骨化三醇）及19-nor-1，25（OH）2D2（帕立骨化醇）、1，25（OH）2OXAD3（馬沙骨化醇）等。其中骨化二醇無(wú)需肝臟代謝活化，但需要腎臟1α羥化酶活化后才具有生物學(xué)活性；多西骨化醇和阿法骨化醇無(wú)需腎臟代謝活化，但需要肝臟25羥化酶活化后才具有生物學(xué)活性；活性維生素D及其類似物，包括骨化三醇、帕立骨化醇和馬沙骨化醇等則具有完全生物學(xué)活性。骨化二醇、多西骨化醇、阿法骨化醇及非選擇性VDRA——骨化三醇，對(duì)腸道黏膜細(xì)胞和甲狀旁腺細(xì)胞的VDR親和力無(wú)明顯差別；帕立骨化醇和馬沙骨化醇為選擇性VDRA，對(duì)甲狀旁腺細(xì)胞的VDR親和力強(qiáng)于腸道黏膜細(xì)胞，因此腸道鈣轉(zhuǎn)運(yùn)作用相對(duì)較低，高鈣血癥的發(fā)生率低。此外，帕立骨化醇還具有上調(diào)甲狀旁腺上鈣敏感受體（CaSR）表達(dá)，增強(qiáng)甲狀旁腺細(xì)胞對(duì)鈣離子敏感性的作用，抑制甲狀旁腺激素分泌作用強(qiáng)于骨化三醇。維生素D的藥理作用維生素D具有下列藥理作用：●升高血鈣和血磷；●調(diào)節(jié)骨代謝：協(xié)同甲狀旁腺激素（PTH），既促進(jìn)骨生成，亦促進(jìn)骨分解，引起骨鈣動(dòng)員入血；●抑制甲狀旁腺細(xì)胞增殖，上調(diào)甲狀旁腺細(xì)胞CaSR表達(dá)，抑制PTH分泌；●增加肌力、平衡力，降低跌倒風(fēng)險(xiǎn)；●增強(qiáng)先天性免疫，減低適應(yīng)性免疫；●防治心血管疾病、抗腫瘤及腎保護(hù)作用等。1．升高血鈣和血磷：維生素D上調(diào)腸黏膜細(xì)胞運(yùn)鈣蛋白表達(dá)，促進(jìn)腸道鈣吸收，并間接促進(jìn)磷吸收；促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞重吸收鈣；與甲狀旁腺激素PTH協(xié)調(diào)作用，減少腎小管磷排泄，并促進(jìn)骨鈣動(dòng)員入血。2．調(diào)節(jié)骨代謝：破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞是骨代謝的基礎(chǔ)，正常骨代謝是破骨細(xì)胞的酸化效應(yīng)及蛋白水解酶引起的骨吸收與成骨細(xì)胞不斷分泌類骨質(zhì)間的平衡[17]。維生素D與PTH協(xié)調(diào)作用對(duì)保持骨代謝平衡具有重要作用。在維生素D的輔助下，脈沖方式穩(wěn)定釋放的PTH通過(guò)PTH受體激活Wnt信號(hào)通路，增加成骨細(xì)胞前體穩(wěn)定性，促進(jìn)成骨細(xì)胞成熟，抑制成骨細(xì)胞凋亡，增加成骨細(xì)胞的數(shù)量和功能；而持續(xù)釋放高水平的PTH則激活核因子-κB（NF-κB）受體活化素配體（RANKL），促進(jìn)NF-κB轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)上調(diào)破骨細(xì)胞形成基因，促進(jìn)破骨細(xì)胞的生成、分化和成熟[18,19]；非生理性分泌的PTH造成骨形成與骨吸收的不平衡，引起骨量丟失和骨結(jié)構(gòu)改變[20]。此外，成骨細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子亦對(duì)破骨細(xì)胞的分化、成熟和信號(hào)傳遞起重要的調(diào)節(jié)作用，其中骨保護(hù)素是RANKL/RANK信號(hào)通路的內(nèi)源性調(diào)節(jié)因子，與RANKL結(jié)合阻斷活化，抑制破骨細(xì)胞活性[21]；胰島素樣生長(zhǎng)因子1抑制PTH刺激的破骨細(xì)胞形成數(shù)量，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β促進(jìn)成骨，白細(xì)胞介素-6促進(jìn)骨吸收、抑制骨形成[22]。3．抑制PTH分泌：維生素D抑制甲狀旁腺細(xì)胞增殖，上調(diào)甲狀旁腺細(xì)胞CaSR表達(dá)，增強(qiáng)甲狀旁腺細(xì)胞對(duì)鈣離子的敏感性，升高血鈣水平，抑制PTH分泌。4．增加肌力、平衡力，降低跌倒風(fēng)險(xiǎn)：維生素D通過(guò)骨骼肌和神經(jīng)細(xì)胞的VDR，優(yōu)化肌細(xì)胞形態(tài)，使骨骼肌的肌肉纖維面積增大；誘導(dǎo)神經(jīng)生長(zhǎng)因子的合成，增強(qiáng)神經(jīng)肌肉的協(xié)調(diào)；具有減少跌倒風(fēng)險(xiǎn)的效果[23,24]。5．調(diào)節(jié)免疫：維生素D增強(qiáng)先天性免疫，減低適應(yīng)性免疫。誘導(dǎo)單核巨噬細(xì)胞對(duì)病原微生物及腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用，抑制單核細(xì)胞的黏附活性及其抗原提呈功能，增加成熟中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的功能；抑制B淋巴細(xì)胞分化增殖、漿細(xì)胞成熟及免疫球蛋白的產(chǎn)生，抑制T淋巴細(xì)胞分化及分泌多種細(xì)胞因子，抑制輔助性T細(xì)胞1（Th1）活化，促進(jìn)輔助性T細(xì)胞2（Th2）分化，影響輔助性T細(xì)胞17（Th17）發(fā)育和功能，誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞產(chǎn)生[25]。