藥物穩(wěn)定性研究的意義與內(nèi)容

藥物穩(wěn)定性研究的意義與內(nèi)容藥物制劑穩(wěn)定性是指藥物制劑從制備到使用期間質(zhì)量發(fā)生變化的速度和程度，是評價(jià)藥物制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)之一。藥物制劑穩(wěn)定性研究的意義在于:1.保證藥品質(zhì)量，作到安全、有效、穩(wěn)定。2.用于指導(dǎo)新藥及其劑型的研制開發(fā)。3.減少損失，創(chuàng)造經(jīng)濟(jì)效益醫(yī)|學(xué)教育網(wǎng)搜集整理。藥物制劑穩(wěn)定性研究的內(nèi)容包括，考察制劑在制備和保存期間可能發(fā)生的物理化學(xué)變化，探討其影響因素，尋找避免或延緩藥物降解、增加藥物制劑穩(wěn)定性各種措施，預(yù)測制劑在貯存期間質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的最長時(shí)間，即有效期。藥物制劑穩(wěn)定性主要包括物理化學(xué)和物理兩個方面。藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求1.穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)。影響因素試驗(yàn)適用原料藥和制劑處方篩選時(shí)穩(wěn)定性的考察，用一批原料藥進(jìn)行。加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)適用于原料藥與藥物制劑，要求用三批供試品進(jìn)行;2.供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的，原料藥合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑的供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的，其處方與生產(chǎn)工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致;3.供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與各項(xiàng)基礎(chǔ)研究及臨床驗(yàn)證所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致;4.加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)所用供試品的容器和包裝材料及包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致醫(yī)|學(xué)教育網(wǎng)搜集整理;5.研究藥物穩(wěn)定性，要采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的藥物分析方法與分解產(chǎn)物檢查方法，并對方法進(jìn)行驗(yàn)證，以保證藥物穩(wěn)定性結(jié)果的可靠性。在穩(wěn)定性試驗(yàn)中，應(yīng)重視降解產(chǎn)物的檢查。影響藥物制劑降解的環(huán)境因素1.溫度的影響溫度是環(huán)境因素中影響藥物制劑穩(wěn)定性的重要因素之一。一般說來，溫度升高，反應(yīng)速度加快。解決方法:注意控制生產(chǎn)、貯存環(huán)境的溫度及有效期。2.光線的影響光可以引發(fā)鏈反應(yīng)(氧化反應(yīng))。解決方法:生產(chǎn)、包裝、貯存避光。3.空氣中(氧)的影響氧的存在加速氧化反應(yīng)的進(jìn)行。解決方法:處方中加抗氧劑(注意溶液的pH與抗氧劑的選擇及相互溶解性能)、金屬絡(luò)合劑，生產(chǎn)中通惰性氣體(CO、N)224.金屬離子的影響微量金屬離子的存在對自氧化反應(yīng)有顯著的催化作用。解決方法:原輔料的純度、操作中避免使用金屬器具，加入金屬絡(luò)合劑，如依地酸鹽或枸櫞酸、酒石酸等5.濕度和水分的影響(對固體制劑)加速水解反應(yīng)、氧化反應(yīng)等的進(jìn)行?？刂骗h(huán)境濕度，選擇適當(dāng)包材。塑料的主要問題是:有透氣性、透濕性、吸著性。6.包材影響藥物制劑穩(wěn)定性不同材料防水透氣等性能不同。塑料的主要問題是:有透氣性、透濕性、吸著性等，不同材料防水透氣等性能不同。影響藥物制劑降解的處方因素1.pH值的影響(液體制劑)+-(1)藥物的水解受H或OH催化，故應(yīng)通過試驗(yàn)確定最穩(wěn)定pHm.(2)pH對氧化反應(yīng)的影響。如嗎啡在pH=4穩(wěn)定;VC注射液在pH=6.0,6.2穩(wěn)定。2-2.廣義酸堿催化:緩沖體系中HPO對青霉素G鉀鹽有催化作用醫(yī)|學(xué)教育4網(wǎng)搜集整理。