甲殼素的醫(yī)學(xué)應(yīng)用

湖北工業(yè)大學(xué)課程論文PAGE6-甲殼素的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用摘要甲殼素(Chitin).亦稱甲殼質(zhì)，是自然界中產(chǎn)量僅次于纖維素的天然多糖，廣泛存在于昆蟲，甲殼類動物外殼及真菌細胞壁中。經(jīng)脫乙?；磻?yīng)轉(zhuǎn)變成甲殼胺(chitosan)，即殼聚糖。甲殼素發(fā)現(xiàn)于1811年，1887年用化學(xué)方法和X射線衍射測定了結(jié)構(gòu)。多年來對它的化學(xué)性能進行了廣泛研究。脫乙酰化度和平均分子量是甲殼胺的兩項主要性能指標(biāo)。甲殼素一般不溶于水、堿和常規(guī)有機溶劑中。只溶于鹽酸等無機酸及甲醇、乙醇等有機酸。高度脫乙?；讱ぐ房扇苡谒?。甲殼胺分子中有許多胺基和經(jīng)基，容易進行化學(xué)修飾和改性。這類天然多糖具有明顯堿性、良好的生物相容性和生物可降解性。降解產(chǎn)物為對人體無毒的的N一乙酰氨基葡萄糖和氨基葡萄糖。降解過程中產(chǎn)生的低分了量甲殼素(胺)或其寡聚糖在體內(nèi)不積累，無免疫源性。隨著研究的深入，甲殼素及其衍生物作為具有獨特性能的生物材料越來越引起人們的注意。在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有廣泛應(yīng)用前景。本文對其近年的應(yīng)用研究作一簡要介紹。關(guān)鍵詞甲殼素；生物材料；醫(yī)學(xué)應(yīng)用引言1977年意大利科學(xué)家RAAMuzzarelli出版專著《Chitin》蔣挺大編著，甲殼素化學(xué)工業(yè)出版社（第一版）[蔣挺大編著，甲殼素化學(xué)工業(yè)出版社（第一版）[M]，北京2003甲殼素是一種天然生物高分子，廣泛存在于蝦、蝎、蝦蛤等許多低等動物中，是地球上含量豐富的可再生利用的自然資源之一，年產(chǎn)量僅次于纖維素，也是數(shù)量最多的含氮有化合物，同時也是目前自然界中唯一發(fā)現(xiàn)帶正電荷的物質(zhì)。1甲殼素的分子結(jié)構(gòu)甲殼素又名幾丁質(zhì)，其結(jié)構(gòu)如圖1-1所示，是由2一乙酰氨基一2一脫氧一β-D-葡萄糖以α-1,4-糖昔鍵縮合而成的多糖類生物大分子，廣泛存在于自然界的昆蟲類、甲殼類和軟體動物骨骼以及某些真菌的細胞壁中。地球蘊藏量豐富，每年產(chǎn)量可達100億噸，是產(chǎn)量僅次于纖維素的第二大天然有機物，也是數(shù)量僅次于蛋白質(zhì)的含氮有機物，是地球上一大取之不盡用之不竭的可再生天然資源Togawa,T.,Nakato,H.&Izumi,S.AnalysisofthechitinrecognitionmechanismofTogawa,T.,Nakato,H.&Izumi,S.Analysisofthechitinrecognitionmechanismofcuticleproteinsfromthesoftcuticleofthesilkworm,Bombyxmori[J].Insectbiochemistryandmolecularbiology,2004,34(10),1059-1067.圖1-SEQ圖1-\*ARABIC1甲殼素的分子結(jié)構(gòu)2甲殼素的應(yīng)用從1811年被法國研究自然科學(xué)史的H.Braconnot發(fā)現(xiàn)以來，人類對甲殼素的利用和研究己有200多年包光迪.甲殼質(zhì)的利用[M].新疆:科技衛(wèi)生出版社，1958,1-9.