系統(tǒng)回顧和Meta分析顯示，血清維生素D正常/高水平以及接受維生素D治療維持性透析患者，可降低發(fā)生復(fù)合感染的風(fēng)險(xiǎn)[26]。6．防治心血管疾?。壕S生素D下調(diào)腎素表達(dá)，影響腎素-血管緊張素-醛同酮系統(tǒng)活性；降低胰島素抵抗；改善因鈣離子依賴的鉀通道受損引起的收縮阻力血管對(duì)緩激肽舒張作用的低反應(yīng)性；具有降低收縮壓及抗心肌肥大和增生等作用，改善心血管疾病的患病率及病死率[27,28,29]。來(lái)源于我國(guó)患者的臨床觀察性研究結(jié)果顯示，低水平血清25（OH）D與高血壓和心血管危險(xiǎn)因素獨(dú)立相關(guān)[30]，與老年人心力衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)[31]，與心力衰竭患者的心臟預(yù)后和心血管事件病死率相關(guān)[32]，與缺血性卒中患者24個(gè)月內(nèi)卒中復(fù)發(fā)和病死率獨(dú)立相關(guān)[33]。而維生素D干預(yù)研究及Meta分析結(jié)果顯示，維生素D無(wú)改善心血管事件的作用[34,35]。但目前維生素D干預(yù)的循證醫(yī)學(xué)研究中，缺乏維生素D干預(yù)前患者是否存在血管鈣化的評(píng)價(jià)，亦缺乏維生素D缺乏/不足與非維生素D缺乏/不足患者的比較分析。對(duì)存在血管鈣化或非維生素D缺乏/不足患者，補(bǔ)充維生素D可能不僅無(wú)效，亦可能帶來(lái)不良反應(yīng)，這將影響維生素D干預(yù)研究結(jié)果。因此，維生素D防治心血管疾病的作用還需進(jìn)一步證實(shí)。7．抗腫瘤：維生素D調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、凋亡、自噬和上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化以及血管生成、抗氧化、炎癥和免疫系統(tǒng)，影響從發(fā)生到轉(zhuǎn)移及細(xì)胞-微環(huán)境相互作用的腫瘤發(fā)生進(jìn)展全過(guò)程[13,36]。我國(guó)漢族人群中血清高水平25（OH）D具有降低腎癌的風(fēng)險(xiǎn)[37]。8．腎臟保護(hù)作用：維生素D下調(diào)腎素表達(dá)，抑制腎素-血管緊張素-醛同酮系統(tǒng)活性，降低腎臟濾過(guò)壓；減少足細(xì)胞丟失，抑制足細(xì)胞肥大，改善其超微結(jié)構(gòu)，降低蛋白尿；改善腎組織炎癥狀態(tài)；延緩腎組織纖維化進(jìn)程；改善貧血；減少CKD患者心血管事件；降低終末期腎病患者的死亡率[38,39,40,41,42,43]。維生素D及其類似物適應(yīng)范圍維生素D使用范圍包括：●普通維生素D主要用于補(bǔ)充CKD患者的維生素D缺乏，以及1~3期CKD患者合并低鈣血癥、低磷血癥、骨軟化癥、輕中度SHPT、骨質(zhì)疏松、手足抽搐癥等疾病。●1α-（OH）D2、活性維生素D及其類似物適用于3~5期（包括5D期）CKD患者合并嚴(yán)重或進(jìn)行性PTH升高、中重度低鈣血癥和骨質(zhì)疏松。●可試驗(yàn)用于減少蛋白尿、延緩腎功能進(jìn)展及降低終末期腎病患者的病死率。一、普通維生素（一）補(bǔ)充1~5期（包括5D期）CKD患者的維生素D不足或缺乏25（OH）D包括25（OH）D2和25（OH）D3。按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)《維生素D及其類似物臨床應(yīng)用共識(shí)》的推薦意見(jiàn)[44]，（1）血清25（OH）D>75nmol/L（30μg/L）為維生素D充足；（2）血清25（OH）D50~75nmol/L（20~30μg/L）為維生素D不足；（3）血清25（OH）D<50nmol/L（20μg/L）為維生素D缺乏；（4）血清25（OH）D<25nmol/L（10μg/L）為維生素D嚴(yán)重缺乏。（二）1~3期CKD患者合并以下疾病1．腎小管酸中毒等引發(fā)的低鈣血癥、低磷血癥和骨軟化癥。2．輕中度的SHPT。3．維生素D依賴性佝僂病或骨質(zhì)疏松[包括預(yù)防和治療糖皮質(zhì)激素（以下簡(jiǎn)稱激素）誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松]，以及降低CKD患者跌倒骨折風(fēng)險(xiǎn)。4．家族性低磷血癥或甲狀旁腺功能低下（特發(fā)性或假性甲狀旁腺功能低下）。5．急、慢性及潛在手術(shù)后手足抽搐癥及特發(fā)性手足抽搐癥。二、活性維生素D及其類似物適用于3~5期（包括5D期）CKD患者合并以下疾?。?．嚴(yán)重、進(jìn)行性PTH升高。2．中重度低鈣血癥。3．