3.溶劑的極性影響溶劑作為化學(xué)反應(yīng)的介質(zhì)，其極性對藥物的水解反應(yīng)影響很大，可用介電常數(shù)來說明這種影響。4.離子強(qiáng)度影響(催化反應(yīng)中)制劑處方中往往需要加入一些無機(jī)鹽，如加入電解質(zhì)調(diào)節(jié)等滲，加入抗氧劑防止氧化，加入緩沖劑調(diào)節(jié)pH值等，這些電解質(zhì)的離子強(qiáng)度增大可能導(dǎo)致藥物降解速度改變，因此存在離子強(qiáng)度對藥物降解速度的影響。5.表面活性劑影響:膠束對藥物的穩(wěn)定作用，但吐溫80可使維生素D的穩(wěn)定系性下降。6.處方中輔料的影響:如硬脂酸鎂潤滑劑對阿司匹林水解有促進(jìn)作用固體藥物制劑的穩(wěn)定性(一)固體藥物制劑穩(wěn)定性的一般特點(diǎn)1.一般屬于多相反應(yīng)(氣、液、固)在不同相間發(fā)生不同類別的反應(yīng)。2.降解速度慢，要求分析方法精確。3.降解反應(yīng)一般始于固體表面，造成表里變化不均一。4.固體制劑的均勻性較液體差醫(yī)|學(xué)教育網(wǎng)搜集整理。5.藥物的固體劑型的降解過程中常出現(xiàn)平衡現(xiàn)象。(二)固體制劑穩(wěn)定性的影響因素1.固體制劑的晶型變化與穩(wěn)定性的關(guān)系。(1)同一藥物有不同的晶型，不同晶型其許多理化性質(zhì)不同。(2)制劑的制備過程會帶來晶型的改變。2.固體藥物制劑的吸濕(1)微量的水分均可加速藥物的降解。(2)藥物制劑吸濕產(chǎn)生固結(jié)、潮解、晶型轉(zhuǎn)化等。(3)應(yīng)控制生產(chǎn)環(huán)境的濕度在固體制劑的CRH以下，包裝應(yīng)注意防濕。3.固體制劑間的相互作用穩(wěn)定性試驗(yàn)方法(1)藥物制劑穩(wěn)定性研究是保證藥品質(zhì)量的重要手段，試驗(yàn)時(shí)必須遵循以下基本要求:(1)穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)。影響因素試驗(yàn)適用于原料藥的考察，用一批原料藥進(jìn)行;加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)適用于原料藥與制劑，用三批供試品進(jìn)行;(2)原料藥供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的，其合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致;制劑的供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的(如片劑至少在1萬-2萬片)，其處方、生產(chǎn)工藝與大生產(chǎn)一致;(3)供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與各項(xiàng)基礎(chǔ)研究及臨床試驗(yàn)所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致;(4)加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)所用供試品的容器、包裝材料、包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致;(5)要有專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的藥物分析方法和分解產(chǎn)物檢查方法。國內(nèi)目前大多采用兩種方法來測定藥物制劑的穩(wěn)定性:留樣觀察法和加速試驗(yàn)法。無論選擇何種試驗(yàn)方法，試驗(yàn)前都應(yīng)選擇一種靈敏度高、專屬性強(qiáng)、能區(qū)別反應(yīng)物和分解產(chǎn)物的定量分析方法。一、留樣觀察法留樣觀察法是將樣品貯存在自然條件下如室溫、室溫避光或室溫日照等，或分別在3-5?、20-25?、33-37?的恒溫箱中存放，每隔一定的時(shí)間如一個月或二個月，取樣觀察其外觀及含量的變化:如注射劑的色澤、澄明度、pH值，片劑的崩解度、霉點(diǎn)、色斑、硬度等，總結(jié)測得的結(jié)果，評價(jià)產(chǎn)品在該條件下的穩(wěn)定性和有效期。這種方法簡單易行，能反映貯存期中的真實(shí)情況;不足的是費(fèi)時(shí)，對出現(xiàn)的問題不易及時(shí)找出原因和規(guī)律性。穩(wěn)定性試驗(yàn)方法(2)二、加速試驗(yàn)法利用在異常條件下，藥物降解加速的原理，在短時(shí)間內(nèi)考察藥物的穩(wěn)定性。加速試驗(yàn)有溫度加速試驗(yàn)、光加速試驗(yàn)、濕度加速試驗(yàn)等。