，以甲殼素為原料開發(fā)新產(chǎn):品，已成為最為熱門的研究領(lǐng)域，在日本，平均三天就有一項關(guān)于甲殼素和殼聚糖的專利。甲殼素及其各種衍生產(chǎn)物己被作為混凝劑、膜材料、化妝品、催化劑、纖維材料、藥物載體、吸附劑、酶和細胞固定定化載體、催化劑使用，在分析化學(xué)、食品工業(yè)、醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)、環(huán)境保護、及輕紡業(yè)中得到廣泛的應(yīng)用王海青、高忠良羧甲基殼聚糖的制備及應(yīng)用現(xiàn)狀【J】.中國食品添加劑、2002,6,68-71吳勇、黎碧娜.羧甲基殼聚糖的制備與應(yīng)用研究進展[J].香料香精化妝品,2001,65(2),17-19MuzJarelli,RiccardoA,A.Carboxymethylatedchitinsandchitosans[J].Carbohydrate包光迪.甲殼質(zhì)的利用[M].新疆:科技衛(wèi)生出版社，1958,1-9.王海青、高忠良羧甲基殼聚糖的制備及應(yīng)用現(xiàn)狀【J】.中國食品添加劑、2002,6,68-71吳勇、黎碧娜.羧甲基殼聚糖的制備與應(yīng)用研究進展[J].香料香精化妝品,2001,65(2),17-19MuzJarelli,RiccardoA,A.Carboxymethylatedchitinsandchitosans[J].Carbohydratepolymers,88,(8):1-21.唐星華、沈明才.殼聚糖及其衍生物應(yīng)用研究進展[Jl日用化學(xué)工業(yè)，2005,35(1),40-44.Gades,M.D二STERN,J.S.Chitosansupplementationandfatabsorptioninmenandwomen[JI.Journaloftheamericandieteticassociation,2005,105,72-77.2.1保健食品基料甲殼素/殼聚糖被認為是繼如維他命丸、麥乳精等具有一定營養(yǎng)索的第一代保健食品和如卵磷脂、螺旋藻等具有某項生理調(diào)節(jié)功能的第二代保健食品之后的第三代保健食品，己被大量用于功能食品的開發(fā):(1)殼聚糖及其脂肪酸絡(luò)鹽在機體內(nèi)可與油三酯、脂肪酸、膽固醇等脂類物質(zhì)化合物生成絡(luò)合物，該絡(luò)合物不可被消化系統(tǒng)水解吸收而排除體外，因而可起到減脂的作用Osamu,T.JP98136878,1998.；(2)增強免疫和預(yù)防腫瘤:夏文水的報道Ravikumarmn,V.Areviewofchitinandchitosanapplications[J].Reactive&functionalpolymers,2009,46,1-27中指出脫乙酰度為70%的殼聚糖具有增強免疫的作用，甲殼低聚糖具有顯著地預(yù)防腫瘤的作用;(3)吸附食鹽中的氯離子，抑制血壓上升米孔營，渠榮遴，李方.低分子量殼聚糖'制備與應(yīng)用研究進展【J】高分子通報，2006.1,41-45.Osamu,T.JP98136878,1998.Ravikumarmn,V.Areviewofchitinandchitosanapplications[J].Reactive&functionalpolymers,2009,46,1-27米孔營，渠榮遴，李方.低分子量殼聚糖'制備與應(yīng)用研究進展【J】高分子通報，2006.1,41-45.夏文水.殼聚糖的生理活性及其在保健食品中的應(yīng)用[J].