骨質(zhì)疏松，包括預(yù)防和治療激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松。4．文獻(xiàn)報(bào)道，活性維生素D及其類似物具有減少蛋白尿、延緩腎功能進(jìn)展和降低終末期腎病患者的病死率，但需進(jìn)一步的臨床研究證實(shí)。臨床監(jiān)測(cè)與管理目標(biāo)●建議CKD患者常規(guī)檢測(cè)血清25（OH）D；維生素D持續(xù)治療3~6個(gè)月后復(fù)檢，維持血清25（OH）D>75nmol/L?！馛KD3期患者，每6~12個(gè)月檢測(cè)1次血鈣、血磷和PTH?！馛KD4期患者，每3~6個(gè)月檢測(cè)1次血鈣和血磷，每6~12個(gè)月檢測(cè)1次PTH。●CKD5期患者，每1~3個(gè)月檢測(cè)1次血鈣和血磷，每3~6個(gè)月檢測(cè)1次PTH?！窠邮芫S生素D及其類似物治療時(shí)，至少每月檢測(cè)1次血鈣和血磷，每3個(gè)月檢測(cè)1次PTH，直至目標(biāo)值達(dá)標(biāo)或水平穩(wěn)定?！窠ㄗh每6~12個(gè)月檢測(cè)堿性磷酸酶，每年檢測(cè)1次骨密度。●按照CKD分期，維持上述指標(biāo)在治療理想目標(biāo)范圍。一、監(jiān)測(cè)指標(biāo)1．血清25（OH）D：維生素D的代謝產(chǎn)物已證實(shí)超過(guò)40種，但絕大多數(shù)的代謝產(chǎn)物在循環(huán)中的半衰期很短。25（OH）D的半衰期為21~30d，是反映體內(nèi)日光和膳食來(lái)源維生素D儲(chǔ)備的較好指標(biāo)。1，25（OH）2D需要25（OH）D作為底物，腎臟產(chǎn)生速度受循環(huán)中血鈣和PTH濃度影響，并且半衰期短（4~15h），1，25（OH）2D不是反映體內(nèi)維生素D狀況的較好指標(biāo)[16]。25（OH）D測(cè)量時(shí)需要考慮血清VDBP及與維生素D結(jié)合的白蛋白濃度。2．PTH：25（OH）D缺乏引起血鈣穩(wěn)定狀態(tài)改變時(shí)，PTH檢測(cè)可反映25（OH）D缺乏；但PTH變化除受25（OH）D影響外，還有諸多其他因素；同時(shí)多因素可導(dǎo)致甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥[45]。并且，PTH在慢性腎臟病骨礦物質(zhì)代謝異常（CKD-MBD）的發(fā)生進(jìn)展中具有重要作用，與患者心血管合并癥和病死率密切相關(guān)。3．血鈣：高鈣血癥是維生素D的主要不良反應(yīng)，血鈣是CKD-MBD的重要生物學(xué)標(biāo)志。血清白蛋白<40g/L時(shí)，建議應(yīng)用校正鈣濃度：校正總血鈣（mg/dl）=總血鈣測(cè)量值（mg/dl）+0.8×[4.0-血白蛋白濃度（g/dl）]。4．血磷：維生素D升高血磷，高磷血癥是CKD-MBD的重要生物學(xué)標(biāo)志及CKD患者的重要死亡危險(xiǎn)因素。5．堿性磷酸酶：反映骨代謝的重要標(biāo)志，可作為鑒別高轉(zhuǎn)運(yùn)性骨病與低轉(zhuǎn)運(yùn)性骨病的生物學(xué)標(biāo)志。6．骨密度：診斷骨軟化和預(yù)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn)的重要標(biāo)志。7．其他：有條件單位建議檢測(cè)骨特異性堿性磷酸酶（BALP）、Ⅰ型膠原交聯(lián)C末端肽（ICTX）、N端骨鈣素（NMID）及纖維生長(zhǎng)因子23（FGF23）等骨代謝標(biāo)志，更準(zhǔn)確評(píng)估骨代謝狀態(tài)。二、監(jiān)測(cè)頻率1．血清25（OH）D：鑒于我國(guó)人群普遍存在維生素D不足或缺乏，且CKD患者維生素D不足或缺乏更為廣泛，建議CKD患者常規(guī)檢測(cè)血清25（OH）D。當(dāng)有臨床證據(jù)懷疑維生素D缺乏癥時(shí)，應(yīng)行血清25（OH）D檢測(cè)，而不必先行其他替代檢測(cè)；鑒于25（OH）D的半衰期，以及維生素D治療后25（OH）D達(dá)到穩(wěn)定水平的時(shí)間，建議維生素D持續(xù)治療3~6個(gè)月后檢測(cè)25（OH）D[16]。2．血鈣、血磷和PTH：參考改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）診斷、評(píng)估和治療CKD骨礦物質(zhì)代謝異常臨床實(shí)踐指南[46,47]，以及日本慢性腎臟病骨礦物質(zhì)代謝異常臨床診療指南[48]，結(jié)合我國(guó)臨床實(shí)際情況建議：（1）CKD3期患者，每6~12個(gè)月檢測(cè)1次血鈣、血磷和PTH。（2）CKD4期患者，每3~6個(gè)月檢測(cè)1次血鈣和血磷，每6~12個(gè)月檢測(cè)1次PTH。（3）CKD5期患者，每1~3個(gè)月檢測(cè)1次血鈣和血磷，每3~6個(gè)月檢測(cè)1次PTH。（4）接受維生素D及其類似物治療時(shí)，至少每月檢測(cè)1次血鈣和血磷，每3個(gè)月檢測(cè)1次PTH，直至目標(biāo)值達(dá)標(biāo)或水平穩(wěn)定后參照上述檢測(cè)頻率。