對于濕熱敏感藥物，用化學(xué)動力學(xué)理論，根據(jù)溫度對反應(yīng)速度影響的規(guī)律，廣泛采用加速試驗(yàn)法。此法是在較高的溫度下進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，以預(yù)測藥物及制劑在室溫條件下的穩(wěn)定性。同時(shí)也給下列工作帶來方便:(1)新產(chǎn)品的處方篩選或改進(jìn)處方和制備工藝;(2)確定產(chǎn)品的穩(wěn)定性、預(yù)測有效期:(3)確定處方中個別原料的投料量;(4)在原料改變時(shí)作各批產(chǎn)品穩(wěn)定性的相關(guān)試驗(yàn)。加速試驗(yàn)測定的有效期為暫時(shí)有效期，應(yīng)與留樣觀察的結(jié)果對照，才能確定產(chǎn)品實(shí)際的有效期。經(jīng)典恒溫法為加速試驗(yàn)中最常用的，其理論依據(jù)是阿侖尼烏斯的指數(shù)定律，其對數(shù)形式為:lgK=(-E/2.303RT)+lgA(4-10)具體做法如下:1、選擇溫度:溫度必須高于室溫，通常選擇5個溫度，如40、50、60、70、80?或50、60、70、80、90?等，試驗(yàn)溫度小則實(shí)驗(yàn)結(jié)果誤差大，采用恒溫箱或恒溫水浴作為恒溫試驗(yàn)的設(shè)備。2、樣品處理:將樣品分別定量放在不同溫度的恒溫箱中，每隔一定時(shí)間取樣進(jìn)行含量測定。取樣時(shí)間根據(jù)藥品的穩(wěn)定性而定，可長可短;取樣次數(shù)根據(jù)實(shí)驗(yàn)精確程度的要求而定，一般一個溫度下取4-7次;將測定的各組數(shù)據(jù)及時(shí)記錄并整理。3、求反應(yīng)速度常數(shù):按含量測定結(jié)果與時(shí)間關(guān)系，以含量對取樣時(shí)間作圖或以含量的對數(shù)對時(shí)間作圖，確定反應(yīng)級數(shù)，由直線斜率求出各溫度下反應(yīng)速度常數(shù)。4、求室溫下的有效期:藥物的有效期通常以藥物降低10%所需要的時(shí)間來表示。將求出的各溫度下的反應(yīng)速度常數(shù)取對數(shù)，再對絕對溫度的倒數(shù)作圖得到一條直線，將直線推至室溫，可求得室溫下的速度常數(shù)，再求得室溫下的藥物有效期。本法使用說明:(1)本法適用于熱分解反應(yīng)，且活化能在10-30kcal/mol之間，活化能過高或過低皆不宜使用;(2)本法選擇的各溫度下，其降解反應(yīng)的機(jī)理應(yīng)不變，機(jī)理改變時(shí)不宜用;(3)體系的物理狀態(tài)不變，一般使用于均相體系(如溶液)，得到的結(jié)果較為滿意;(4)必須有比較靈敏、選擇性好的分析方法;(5)試驗(yàn)溫度不得少于4個。此外，還有簡便法、分?jǐn)?shù)有效期法、線性變溫法、Q10法、活化能估算法等。影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素及穩(wěn)定化方法(1)一、處方因素對穩(wěn)定性的影響及穩(wěn)定化方法藥物制劑的處方組成比較復(fù)雜，除主藥外，還加入各種輔料;輔料的合適與否，對制劑的穩(wěn)定性影響較大，尤其是對注射劑等液體制劑，溶液的pH值、緩沖溶液、溶劑、離子強(qiáng)度、表面活性劑及處方中的其他輔料均可能影響主藥的穩(wěn)定性。(一)pH值的影響被H+和OH-催化的反應(yīng)，其速度在很大程度上隨pH值而改變，在pH值較低時(shí)，主要是H+的催化作用;在pH值較高時(shí)，主要是OH-的催化作用;pH值在中間時(shí)，降解反應(yīng)速度可以與pH無關(guān)或由H+和OH-共同催化。許多藥物的水解反應(yīng)或氧化反應(yīng)均受pH值的影響。酯類藥物在堿性條件下水解比較完全，其水解速度主要是由pH值決定，在酸性條件下影響較小，如鹽酸普魯卡因溶液，pH值在3.4-4時(shí)最穩(wěn)定，pH值升高水解迅速加快。所以，酯類藥物通常在中性或弱酸性時(shí)比較穩(wěn)定。酰胺類藥物的水解主要受OH-的催化，OH-濃度越大，pH值越高，水解越快。甙類藥物易受H+催化水解，在偏酸性的溶液中加熱易發(fā)生水解。除水解外，藥物的氧化反應(yīng)與溶液的pH值也有密切關(guān)系，當(dāng)pH值增大時(shí)，氧化反應(yīng)易于進(jìn)行，pH值較低時(shí)比較穩(wěn)定。很多藥物的降解反應(yīng)都可為H+或OH-催化，其溶液的穩(wěn)定只是在一定的pH值范圍內(nèi)，所以，在配制藥物溶液，特別是配制注射液時(shí)，就要慎重考慮pH值的調(diào)節(jié)問題，以延緩藥物水解、氧化等，增加藥物的穩(wěn)定性。