中國食品學(xué)報，2003,3(1),77-81.2.2甲殼素材料在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用甲殼素可以方例地進行化學(xué)改性，同時具有良好的生物相容性和可降解性及多種生物活性，使它成為具有廣譽醫(yī)學(xué)用途的生物材料。2.2.1抗微生物活性甲殼胺具有抑制端菌、霉菌生長的活性。脫乙?；葹?0%和70%的甲殼素(DAC-30及DAC-70)能提高宿主抗Sendai病毒及大腸桿菌感染的能力，提前靜脈注射甲殼素的水解產(chǎn)物N一乙酰氨苦葡萄糖六聚體(NACOS-6)對綠濃桿菌感染大鼠有較強保護作用SuzukiS.Suzukik.ToboroAetal.EffctofN-acetyl-chi-to-ohgosaccharidesonmousepentenealexudatecells;Re-centAdvChemothertProc.Lnt.Congr.chemother14th,Univer.TokyoPress，Tokyo1985，819。MuzzarelliR對N-丁基甲殼胺等物質(zhì)的抗微生物活性作了研究。實驗表明，濃度為4mg.ml-',pH5.4-6.8的N-梭丁基甲殼胺-3.6一二硫酸酷對體外培養(yǎng)的金黃色葡萄球菌，鏈球菌，奇異變形菌，大腸桿菌、濃綠桿菌，肺炎桿菌和檸檬酸細菌屬有抑制作用SuzukiS.Suzukik.ToboroAetal.EffctofN-acetyl-chi-to-ohgosaccharidesonmousepentenealexudatecells;Re-centAdvChemothertProc.Lnt.Congr.chemother14th,Univer.TokyoPress，Tokyo1985，819MuzzarelliR，TarsiR，EmanuellMetal.Antibacterialactionofamphotericandcationicbiopolymers.Prod.ChitinAerosolsel.28(1987).3.13(Ital)2.2.2傷口愈合促進劑甲殼素能有效地促進傷口愈合。效果優(yōu)于經(jīng)胃蛋白酶處理過的軟骨制劑。包扎用紗布經(jīng)甲殼素粉處理后，愈合速度提高75%。目前已用于傷口敷料設(shè)計中。甲殼素膜吸水性及透氣性良好，因而被用于人工皮膚。甲殼素有抗菌作用，可防止傷口感染，鎮(zhèn)痛止血，抗原性低，能夠加速傷口愈合及表皮再生。應(yīng)用于大面積燒傷保護，愈合斑痕少，使用方便。國內(nèi)亦有摻加諾氟沙星甲殼胺燒傷膜的報道，對燒傷、燙傷、化學(xué)灼燒等具有較好效果。目前也有甲殼素?zé)o紡布人工皮膚在國外銷售，以用于整形內(nèi)科、皮膚科作為I、Ⅱ度燒傷、采皮傷、植皮傷以膚介傷的被覆保護材料。2.2.3手術(shù)縫合線與骨骼修復(fù)材料甲殼素可制成可吸收型外科手術(shù)縫線及骨缺損支架材料。甲殼素縫線材料柔軟，易打結(jié)，機械度較高，易被機體吸收，同時無炎癥反應(yīng)可加速傷口愈合，還可用常規(guī)方法消毒。甲殼素使用50/50<W/W)的三氯乙酸/二氯甲烷溶劑經(jīng)濕記絲后得到纖維制成編織型縫合線，在家兔背部的埋植實驗表明，其打結(jié)強度保持率在5夭時為76%，10天時為52%，20天時為13%，30夭后強度完全喪失，與羊腸線比有較高的直拉強度及打結(jié)拉伸強度。由高純度甲殼素制成的可吸收縫線主要用作消化道外科，整形外科等手術(shù)縫線，已制成不同型號出售并供臨床使用。甲殼胺與氧化鈣、氧化癬和氧化鋅及β-磷酸三鈣混合可制成有填充材料，調(diào)整氧化物含量可使凝固時間，PH值及抗壓強度發(fā)生變化。