（5）CKD3~5期患者，CKD-MBD的生化異常發(fā)生率和嚴(yán)重程度有很大的個(gè)體差異；根據(jù)生化指標(biāo)異常程度與CKD進(jìn)展速度決定血鈣、血磷及PTH的監(jiān)測(cè)頻率是合理方案。3．堿性磷酸酶：建議每6~12個(gè)月檢測(cè)堿性磷酸酶。4．骨密度：建議每年檢測(cè)1次，治療方案發(fā)生變化時(shí)，每6個(gè)月復(fù)查1次。三、治療理想目標(biāo)范圍1．血清25（OH）D：建議維持血清25（OH）D>75nmol/L。2．血鈣、血磷和PTH：參照國(guó)際指南[46,47,48]，結(jié)合我國(guó)臨床實(shí)際，建議治療理想目標(biāo)參考范圍，見(jiàn)表1。3．堿性磷酸酶和骨密度：建議維持在正?；蚪咏Ｋ?。維生素D臨床用藥方案一、治療SHPT的維生素D治療方案（一）SHPT的發(fā)生機(jī)制SHPT是CKD透析患者十分常見(jiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為PTH異常升高/甲狀旁腺增生，常伴有鈣磷代謝紊亂、血管與心瓣膜鈣化和骨病等并發(fā)癥。SHPT是CKD-MBD重要構(gòu)成要素，亦是CKD進(jìn)展和死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。引起SHPT的原因主要為1，25-（OH）2D缺乏、低血鈣、高磷血癥及高水平FGF23；甲狀旁腺細(xì)胞VDR和CaSR在介導(dǎo)SHPT中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，目前認(rèn)為主要涉及以下機(jī)制。1．1，25（OH）2D缺乏：1，25（OH）2D是甲狀旁腺功能的關(guān)鍵負(fù)調(diào)控因素，直接作用于甲狀旁腺細(xì)胞VDR或通過(guò)升高血鈣水平作用于CaSR，進(jìn)而調(diào)控甲狀旁腺細(xì)胞增殖以及甲狀旁腺素合成與分泌。腎臟是1，25（OH）2D合成的主要場(chǎng)所，隨著CKD進(jìn)展，腎小管間質(zhì)正常結(jié)構(gòu)和功能受損，其1α羥化酶含量減少或活性下降，使25（OH）D轉(zhuǎn)化為活性1，25（OH）2D減少，血清1，25（OH）2D水平下降；甲狀旁腺細(xì)胞VDR表達(dá)亦隨之下降，1，25（OH）2D對(duì)PTH基因轉(zhuǎn)錄的直接抑制作用降低，PTHmRNA表達(dá)和蛋白水平上升，甲狀旁腺細(xì)胞合成PTH隨之增加，繼而導(dǎo)致PTH水平上升[49,50]。2．低鈣血癥：CKD患者25（OH）D水平下降，其介導(dǎo)的腸道鈣吸收和骨動(dòng)員等生理作用受到抑制，引起低鈣血癥。后者通過(guò)刺激甲狀旁腺細(xì)胞膜表面CaSR激活第二信使，促進(jìn)PTH合成與分泌增加[51,52]。3．高磷血癥：血磷可直接刺激甲狀旁腺PTH合成，還可通過(guò)抑制1α羥化酶活性減少1，25（OH）2D合成，引起低鈣血癥，間接促進(jìn)PTH合成與分泌增加[53,54]。4．FGF23：CKD3期患者血FGF23表達(dá)即出現(xiàn)顯著升高，一方面抑制腎臟1α羥化酶活性，使腎臟1，25（OH）2D合成減少；另一方面FGF23可刺激24羥化酶，使1，25（OH）2D轉(zhuǎn)化為1，24，25（OH）3D，促進(jìn)1，25（OH）2D降解，從而使PTH合成增加，甲狀旁腺細(xì)胞增生，發(fā)生SHPT[55,56]?？傊?，活性維生素D缺乏是CKD患者SHPT關(guān)鍵的病理生理基礎(chǔ)，與異常增高的PTH協(xié)同作用，加重鈣、磷代謝紊亂，導(dǎo)致CKD骨骼病變和轉(zhuǎn)換異常，增加骨折、心血管及軟組織鈣化的風(fēng)險(xiǎn)，使CKD患者心血管及全因住院率和死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著上升。（二）非透析患者的SHPT治療方案●非透析CKD患者輕中度PTH升高可能是有益的適應(yīng)性反應(yīng)，不宜過(guò)度治療，應(yīng)及時(shí)評(píng)估并控制可糾正的因素?！窈喜TH進(jìn)行性升高、并持續(xù)高于正常參考值上限或甲狀旁腺增生進(jìn)展的非透析CKD患者，則應(yīng)積極治療?！窬S生素D治療應(yīng)在控制血鈣和血磷水平正?；蚪咏７秶A(chǔ)上進(jìn)行?！窠ㄗhCKD3期患者選擇維生素D3，亦可選擇活性維生素D；CKD4~5期患者選擇活性維生素D；擬采用大劑量沖擊治療的患者，建議選擇骨化三醇、帕立骨化醇或阿法骨化醇；并建議使用大劑量規(guī)格制劑，提高患者的依從性?！袷走x口服制劑?！裰委熎陂g應(yīng)監(jiān)測(cè)PTH水平，PTH快速下降至正?；蚪咏Ｋ剑瑧?yīng)減量或停用。3期以后CKD患者可合并SHPT。但3~5期CKD患者，輕中度PTH升高可能是有益的適應(yīng)性反應(yīng)，而維生素D可能增加高鈣血癥或高血磷風(fēng)險(xiǎn)，加速軟組織及血管鈣化。