一般是通過查找資料或通過實(shí)驗(yàn)弄清藥物最穩(wěn)定的pH值，以pHm表示，再用適當(dāng)?shù)脑噭┖头椒▽⑷芤赫{(diào)節(jié)到pHm.pH值的調(diào)節(jié)常用鹽酸和氫氧化鈉;也有為了不增加藥液中其它離子，而用藥物本身所含相同的酸或堿來調(diào)節(jié)，如硫酸卡那霉素用硫酸來調(diào)節(jié)pH值;也有為了保持藥液中pH值的相對恒定，采用各種緩沖液，如磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液等，但要注意緩沖溶液對藥物的催化作用，應(yīng)通過實(shí)驗(yàn)選擇合適的緩沖溶液濃度，以減少催化作用。一般緩沖鹽的濃度越大，催化速度也越快，故應(yīng)使緩沖鹽保持在盡可能低的濃度。(二)溶媒的影響溶媒的極性和介電常數(shù)均能影響藥物的降解反應(yīng)，尤其對藥物的水解反應(yīng)影響很大。溶劑的介電常數(shù)ε與反應(yīng)速度常數(shù),的關(guān)系如下:lgk=lgk?-k′ZAZB/ε(4-8)式中,為反應(yīng)速度常數(shù)，ε為溶劑介電常數(shù)，k?為ε趨向?時(shí)的反應(yīng)速度常數(shù)，ZAZB為溶液中離子或藥物所帶電荷。此式適用于離子與帶電荷藥物之間的反應(yīng)，從上式可知:在極性較高的溶媒中，如果水解產(chǎn)物的極性較原藥物大，則溶媒能促進(jìn)藥物的水解，反之，能延緩水解;在極性較低的溶媒中，如果水解產(chǎn)物的極性較原藥物大，則可降低水解，反之，促進(jìn)水解。當(dāng)藥物離子與催化水解的離子電荷相同時(shí)，采用介電常數(shù)低的溶媒如甘油、乙醇、丙二醇等，可降低水解速度;反之，當(dāng)藥物離子與催化水解的離子電荷相反時(shí)，則采用介電常數(shù)高的溶媒較好。如用介電常數(shù)較低的丙二醇60%制成的苯巴比妥鈉注射液，穩(wěn)定性提高，有效期可達(dá)一年;氯霉素的水解產(chǎn)物極性較小，其水溶液的穩(wěn)定性比丙二醇溶液好。(三)離子強(qiáng)度的影響在制劑處方中，為了調(diào)節(jié)等滲、加入抗氧劑、調(diào)節(jié)pH值等，常加入電解質(zhì)，從而改變藥液中的離子強(qiáng)度，產(chǎn)生離子強(qiáng)度對藥物降解速度的影響，二者的關(guān)系可用下式表示:lgk=lgk0-1.02ZAZBμ1/2(4-8)式中，,為降解反應(yīng)速度常數(shù)，k0為溶液無限稀釋(μ,0)時(shí)的速度常數(shù)，μ為離子強(qiáng)度，ZAZB為溶液中離子或藥物所帶電荷。從上式可知:當(dāng)藥物帶正電荷并受H+催化或藥物帶負(fù)電荷并受OH,催化時(shí)，可因鹽的加入，引起離子強(qiáng)度的增加，造成降解反應(yīng)速度的加快;如果藥物是中性分子，則改變離子強(qiáng)度對降解沒有太大影響。(四)表面活性劑的影響某些易水解的藥物，加入表面活性劑后，水解速度降低，穩(wěn)定性增加，如苯佐卡因易受OH-催化水解，當(dāng)加入5%月桂醇硫酸鈉后，使其半衰期增加18倍。這是因?yàn)槟z團(tuán)起了“屏障”作用，阻止了催化離子的接近和進(jìn)入;但也有一些表面活性劑會使某些藥物的分解加快，如吐溫-80使維生素D3穩(wěn)定性下降，故應(yīng)通過實(shí)驗(yàn)來正確選擇表面活性劑。(五)處方中其他輔料的影響栓劑、軟膏劑中藥物穩(wěn)定性與基質(zhì)有關(guān)，如PGE能促進(jìn)氫化可的松、乙酰水楊酸的分解。某些賦形劑對藥物也產(chǎn)生影響，如潤滑劑硬脂酸鎂可促進(jìn)乙酰水楊酸的水解。賦形劑中的水分、微量金屬離子有時(shí)也能對藥物的穩(wěn)定性產(chǎn)生間接的影響。影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素及穩(wěn)定化方法(2)二、外界因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及穩(wěn)定化方法外界因素即環(huán)境因素，包括溫度、光線、空氣、金屬離子、濕度與水分、包裝材料等，其中溫度對各種降解途徑均有影響，光線、空氣、金屬離子主要影響氧化反應(yīng)，濕度、水分主要影響固體制劑，包裝材料是各種產(chǎn)品均應(yīng)考慮的問題。(一)溫度的影響根據(jù)Vant′Hoff規(guī)則，溫度每升高10?，反應(yīng)速度約增加2-4倍。對不同反應(yīng)，速度增大的倍數(shù)不同，這是一個經(jīng)驗(yàn)規(guī)律，可以粗略估計(jì)溫度對反應(yīng)速度的影響。而Arrhenius定律則宣描述了溫度與反應(yīng)速度之間的關(guān)系:,,A,-E/RT(4-9)式中，,是反應(yīng)速度常數(shù)，A為頻率因子，E為活化能，R是氣體常數(shù)，T是絕對溫度。此式是藥物制劑穩(wěn)定性預(yù)測的主要理論依據(jù)。溫度越高，藥物的降解反應(yīng)越快，如青霉素水溶液的水解，在4?