2.2.4人工腎膜甲殼素及甲殼胺均易成膜，殼聚糖透過性優(yōu)于纖維素膜，但強度稍低，經(jīng)共混處理可提高甲殼胺膜強度.甲殼胺中加入聚乙烯醇制成的30μm膜，25℃時可吸收102%的水有較好的強度和尿素透過性可望在人工腎中獲得應(yīng)用。2.2.5藥物傳遞系統(tǒng)甲殼素及其脫乙?；a(chǎn)物已廣泛用作藥物的賦形劑。已有多種劑型報道。膜制劑是研究較多的一類。作為藥物控釋膜。酸性藥物的透過性好于堿性藥物，小分子量藥物較之大分子量藥物易透過。甲殼胺與消炎痛混合制成顆粒.完全釋藥時間為8一10小時。調(diào)整甲殼胺含量或改變以戊二醛為交聯(lián)劑的交聯(lián)度。均可改變釋放速率，適合于胃漂浮膠囊藥物。對甲殼胺蘋果酸鹽用于數(shù)種小分子藥物體外釋放研究表明，其釋藥特性為近零級釋放模式。甲殼胺凝膠應(yīng)用于利多卡因藥也證實了這一點。并且脫乙?；葘D(zhuǎn)移擴散性能影響較大。Okya將包裹著多糖筆細胞特別識別物的S-氟尿嘧啶（5-Fu)固定化于甲殼胺微球，并對其釋放行為進行了研究。作為蛋白質(zhì)和多膚等不易透皮吸收的大分子藥物和疫苗控釋載體，甲殼素目前引起了人們關(guān)注。如骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP)等生長因子陛甲殼胺包裹作為植入劑應(yīng)用，可保持活懷，長效緩釋。JameelaS.R.等對載有牛血清白蛋白及白喉毒素的戊二醛交聯(lián)甲殼胺釋放特性研究表明:微球在大鼠體內(nèi)六個月未降解完全，對生物大分子有保護作用，可作長效疫苗。2.2.6高分子藥物甲殼素及甲殼胺本身具有多種藥理功能。可作為抗菌抗霉劑、傷口敷料、抑制胃酸及抗?jié)兯幬铩＜讱ぐ房山又λ幬?，使小分子藥物大分子化，具有長效、低副作用的特點，5-Fu與甲殼胺，CM-clitin接枝物顯示了長效釋放及低毒副作用的特點。利用甲殼胺水解得到的單體可合成水溶性抗癌藥氯脈霉素。該藥具有亞硝基脈類化合物的抗癌活性。店床對黑色素瘤，結(jié)腸癌、痛癌、何杰金氏病有一事實上療效，同時抑制骨髓毒性較小。2.2.7神經(jīng)再生導(dǎo)管自20世紀(jì)初以來，周圍神經(jīng)損傷后的修復(fù)、再生和功能恢復(fù)一直是神經(jīng)科學(xué)研究領(lǐng)域中的難題和熱門課題。近年來，使用神經(jīng)導(dǎo)管來促進周圍神經(jīng)再生以替代自體神經(jīng)移植，達到神經(jīng)快速生長、功能完全恢復(fù)，迅速成為研究的焦點。自體神經(jīng)雖然具有與肌體極好的生物相容性，但在缺血后存在管型塌陷、再生不良、吸收疤痕組織增生及粘連等問題。脫鈣骨管、尼龍纖維管、硅膠管等材料雖然能為神經(jīng)再生起通道作用，但由于它們在體內(nèi)不能被降解和吸收，在神經(jīng)修復(fù)后會成為異物，對神經(jīng)產(chǎn)生刺激作用，使神經(jīng)產(chǎn)生異物反應(yīng)，因此必須再行二次手術(shù)將其取出。將生物降解材料引人周圍神經(jīng)再生導(dǎo)管，避免了二次手術(shù)取出的不便，無疑具有良好的應(yīng)用前景。由甲殼素類纖維制成的神經(jīng)導(dǎo)管，是目前研究得比較多的可吸收性神經(jīng)導(dǎo)管之一。但由于其脆性較高，當(dāng)管壁較薄時易碎裂塌陷;但管壁過厚則會延長吸收時間，對再生神經(jīng)產(chǎn)生局部壓迫作用，因此至今還未能在臨床得到應(yīng)用，需要進一步深人研究。2.2.8止血用品甲殼素的止血作用在我國的醫(yī)學(xué)經(jīng)典里早有記載。目前外科手術(shù)中已采用殼聚糖作止血材料。