因此，對(duì)合并輕中度SHPT的非透析CKD患者過(guò)度治療可能并不合適，治療重點(diǎn)應(yīng)是及時(shí)評(píng)估并控制可糾正的因素（如高磷血癥、低鈣血癥、高磷飲食、維生素D缺乏等）；而對(duì)PTH進(jìn)行性升高、并持續(xù)高于正常參考值上限或甲狀旁腺增生進(jìn)展的CKD4~5期的非透析CKD患者，則應(yīng)積極治療。1．治療原則：（1）控制血鈣和血磷水平正?；蚪咏７秶笤儆镁S生素D治療；（2）建議CKD3期患者選擇維生素D3，亦可選擇活性維生素D；（3）建議CKD4~5期患者選擇活性維生素D；（4）擬采用大劑量沖擊治療的患者，建議選擇骨化三醇、帕立骨化醇或阿法骨化醇；（5）首選口服制劑。2．建議非透析患者的SHPT治療方案：（1）常規(guī)治療劑量：①維生素D31200~2000IU/d；②阿法骨化醇0.25~1.0μg/d；③骨化三醇0.25~0.5μg/d；④帕立骨化醇1μg/d。（2）沖擊治療劑量：①骨化三醇1μg/次，每周3次；②帕立骨化醇2~4μg/次，每周3次；③阿法骨化醇2μg/次，每周3次。并建議使用大劑量規(guī)格制劑，方便服用，提高患者的依從性，如選擇阿法骨化醇1μg規(guī)格。3．應(yīng)用維生素D治療CKD患者合并慢性低鈣血癥、低磷血癥、骨質(zhì)疏松、骨軟化癥，以及防治風(fēng)濕性疾病、心血管疾病、惡性腫瘤，減少蛋白尿、延緩腎功能進(jìn)展等，治療原則同上，采用常規(guī)劑量治療。4．注意事項(xiàng)：應(yīng)用維生素D治療期間，應(yīng)監(jiān)測(cè)血鈣和PTH水平。出現(xiàn)高鈣血癥應(yīng)停藥。如果PTH快速下降至正?；蚪咏Ｋ?，維生素D應(yīng)減量或停用；如果PTH水平低于正常范圍，應(yīng)停用維生素D。（三）血液透析患者的SHPT治療方案●建議控制血鈣和血磷水平正?；蚪咏７秶A(chǔ)上應(yīng)用維生素D治療?！駥?duì)輕度SHPT，且PTH水平處于穩(wěn)定控制狀態(tài)的患者，建議采用小劑量活性維生素D口服治療；對(duì)PTH水平進(jìn)行性上升，或持續(xù)高于300pg/ml者，可采用間歇口服或靜脈沖擊治療，并建議采用具有完全活性維生素D間歇靜脈給藥治療。●對(duì)血鈣水平偏高或存在高鈣血癥風(fēng)險(xiǎn)，或合并血管鈣化的患者，建議采用選擇性VDRA治療。●治療過(guò)程中PTH水平降至目標(biāo)范圍低限以下，或血鈣水平持續(xù)增高進(jìn)展至高鈣血癥，應(yīng)降低治療劑量或停用維生素D治療。1．治療原則：（1）應(yīng)用維生素D治療SHPT的前提條件是控制血鈣和血磷水平正?；蚪咏７秶＃?）對(duì)同時(shí)伴有高鈣血癥、高磷血癥和高PTH血癥的患者，建議首先應(yīng)用西那卡塞治療，并積極控制血鈣和血磷，待血鈣和血磷水平正?；蚪咏７秶?，再應(yīng)用維生素D治療。（3）對(duì)甲狀旁腺形成1cm以上的腺瘤，全段甲狀旁腺激素（iPTH）≥600pg/ml，且存在高轉(zhuǎn)運(yùn)骨病的臨床表現(xiàn)[骨痛、堿性磷酸酶（ALP）升高及嚴(yán)重骨質(zhì)疏松]/進(jìn)展性血管等軟組織鈣化，或雖然iPTH<600pg/ml，但存在難以控制的高鈣血癥和高磷血癥，應(yīng)考慮進(jìn)行甲狀旁腺切除術(shù)；術(shù)后再依據(jù)臨床情況應(yīng)用維生素D治療。（4）維生素D治療期間，應(yīng)監(jiān)測(cè)血鈣和PTH，出現(xiàn)高鈣血癥患者應(yīng)停用維生素D；PTH接近目標(biāo)范圍應(yīng)減量，低于目標(biāo)范圍應(yīng)停用。2．治療方案（1）治療方案的選擇：①對(duì)輕度SHPT，且PTH水平處于穩(wěn)定控制狀態(tài)的患者，建議采用小劑量活性維生素D（阿法骨化醇、骨化三醇、帕立骨化醇等）口服治療；對(duì)PTH水平進(jìn)行性上升，或持續(xù)高于300pg/ml者，可采用間歇口服或靜脈沖擊治療，并建議采用具有完全活性維生素D（骨化三醇、帕立骨化醇等）間歇靜脈給藥治療。②對(duì)血鈣水平偏高或存在高鈣血癥風(fēng)險(xiǎn)，或合并血管鈣化的患者，建議采用選擇性VDRA（帕立骨化醇、馬沙骨化醇）治療。（2）起始劑量：①小劑量持續(xù)口服治療：適用于輕度SHPT或?qū)χ委熡辛己梅磻?yīng)的患者，常規(guī)劑量：阿法骨化醇0.25~1.0μg/d，骨化三醇0.25~0.5μg/d，帕立骨化醇1μg/d。如PTH水平穩(wěn)定控制于目標(biāo)范圍內(nèi)，則以持續(xù)治療和定期監(jiān)測(cè)為主；如PTH水平進(jìn)行性增加或持續(xù)高于目標(biāo)范圍上限，則考慮轉(zhuǎn)為間歇較大劑量活性維生素D間歇給藥治療。②間歇口服沖擊治療：小劑量持續(xù)口服治療無(wú)效或PTH中重度升高者，亦可采用間歇口服沖擊治療。骨化三醇1~2μg/次或阿法骨化醇2~4μg/次，每周2次；帕立骨化醇2~4μg/次，每周3次。并依據(jù)PTH水平的變化調(diào)整活性維生素D的劑量。并建議使用大劑量規(guī)格制劑（阿法骨化醇1μg規(guī)格），提高患者依從性。③間歇靜脈給藥治療：與口服制劑相比，活性維生素D靜脈給藥更適合血液透析患者，對(duì)鈣磷在胃腸道的吸收影響小，可在極短時(shí)間內(nèi)達(dá)到藥物峰濃度，與VDR結(jié)合效率更高[57]。