時(shí)貯存，7天后損失效價(jià)16%;而在24?貯存，7天后損失效價(jià)高達(dá)78%.因此，對易水解或易氧化的藥物要注意控制溫度，尤其是對注射液，在保證完全滅菌的前提下，適當(dāng)減低滅菌的溫度或縮短時(shí)間，避免不必要的長時(shí)間高溫，以防止藥物過快的水解或氧化;對熱敏感的藥物如某些生物制品、抗生素等，要根據(jù)藥物性質(zhì)，合理地設(shè)計(jì)處方，生產(chǎn)中可采取特殊工藝，如無菌操作、冷凍干燥、低溫貯存等，以確保制劑質(zhì)量。(二)光線的影響光是一種輻射能，波長越短，能量越大，該能量能激發(fā)許多藥物的氧化反應(yīng)，并使反應(yīng)加快。藥物的光解主要與藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)，酚類藥物如苯酚、嗎啡、腎上腺素、可待因、水楊酸等，還有分子中含雙健的藥物如維生素A、D、B12等都能在光線的作用下發(fā)生氧化反應(yīng)。光敏感藥物還有氯丙嗪、異丙嗪、核黃素、氫化可的松、強(qiáng)的松、葉酸、輔酶Q、硝苯吡啶等。光解反應(yīng)較熱反應(yīng)復(fù)雜，光的強(qiáng)度、波長，灌裝容器的組成、種類、形狀、與光線的距離等均對光解反應(yīng)速度有影響，對于因光線而易氧化變質(zhì)的藥物在生產(chǎn)過程和貯存過程中，都應(yīng)盡量避免光線的照射，有些應(yīng)使用有色遮光容器保存。(三)空氣(氧)的影響大多數(shù)藥物的氧化是自動氧化反應(yīng)，有些僅需痕量的氧就能引起反應(yīng)。氧在水中有一定的溶解度，0?為10.19ml/L，25?為5.75ml/L，50?為3.85ml/L，在藥物制劑的溶液內(nèi)部和容器空間都存在著一定量的氧，這足以使藥物發(fā)生氧化。因此，為了減小藥物的氧化降解，目前生產(chǎn)上常采用惰性氣體(如N2或CO2)驅(qū)除氧，以及加抗氧劑來消耗氧的方法。向水中通氮?dú)庵溜柡蜁r(shí)，水中殘氧量為0.36ml/L;通入二氧化碳至飽和時(shí)，殘氧量為0.05ml/L.通惰性氣體能除去容器空間和藥液中的絕大部分氧，選擇氣體應(yīng)視藥物的性質(zhì)而定，二氧化碳溶于水中呈酸性，使pH值改變，并使某些藥物如鈣鹽，產(chǎn)生CaCO3沉淀，這時(shí)以選用氮?dú)鉃楹谩＞剖?、枸櫞酸、磷酸等能增?qiáng)抗氧劑的效果;近年來，氨基酸類抗氧劑也在使用，如半胱氨酸、蛋氨酸等。(四)金屬離子的影響微量的金屬離子尤其是二價(jià)以上的金屬離子，如銅、鐵、鉑、錳等，對制劑中藥物的自氧化反應(yīng)有顯著的催化作用，如:0.0002mol/L的銅能使維生素C氧化速度增大10000倍。制劑中金屬離子的來源主要是原輔料、溶媒、容器及生產(chǎn)操作中使用的工具、機(jī)械。為了避免金屬離子的影響，除應(yīng)選擇純度較高的原輔料，盡量不使用金屬器具外，常在藥液中加入金屬離子絡(luò)合劑，如依地酸鹽、枸櫞酸、酒石酸等，金屬絡(luò)合劑可與溶液中的金屬離子生成穩(wěn)定的水溶性絡(luò)合物，避免金屬離子的催化作用。(五)濕度與水分的影響許多反應(yīng)沒有水分存在就不會進(jìn)行，對于化學(xué)穩(wěn)定性差的固體制劑，由于濕度和水分影響，在固體表面吸附了一層液膜，藥物在液膜中發(fā)生了降解反應(yīng)，如維生素C片、乙酰水楊酸片、維生素B12、青霉素鹽類粉針、硫酸亞鐵等。一般固體藥物受水分影響的降解速度與相對濕度成正比，相對濕度越大，反應(yīng)越快。所以在藥物制劑的生產(chǎn)過程和貯存過程中應(yīng)多考慮濕度和水分影響，采用適當(dāng)?shù)陌b材料。(六)包裝材料的影響不完善的包裝可使穩(wěn)定性好的制劑失效，包裝材料恰當(dāng)與否、質(zhì)量好壞對藥品受外界環(huán)境的影響及藥物自身的穩(wěn)定都有直接關(guān)系。故在給產(chǎn)品選擇包裝材料時(shí)，必須以實(shí)驗(yàn)結(jié)果和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)為依據(jù)，經(jīng)過“裝樣試驗(yàn)”，確定合適的包裝材料。藥物制劑最常用的容器材料是玻璃、金屬、塑料、橡膠等。玻璃性質(zhì)較穩(wěn)定，不與藥物及空氣中氧、二氧化碳等作用，但會放出堿性物質(zhì)和不溶性脫片于溶液中。塑料容器質(zhì)輕、價(jià)格低廉，但有兩向穿透性，有些藥物能與塑料中的附加劑發(fā)生理化作用，或藥液粘附在容器中。不同的塑料其穿透性、附加劑成分不同，選用時(shí)應(yīng)經(jīng)過必要的試驗(yàn)，確認(rèn)該塑料對藥物制劑無影響才能使用。金屬容器牢固、密封性能好，藥物不易受污染。但易被氧化劑、酸性物質(zhì)所腐蝕，選用時(shí)注意表面要涂環(huán)氧樹脂層，以耐腐蝕。橡膠被用來作塞子、墊圈、滴頭等，使用時(shí)應(yīng)注意橡皮塞與瓶中溶液接觸可能吸收主藥和防腐劑，需用該防腐劑浸泡后使用。