這種止血材料在創(chuàng)傷處與帶負電的紅細胞結(jié)合形成止血栓，從而達到止血的目的，因此其止血機理與常規(guī)凝血酶不同。甲殼素纖維可以制成各種止血纖維氈、繃帶和紗布，使用方便，止血效果好，非常適合在皮膚科、婦科、口腔科及外科等手術(shù)中使用。其廢棄后可自然降解，不會污染環(huán)境.能快速消炎止血的甲殼素纖維產(chǎn)品近年來已被美國國防部裝備于軍隊中。2.2.9抗菌用紡織品甲殼素及其衍生物具有良好的抑菌功能。日本開發(fā)的服裝用甲殼素/纖維素共混纖維“蟹鰲綸”已應(yīng)用于高級內(nèi)衣、婦女保健用品領(lǐng)域。我們用自制的殼聚糖纖維制成的內(nèi)衣、內(nèi)褲和襪子，經(jīng)醫(yī)院臨床應(yīng)用證實具有良好的抑菌性能。純紡者抑菌率達99%以上，混紡者抑菌率達75%左右。我們還進行了甲殼素/纖維素共混纖維的研究，取得了成功，并申請了專利?，F(xiàn)主要開發(fā)的產(chǎn)品有抗菌襪、抗菌褲、嬰兒袍、文胸等。產(chǎn)品經(jīng)上海市衛(wèi)生防疫站檢測，抑菌率達90%以上鄭志清，沈新元，趙炯心，等.殼聚糖纖維的制備及應(yīng)用.針織工業(yè)，2002,(4):44。鄭志清，沈新元，趙炯心，等.殼聚糖纖維的制備及應(yīng)用.針織工業(yè)，2002,(4):442.2.10組織工程材料甲殼素類纖維由于便于進行三維編織，而且能在有效工作期內(nèi)很好地起到支撐作用，隨后逐漸被組織吸收，因此是理想的組織工程支架材料。目前，已有許多關(guān)于以甲殼素纖維為原料，通過體外構(gòu)建各種組織工程化組織以修復(fù)組織缺損的報道。例如，有研究者以骨骼肌是由許多肌纖維所組成，而這些肌纖維則由一些平行排列的類似圓柱體結(jié)構(gòu)的肌原纖維依次構(gòu)成為依據(jù)，將以甲殼素纖維為原料制備的縫合線平行排列成圓柱體狀，體外復(fù)合大鼠成肌細胞L6，觀察L6細胞是否可以沿著支架材料的縱軸生長，借以探討甲殼素纖維作為支架構(gòu)建組織工程化骨骼肌的可行性。結(jié)果顯示，體外復(fù)合培養(yǎng)的最初兩三天內(nèi)，成肌細胞可以向任意方向伸展;隨著體外培養(yǎng)時間的延長，逐漸呈現(xiàn)沿著支架材料縱軸生長的態(tài)勢，細胞相互融合，可見肌小管樣結(jié)構(gòu)的形成，細胞外基質(zhì)也有正常分泌。這表明，平行排列甲殼素縫合線有助于工程化骨骼肌纖維良好方向性的形成。此外，甲殼素類纖維還可以制作人造血管等。甲殼素及其衍生物既無毒，又與組織相容親和，還能抑制成纖維細胞生長，自然很適合作人造血管。1996年美國公開了一項世界專利，用甲殼素制成的人造血管內(nèi)徑小于6mm，內(nèi)壁光滑而不會凝集血球，可以保持管腔通暢。3總結(jié)與展望生物醫(yī)用高分子材料與人體器官組織的天然高分子有著極其相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性能，因而可以部分或全部取代有關(guān)器官，是生物醫(yī)學(xué)材料中應(yīng)用最為廣泛、用量最大的材料。其中最具代表性的是甲殼素、聚殼糖及衍生物。甲殼素又稱幾丁質(zhì)(chitin)，廣泛存在于蝦、蟹等甲殼動物及昆蟲、藻類和細菌中，是世界上僅次于纖維素的第二大類天然高分子化合物。甲殼素可命名為(1,4)-2一乙酰氨基一2一脫氧-β-D-葡萄糖，是一種惰性多糖。用濃堿脫去乙酰基可轉(zhuǎn)變成聚殼糖(chintosan)。甲殼素、聚殼糖及其衍生物具有良好的生物相容性和生物降解性。降解產(chǎn)物帶有一定正電荷，能從血液中分離出血小板因子，增加血清中HG水平，促進血小板聚集或凝血素系統(tǒng)，作為止血劑