多項(xiàng)大樣本回顧性研究顯示，活性維生素D靜脈給藥可降低患者全因死亡率5%~20%[58,59,60,61,62,63]，活性維生素D靜脈給藥起始治療劑量與透析患者的PTH基線水平相關(guān)[64]。靜脈給藥治療的起始劑量：●iPTH300~1000pg/ml，骨化三醇1μg/次，每周3次；帕立骨化醇5μg/次，每周3次?！駃PTH1000~1500pg/ml，骨化三醇2μg/次，每周3次；帕立骨化醇10μg/次，每周3次?！駃PTH>1500pg/ml，骨化三醇3μg/次，每周3次；帕立骨化醇15μg/次，每周3次。（3）劑量調(diào)整：①小劑量持續(xù)口服治療：維生素D治療后，如PTH水平不變或上升，或降幅小于30%，可增加阿法骨化醇2~6μg/周、骨化三醇1~3μg/周或帕立骨化醇5~15μg/周；如PTH水平降至接近目標(biāo)范圍，則每1~2周減少阿法骨化醇2μg、骨化三醇1μg或帕立骨化醇5μg，逐步降低治療劑量；當(dāng)PTH達(dá)到目標(biāo)范圍后，以最小劑量維持iPTH在目標(biāo)范圍內(nèi)。②間歇口服沖擊治療：●治療4~8周后，PTH水平無(wú)明顯變化，則調(diào)增劑量25%~50%?！馪TH達(dá)到目標(biāo)范圍后，調(diào)減劑量25%~50%；并不斷調(diào)整劑量，以最小劑量持續(xù)或間歇口服維持PTH在目標(biāo)范圍內(nèi)。③間歇靜脈給藥治療：●靜脈注射骨化三醇，建議每周最大劑量不超過(guò)9μg；經(jīng)過(guò)6個(gè)月增加劑量治療后或治療劑量已達(dá)9μg/周，如PTH水平仍≥600pg/ml[65]，或PTH水平較基線降低<70%[66]，則考慮診斷為骨化三醇抵抗，建議更改為帕立骨化醇等選擇性維生素受體激動(dòng)劑或擬鈣劑（西那卡塞）治療，或并用西那卡塞治療，或?qū)嵤┘谞钆韵偾谐委??！耢o脈注射帕立骨化醇，建議單次最大劑量不超過(guò)15μg，起始劑量治療6個(gè)月后，如PTH水平仍≥600pg/ml，建議更改或并用西那卡塞治療，或甲狀旁腺切除治療。④如治療過(guò)程中PTH水平降至目標(biāo)范圍低限以下；或血鈣水平持續(xù)增高進(jìn)展至高鈣血癥，應(yīng)降低治療劑量或停用維生素D治療。（四）腹膜透析患者SHPT治療方案●合并SHPT的腹膜透析患者，維生素D治療方案基本與血液透析患者相同?！窠ㄗh使用1.25mmol/L鈣濃度透析液。1．腹膜透析患者磷、鈣、維生素D特點(diǎn)：腹膜透析患者血磷水平與腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)類型、殘存腎功能及飲食相關(guān)[67]。腹膜低轉(zhuǎn)運(yùn)與低平均轉(zhuǎn)運(yùn)者，血磷水平高于高轉(zhuǎn)運(yùn)與高平均轉(zhuǎn)運(yùn)者。隨著殘腎功能丟失，磷排泄減少，血磷升高。腹膜透析患者可通過(guò)透析液丟失白蛋白，需從飲食上增加蛋白質(zhì)的攝入，進(jìn)一步導(dǎo)致血磷升高。腹膜透析患者血鈣水平與鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)、透析液鈣濃度及超濾量相關(guān)。長(zhǎng)期使用低鈣透析液可減輕高鈣血癥的發(fā)生。腹膜透析患者可通過(guò)透析液丟失1，25（OH）2D3，約87%腹膜透析患者25（OH）D水平低于正常，57%患者嚴(yán)重缺乏維生素D[68]。2．治療方案：合并SHPT腹膜透析患者使用維生素D及其類似物的用法用量基本與血透患者相同。建議合并SHPT腹膜透析患者使用1.25mmol/L鈣濃度透析液，并注意監(jiān)測(cè)血鈣水平，若出現(xiàn)低鈣血癥可口服鈣劑[47,48,69]。二、甲狀旁腺切除術(shù)后患者維生素D及其類似物的應(yīng)用●甲狀旁腺切除術(shù)后血鈣水平1.8~2.1mmol/L，補(bǔ)充鈣劑同時(shí)并用骨化三醇，最大劑量可達(dá)4μg/d；血鈣水平≥2.1mmol/L，可逐漸減量；血鈣水平>2.6mmol/L，減半量或停用?！裥g(shù)后PTH<60pg/ml時(shí)，優(yōu)先減量骨化三醇。甲狀旁腺切除術(shù)后PTH處于極低水平，骨骼成骨和礦化作用加強(qiáng)，大量鈣、磷向骨骼沉積，一過(guò)性低鈣血癥是最常見(jiàn)的術(shù)后并發(fā)癥。建議術(shù)后當(dāng)天及1周內(nèi)至少每日1次檢測(cè)血鈣和血磷，血鈣<1.82=""4=""2.1="">2.6mmol/L，鈣劑/骨化三醇減半量或停用。當(dāng)術(shù)后PTH<60pg/ml時(shí)，為防止進(jìn)一步抑制PTH分泌，選擇先減骨化三醇，再減鈣劑[70]。透析患者可在術(shù)后使用1.75~2.25mmol/L透析液[69]。三、腎移植患者維生素D及其類似物的應(yīng)用●腎移植患者參照CKD相應(yīng)分期的CKD-MBD治療策略和方案進(jìn)行治療?！窠邮苣I移植后第一年，建議當(dāng)骨密度低下或腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）>30ml·min-1·1.73m-2，可使用維生素D及其類似物，使用劑量需根據(jù)血鈣、血磷、PTH、堿性磷酸酶及25（OH）D綜合評(píng)估后決定，必要時(shí)可行骨活檢調(diào)整治療方案。