橡皮塞用環(huán)氧樹脂涂覆，可有效地阻止橡膠塞中成分溶入溶液中而產(chǎn)生白點(diǎn)，干擾藥物分析。還應(yīng)注意橡膠塞是否有與主藥、抗氧劑相互作用，以保證藥物制劑的質(zhì)量。影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素及穩(wěn)定化方法(3)三、藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法(一)改進(jìn)劑型和生產(chǎn)工藝1、制成固體劑型對遇水不穩(wěn)定的藥物可考慮制成固體劑型，供口服的有片劑、膠囊劑、顆粒劑等，供注射的有粉針等。2、制成膜劑易揮發(fā)的硝酸甘油制成片劑時(shí)，發(fā)生內(nèi)遷移，影響藥物的含量均勻度;制成膜劑后，成膜材料對藥物有物理包裹作用，避免內(nèi)遷移。3、制成微囊或包合物維生素C、A、硫酸亞鐵等藥物制成微囊后，都可避免氧化;苯佐卡因制成β,環(huán)糊精包合物后，減小了水解速度，提高了穩(wěn)定性。4、采用直接壓片或包衣工藝鹽酸氯丙嗪、對氨基水楊酸鈉制成包衣片，可避免氧化;乙酰水楊酸直接壓片可避免水解。(二)制成難溶性鹽藥物的水溶性越小，穩(wěn)定性越好。如芐星青霉素G混懸液(水中溶解度為1:6000)的穩(wěn)定性比普魯卡因青霉素G混懸液(水中溶解度為1:250)更好。藥物穩(wěn)定性——穩(wěn)定性試驗(yàn)的方法為了了解處方是否恰當(dāng)，制造工藝是否合理，制劑否穩(wěn)定，或?yàn)榱怂巹┑氖褂闷冢梢詰?yīng)用化學(xué)動力學(xué)的原理,進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)。在實(shí)驗(yàn)時(shí)，除了要考察的因素以外，可影響實(shí)驗(yàn)準(zhǔn)確性的其他因素都應(yīng)維持不變，否則各種因素?fù)诫s一起，就難以得出確切的結(jié)論。在進(jìn)行藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)以前，應(yīng)選擇能區(qū)別反應(yīng)物或分解產(chǎn)物的含量都可以，但是通常選用測定藥物的方法，困為分解產(chǎn)物區(qū)別反應(yīng)物或分解產(chǎn)物的含量都可以，但是通過常選用測定藥物的方法，因?yàn)榉纸猱a(chǎn)物常常比較復(fù)雜，有時(shí)分解產(chǎn)物可能立即再次分解，因而不宜準(zhǔn)確測定。含量分析方法應(yīng)該簡便、專一、靈敏度高，現(xiàn)代廣泛肛用儀器分析法。(一)留樣觀察法。(二)用化學(xué)動力學(xué)方法研究藥物的穩(wěn)定性一加速試驗(yàn)性。(三)藥物粉末、片劑、固體藥物與輔料的混合物的穩(wěn)定性試驗(yàn)。淺談生物技術(shù)產(chǎn)品的質(zhì)量控制由于生物技術(shù)產(chǎn)品的復(fù)雜性及易變性，技術(shù)部門僅通過對終產(chǎn)品的質(zhì)量檢定難以實(shí)現(xiàn)對產(chǎn)品的全面質(zhì)量控制，所以要保證產(chǎn)品的安全有效和質(zhì)量可控，研制單位必須從原材料(包括菌、毒種或細(xì)胞庫)、生產(chǎn)工藝、原液、半成品、成品到貯存條件等進(jìn)行全程的質(zhì)量控制。而如何建立一套完善的質(zhì)量控制體系，對于生物制藥來說是一項(xiàng)復(fù)雜的系統(tǒng)工程，需要我們在實(shí)踐中不斷地探索。本期編發(fā)的這組稿件則從技術(shù)審評的角度，分析了目前國內(nèi)生物技術(shù)產(chǎn)品質(zhì)量控制方面的現(xiàn)實(shí)狀況，介紹了國外的一些通行標(biāo)準(zhǔn)和普遍做法，并對細(xì)胞庫的建立、生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究等五個方面提出了初步的建議和設(shè)想，值得研制單位參閱并思考。制劑研究對穩(wěn)定產(chǎn)品質(zhì)量的意義藥物必須制成適宜的劑型才能用于臨床，因此制劑的研究工作在新藥研究與開發(fā)中占有重要的地位，對保證產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定也有更重要的意義。但由于生物技術(shù)產(chǎn)品性質(zhì)一般不穩(wěn)定，易受各種環(huán)境因素的影響，制劑研究有相當(dāng)?shù)碾y度。目前，國內(nèi)制劑研究方面存在的主要問題是生物制藥企業(yè)通常缺少制劑學(xué)方面的專業(yè)人員，而從事生物制品研究的工作者又缺少制劑學(xué)方面的知識，對制劑研究的重視程度也不夠，所以制劑研究已成為我國生物技術(shù)藥物研發(fā)中的一個薄弱環(huán)節(jié)。許多研究者在得到純化的表達(dá)產(chǎn)物后便認(rèn)為萬事大吉，隨意加入一種或多種常用的蛋白穩(wěn)定劑(如人血白蛋白)，即認(rèn)為已完成了生物藥物的研制工作。殊不知，不同的蛋白藥物可能需要不同的制劑處方，不盡合理的處方組成不但影響制品的穩(wěn)定性，而且可能會影響到成品的質(zhì)控。比如，蛋白藥物中加入人血白蛋白作為保護(hù)劑后，便很難再進(jìn)行含量或純度方面的分析，而且由于人血白蛋白屬于血源性制劑，也給終產(chǎn)品帶來了不安全的隱患。以往國外生物制品的處方組成也較單一，但近年來一些國外企業(yè)對于這方面的研究工作越來越重視，像氨基酸、維生素、表面活性劑等安全性和穩(wěn)定效果俱佳的輔料逐漸被采用，使生物技術(shù)藥物的處方組成也越來越復(fù)雜，越來越多樣。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有待完善生物制品需進(jìn)行全過程的質(zhì)量控制，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立和完善是這一過程中最重要的環(huán)節(jié)。與化學(xué)藥物相比，生物制品的檢定項(xiàng)目繁多且檢定方法復(fù)雜，按照我國現(xiàn)行的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，對于重組產(chǎn)品來講，常規(guī)的檢定項(xiàng)目就有20多項(xiàng)。近年來，隨著國家生物制品規(guī)程的補(bǔ)充修訂及GMP的實(shí)施，國內(nèi)生物技術(shù)藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)更加規(guī)范，執(zhí)行也更加到位，但對比國內(nèi)外同類產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的差異，國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)還有一些待改進(jìn)的地方。一、成品檢定方面:目前國內(nèi)生物技術(shù)藥物的成品標(biāo)準(zhǔn)相對簡單，與國際上的通行標(biāo)準(zhǔn)(如ICH)和國外企業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)相比，缺少了含量和純度方面的指標(biāo)，這既不利于常規(guī)質(zhì)控，又影響到成品的穩(wěn)定性研究，甚至對上市后藥品的質(zhì)量監(jiān)督產(chǎn)生影響?，F(xiàn)在隨著人們法制意識的加強(qiáng)，對藥品質(zhì)量問題的追溯逐漸成為制藥企業(yè)和藥品監(jiān)管部門需要面對的一個問題，而成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的不完善很可能成為其中的一個隱患。過去由于技術(shù)和其它方面的考慮，大部分質(zhì)控項(xiàng)目均在原液檢定階段完成?；谀壳皣鴥?nèi)的技術(shù)水平，應(yīng)該說是有可能進(jìn)行改進(jìn)的，如在成品檢定中增加含量和純度等方面的指標(biāo)。研究者和審評者要開始重視成品的質(zhì)控工作，我們希望由此起步，國內(nèi)生物技術(shù)藥物的成品檢定工作能逐步得以加強(qiáng)和完善。二、純度及雜質(zhì)分析:生物技術(shù)產(chǎn)品的純度測定通常與檢定方法直接相關(guān)，因此產(chǎn)品純度應(yīng)采用多種方法綜合評估。目前國際上經(jīng)常采用的純度分析方法包括了SDS、等電聚焦、分子篩HPLC、反相HPLC、離子交換HPLC等，而且為了將預(yù)期產(chǎn)品與雜質(zhì)更好地分離，往往需要對樣品進(jìn)行預(yù)處理。以往國內(nèi)生物技術(shù)藥物一般僅采用SDS和分子篩HPLC方法，測定結(jié)果只能說明樣品在分子量方面是大致均一的，但難以全面反映產(chǎn)品的純度。近來在大部分重組產(chǎn)品的檢定中增加了反相HPLC分析，這是一個很有意義的改進(jìn)。新的《藥品注冊管理辦法》已將雜質(zhì)分析納入申報(bào)資料要求，研制單位今后應(yīng)在純度和雜質(zhì)研究方面多做工作，特別重視產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)(指目標(biāo)蛋白的分子變異體)的分析。三、內(nèi)控參比品的建立:ICH指導(dǎo)原則要求生產(chǎn)商在申報(bào)時(shí)應(yīng)建立經(jīng)標(biāo)化的內(nèi)部參比品，供生物學(xué)和物理化學(xué)檢測用。國外企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的理化分析結(jié)果判斷大多也是要求與參比品一致。