（一）腎移植患者磷、鈣、維生素D特點(diǎn)早期腎移植患者骨折發(fā)生率較CKD5D期患者更多[47]。腎臟移植患者常出現(xiàn)維生素D缺乏，與陽(yáng)光照射減少、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的使用、營(yíng)養(yǎng)狀況等相關(guān)。維生素D缺乏將影響移植器官及受者的預(yù)后[71]。血鈣通常于移植后早期降低，3~6個(gè)月內(nèi)升高[72]。（二）治療方案1．監(jiān)測(cè)指標(biāo)與檢測(cè)頻率：參照2017年KDIGO指南建議[47]：（1）腎移植術(shù)后立即檢測(cè)血鈣和血磷，至少每周1次，直至達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。之后根據(jù)移植腎功能分期：①1T-3bT期：每6~12個(gè)月檢測(cè)1次血鈣和血磷，根據(jù)PTH基礎(chǔ)水平和CKD進(jìn)展情況決定PTH的檢測(cè)頻率；②4T期：每3~6個(gè)月檢測(cè)1次血鈣和血磷，每6~12個(gè)月檢測(cè)1次PTH；③5T期：每1~3個(gè)月檢測(cè)1次血鈣和血磷，每3~6個(gè)月檢測(cè)1次PTH。（2）3aT-5T期：每年檢測(cè)1次堿性磷酸酶；如PTH水平升高，可增加監(jiān)測(cè)頻率。（3）對(duì)生化指標(biāo)異常或正在接受CKD-MBD治療的患者，可合理增加檢測(cè)頻率，同時(shí)注意監(jiān)測(cè)25（OH）D水平。2．治療方案：建議參照CKD相應(yīng)分期的CKD-MBD治療策略和方案進(jìn)行治療[69]。接受腎臟移植后第一年，建議當(dāng)骨密度低下或GFR>30ml·min-1·1.73m-2，可使用維生素D及其類似物，使用劑量需根據(jù)血鈣、血磷、PTH、堿性磷酸酶及25（OH）D綜合評(píng)估后決定，必要時(shí)可行骨活檢調(diào)整治療方案；一年后的治療目前尚無(wú)明確指導(dǎo)意見(jiàn)[47]。四、CKD患者應(yīng)用激素治療過(guò)程中的維生素D及其類似物的應(yīng)用●CKD患者應(yīng)用激素治療前應(yīng)檢測(cè)25（OH）D。●接受激素治療的CKD1~3期患者，補(bǔ)充鈣劑同時(shí)給予普通維生素D，維生素D2/維生素D3攝入量600~800U/d，維持血清25（OH）D水平>75nmol/L?！窈喜⒌外}血癥（校正后血鈣）/PTH升高的CKD3~5期患者，補(bǔ)充鈣劑同時(shí)給予骨化三醇（0.25~0.5μg/d）或阿法骨化醇（0.5~1.0μg/d）。●治療過(guò)程中應(yīng)監(jiān)測(cè)PTH水平，如PTH低于正常范圍，停用維生素D。激素應(yīng)用是引起繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的首位原因，發(fā)病率僅次于絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松及老年性骨質(zhì)疏松癥；接受激素治療患者骨礦物質(zhì)密度逐漸減低，椎體骨折的危險(xiǎn)性逐漸增高；長(zhǎng)期接受激素治療的患者，可導(dǎo)致30%~50%患者發(fā)生骨折和9%~40%患者發(fā)生骨壞死[73,74,75]。1．激素影響骨代謝的作用機(jī)制：（1）抑制骨形成，減少成骨細(xì)胞數(shù)量：通過(guò)抑制WNT/β-catenin等信號(hào)通路，抑制成骨細(xì)胞分化和增殖，促進(jìn)成骨細(xì)胞凋亡；減少骨髓間質(zhì)細(xì)胞向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化，誘導(dǎo)骨髓間質(zhì)細(xì)胞向脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化[75]。（2）抑制骨血管生成，減少骨間質(zhì)液，降低骨強(qiáng)度[76]；下調(diào)胰島素樣生長(zhǎng)因子1表達(dá)，影響骨基質(zhì)蛋白合成[77]。（3）促進(jìn)骨吸收：促進(jìn)破骨細(xì)胞生成和抑制骨保護(hù)素產(chǎn)生，促進(jìn)骨吸收導(dǎo)致骨量減少，骨強(qiáng)度降低；延長(zhǎng)破骨細(xì)胞生存時(shí)間[78,79]。（4）影響PTH、降鈣素、甲狀腺激素、胰島素、生長(zhǎng)因子等表達(dá)與分泌，影響骨代謝。抑制腸道鈣吸收和腎小管鈣重吸收，刺激PTH分泌增加，引發(fā)SHPT，增加骨吸收導(dǎo)致骨鈣釋放，使血鈣代償增加[80]。2．防治CKD患者激素所致骨質(zhì)疏松（GIOP）時(shí)維生素D的應(yīng)用：參照美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）GIOP防治指南[81,82]及中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)制定的《維生素D及其類似物臨床應(yīng)用共識(shí)》[44]，結(jié)合CKD患者應(yīng)用激素臨床治療實(shí)際情況，建議：（1）CKD患者應(yīng)用激素治療前應(yīng)檢測(cè)25（OH）D，評(píng)估個(gè)體維生素D情況。