鑒于蛋白藥物的特殊性質(zhì)，采用某種特定方法測得的表觀值與理論值相比通常有偏差，所以采用與內(nèi)控參比品比較的方法更合理，也更能保證批間的一致性。一般情況下，國內(nèi)的研究單位往往更重視活性測定用標(biāo)準(zhǔn)品(或參比品)的建立，而忽視了理化分析用參比品的建立，使某些理化檢定標(biāo)準(zhǔn)難以制定或制定的標(biāo)準(zhǔn)范圍過寬，所以研制單位應(yīng)加強(qiáng)這方面的研究工作。當(dāng)然，參比品的建立是一個系統(tǒng)工程，需要研制單位、檢定部門和技術(shù)管理部門共同合作來完成。四、判定標(biāo)準(zhǔn)的制定:標(biāo)準(zhǔn)的含義就是一個嚴(yán)格的衡量度，不但是廠家對自己產(chǎn)品的放行標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)也是政府和社會監(jiān)督其產(chǎn)品質(zhì)量是否合格的惟一尺度。由于生物制品的易變性，某些檢測指標(biāo)在貯存過程中難免發(fā)生變化，有時(shí)會給標(biāo)準(zhǔn)的制定帶來困難。如在貯存過程中某種蛋白藥物的氧化形式由5,增加到10,，而研究結(jié)果表明含10,氧化形式的藥物仍是安全有效的，如果將合格標(biāo)準(zhǔn)擬定為小于5,，則投放市場后的產(chǎn)品檢定結(jié)果可能不合格;如擬定為小于10,，則在貯存期內(nèi)難以保證產(chǎn)品的安全有效。為了解決這種問題，國外有些企業(yè)采用兩種標(biāo)準(zhǔn)，即出廠標(biāo)準(zhǔn)(releasespecification)和貨價(jià)期標(biāo)準(zhǔn)(endofshelflifespecification)，其中出廠標(biāo)準(zhǔn)高于有效期內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)，由此既可以保證產(chǎn)品在有效期內(nèi)的檢定結(jié)果都合格，又可以保證臨床使用中的安全有效性，值得我們參考。穩(wěn)定性研究需進(jìn)一步改進(jìn)由于生物制品一般穩(wěn)定性較差，結(jié)構(gòu)和性質(zhì)又比較復(fù)雜，因此其產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量的變化不易檢測到，穩(wěn)定性研究存在一定的難度。ICH已制定了生物技術(shù)產(chǎn)品穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求，其中對于批數(shù)和樣品的選擇、考察指標(biāo)、考察條件、測試次數(shù)等均有明確的規(guī)定。對比該技術(shù)要求，目前國內(nèi)生物技術(shù)產(chǎn)品穩(wěn)定性研究中的問題較多，如考察批數(shù)少、考察條件單一(僅設(shè)溫度條件，而不考慮光照、反復(fù)凍溶、凍干制品溶解后的穩(wěn)定情況等)、考察指標(biāo)少(缺少含量、純度和降解產(chǎn)物等方面的分析)、對不同規(guī)格不同內(nèi)包裝的樣品不分別考慮等。由于上述問題的存在，作為制定效期依據(jù)的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)通常不是很充分，對于貯存條件的規(guī)定不是很全面，有時(shí)根據(jù)有限的結(jié)果甚至難以確定產(chǎn)品的有效期。由于穩(wěn)定性研究的缺欠很難在后續(xù)工作中彌補(bǔ)，所以我們建議研究者在開展穩(wěn)定性研究前應(yīng)加強(qiáng)咨詢和論證，提出一個科學(xué)可行的試驗(yàn)方案，并應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行，以確保只要在效期內(nèi)和規(guī)定的條件下使用，產(chǎn)品的安全性及有效性都是有保障的。鑒于我國目前尚未出臺有關(guān)生物制品穩(wěn)定性研究的技術(shù)指導(dǎo)原則，國內(nèi)研制單位可參照國外的相關(guān)指南并結(jié)合自身的實(shí)際情況制定試驗(yàn)方案。細(xì)胞庫的建立和生產(chǎn)穩(wěn)定的關(guān)系建立細(xì)胞庫的目的是為了保證生產(chǎn)的持續(xù)穩(wěn)定。國外企業(yè)對于細(xì)胞庫的管理有非常嚴(yán)格的要求，如對于哺乳動物而言，主細(xì)胞庫(MCB)和生產(chǎn)細(xì)胞庫(WCB)均需進(jìn)行細(xì)胞表型、基因型、安全性等方面的檢定。其中細(xì)胞表型檢定項(xiàng)目包括細(xì)胞生長動力學(xué)、細(xì)胞形態(tài)、表達(dá)特性、同