（2）接受激素治療的CKD1~3期患者，建議補(bǔ)充鈣劑和普通維生素D，推薦鈣劑攝入量1000~1200mg/d，維生素D2/維生素D3攝入量600~800U/d，維持血清25（OH）D水平>75nmol/L。（3）接受激素治療、合并低鈣血癥（校正后血鈣）/PTH升高的CKD3~5期患者，建議補(bǔ)充鈣劑和骨化三醇（0.25~0.5μg/d）或阿法骨化醇（0.5~1.0μg/d），并監(jiān)測(cè)血鈣和PTH水平；如出現(xiàn)高鈣血癥或PTH低于正常范圍，停用活性維生素D。（4）防治GIOP首選雙膦酸鹽。年齡>40歲，或年齡>30歲接受大劑量激素（潑尼松≥30mg/d或累積>5g/年）者，應(yīng)口服雙膦酸鹽治療；不宜口服雙膦酸鹽（如存在合并癥、患者偏好、對(duì)口服制劑依從性的考慮）時(shí)，藥物選擇的優(yōu)先次序?yàn)椋红o脈滴注雙膦酸鹽、特立帕肽、地諾單抗；絕經(jīng)后女性，如存在上述藥物禁忌證，可選用雷洛昔芬。需要注意的是，雙膦酸鹽類藥物約60%以原形從腎臟排泄，腎功能異常患者應(yīng)慎用或減少藥物劑量；靜脈輸注雙膦酸鹽類藥物前應(yīng)檢測(cè)腎功能，肌酐清除率<35ml·min-1·1.73m-2患者禁用。3．CKD患者激素治療時(shí)應(yīng)用維生素D應(yīng)注意的問(wèn)題：（1）接受激素治療的CKD患者常常存在較多的蛋白尿和低蛋白血癥，并且VDBP可隨蛋白尿丟失，因此評(píng)估25（OH）D和血鈣水平時(shí)，應(yīng)考慮進(jìn)行校正，否則將過(guò)高估計(jì)維生素D不足或缺乏以及低鈣血癥。（2）VDBP隨蛋白尿丟失，導(dǎo)致血清水平低下；從而影響普通維生素D（維生素D2/維生素D3）或1α-OHD（多西骨化醇、阿法骨化醇）的生物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)、活化和代謝，導(dǎo)致療效不佳。（3）具有完全活性維生素D（骨化三醇、帕立骨化醇）補(bǔ)充過(guò)量，將抑制PTH脈沖方式穩(wěn)定釋放，造成骨形成與骨吸收的不平衡，反而加重骨質(zhì)疏松。因此，建議監(jiān)測(cè)患者血清iPTH水平，低于正常水平的患者不宜應(yīng)用或停用。五、CKD患者補(bǔ)充維生素D不足或缺乏的治療方案●對(duì)合并維生素D不足或缺乏的CKD患者，建議補(bǔ)充維生素D達(dá)到血清25（OH）D>75nmol/L?！窠ㄗh選擇普通維生素D，并首選維生素D3；不推薦用活性維生素D或其類似物糾正維生素D缺乏?！裢扑]持續(xù)口服方式給藥，不建議單次超大劑量補(bǔ)充維生素D的用法。我國(guó)人群維生素D缺乏癥普遍存在，多數(shù)地區(qū)發(fā)生率60%以上；大多數(shù)CKD患者存在維生素D不足或缺乏；維生素D不足或缺乏是低鈣血癥、骨質(zhì)疏松、SHPT、免疫炎癥及心血管疾病等的重要危險(xiǎn)因素。因此，對(duì)合并維生素D不足或缺乏的CKD患者應(yīng)補(bǔ)充維生素D治療。參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)制定的《維生素D及其類似物臨床應(yīng)用共識(shí)》的推薦意見(jiàn)[44]：1．適應(yīng)證：對(duì)合并維生素D不足或缺乏的CKD患者，建議補(bǔ)充維生素D達(dá)到血清25（OH）D>75nmol/L。2．維生素D制劑和給藥方式的選擇：（1）建議選擇普通維生素D，并首選維生素D3。雖然1α-羥化酶主要在腎臟產(chǎn)生，但亦存在于胎盤(pán)、骨骼、皮膚和肉芽腫組織（如結(jié)節(jié)病、結(jié)核）及許多其他組織中[83]。25（OH）D需減少約10nmol/L時(shí)，1，25（OH）2D才會(huì)有顯著降低[84]。使用活性維生素D制劑，因半衰期短、不能在體內(nèi)蓄積，無(wú)法補(bǔ)充體內(nèi)缺失的維生素D[16]。因此，建議CKD1~5期患者存在維生素D不足或缺乏，選擇普通維生素D2或維生素D3，并首選維生素D3。（2）推薦持續(xù)口服方式給藥：采用肌肉注射或口服維生素D的年儲(chǔ)備給藥方法，已被證實(shí)無(wú)效或增加中毒風(fēng)險(xiǎn)[16]；治療骨質(zhì)疏松和預(yù)防骨折，間歇大劑量維生素D給藥無(wú)效[85]，并增加骨折風(fēng)險(xiǎn)[86]，因此補(bǔ)充維生素D不足或缺乏，推薦持續(xù)口服方式。3．維生素D不足或缺乏的治療方案：依據(jù)CKD患者年齡選擇維生素D劑量，并避免超過(guò)最大耐受劑量：見(jiàn)表2。維生素D及其類似物的不良反應(yīng)與使用注意事項(xiàng)一、維生素D及其類似物的不良反應(yīng)維生素D及其類似物的不良反應(yīng)包括：●維生素D中毒●高鈣血癥●軟組織鈣化●高鈣尿癥和腎結(jié)石●便秘、腹瀉、持續(xù)性頭痛等常見(jiàn)不良反應(yīng)，部分患者可出現(xiàn)骨痛、高血壓、心律失常等，偶有精神異常、皮膚瘙癢、肌痛、夜間多尿等。1．維生素