精神疾病遺傳病因的研究進(jìn)展

精神疾病遺傳病因的研究進(jìn)展

精神疾病是指一組腦功能疾病，受生物、心理學(xué)和社會(huì)環(huán)境因素的影響，導(dǎo)致大腦功能障礙，導(dǎo)致認(rèn)知、情感、意志和行為的不同程度障礙。正常情況下,認(rèn)知、情感、意志和行為等精神活動(dòng)過(guò)程相互聯(lián)系,緊密協(xié)調(diào),維持著精神活動(dòng)的統(tǒng)一完整。而對(duì)精神疾病患者而言,智能保持完好情況下,精神活動(dòng)出現(xiàn)異?；蛭蓙y,社會(huì)功能不同程度受損或患者感到痛苦,甚至精神活動(dòng)完整性和統(tǒng)一性受到破壞。根據(jù)其社會(huì)功能保持狀態(tài),精神疾病分為輕型精神疾病和重型精神疾病。常見(jiàn)的輕型精神疾病有強(qiáng)迫癥、焦慮癥、恐懼癥和惡劣心境等;常見(jiàn)的重型精神疾病有精神分裂癥、抑郁癥、躁狂癥等。精神疾病病因復(fù)雜,癥狀表現(xiàn)各樣,至今為止,沒(méi)有哪一個(gè)精神疾病亞型的病理機(jī)制明確,所以患者的有效康復(fù)尚是一個(gè)困擾醫(yī)學(xué)界的難題,尤其是重癥精神疾病患者。強(qiáng)有力的證據(jù)證明,遺傳因素參與了精神疾病的發(fā)生。近年來(lái),越來(lái)越多的遺傳學(xué)研究支持精神疾病遺傳易感理論,正是隨著遺傳學(xué)研究的深入,出現(xiàn)了與之相關(guān)的質(zhì)疑,比如:精神疾病存在遺傳學(xué)證據(jù),而遺傳方式卻明顯偏離孟德?tīng)栠z傳規(guī)律;精神分裂癥同卵雙生子的患病率只有50%,抑郁癥只有31%;存在不少遲發(fā)性精神疾病;相當(dāng)一部分患者病前社會(huì)功能相當(dāng)完好;盡管社會(huì)回歸多不理想,但絕大多數(shù)患者藥物治療可取得一定的效果等。面對(duì)這些問(wèn)題,研究者開(kāi)始思考新的切入口。表觀遺傳機(jī)制受到重視以后被認(rèn)為是可以解釋上述疑慮的最好原理。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),胰島素樣生長(zhǎng)因子H19的印記基因來(lái)源不同(父源或母源),中樞神經(jīng)系統(tǒng)部分腦區(qū)的質(zhì)量是不同的。在不同的大腦區(qū)域,甲基化的模式也存在差異,這意味著表觀遺傳學(xué)因素參與了大腦功能的形成與劃分。這些甲基化模式在不同種族、年齡或性別的人群中均得到了證明。表明表觀遺傳機(jī)制與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能密切相關(guān)?；蚨鄳B(tài)性在精神疾病中的作用已被人們所接受,而表觀基因改變卻一度被人們忽視,很可能在不久的將來(lái),它將比基因改變有著更為廣闊的應(yīng)用前景。有學(xué)者指出:“在不考慮表觀遺傳學(xué)因素的前提下研究大腦的工作機(jī)制,就像蒙著眼睛走路一樣?！痹絹?lái)越多的證據(jù)表明,表觀遺傳突變、基因組印記等可能參與精神分裂癥、雙相情感障礙、藥物成癮、孤獨(dú)癥等精神障礙的發(fā)生。1a甲基化的意義表觀遺傳是在不影響DNA序列的情況下改變基因組的修飾,即表觀遺傳修飾,這種改變不僅可以影響個(gè)體的發(fā)育,而且可以遺傳。表觀遺傳修飾包括DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑、基因組印記和RNA相關(guān)沉默等。這類(lèi)變異被認(rèn)為是導(dǎo)致遺傳物質(zhì)一致的孿生子出現(xiàn)個(gè)體差異的主要原因。表觀基因變化不同于基因變化,基因的轉(zhuǎn)變是一個(gè)質(zhì)的轉(zhuǎn)變過(guò)程,而表觀基因改變是一個(gè)量變的過(guò)程。表觀基因改變是可逆的,能被治療逆轉(zhuǎn)的,甚至可以通過(guò)飲食預(yù)防的。DNA甲基化有其重要的生物學(xué)意義:(1)引起基因C→T的突變。在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的作用下,促使CpG序列的C→T突變;(2)影響基因錯(cuò)配修復(fù)。在基因錯(cuò)配修復(fù)過(guò)程中甲基化具有導(dǎo)向識(shí)別作用,基因突變和基因啟動(dòng)子區(qū)的高甲基化導(dǎo)致錯(cuò)配修復(fù)基因的表達(dá)缺陷;(3)基因沉默?；虻募谆淖兞嘶虻臉?gòu)型,影響DNA特異順序與轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合,使基因不能轉(zhuǎn)錄,基因5′端調(diào)控序列甲基化后與核內(nèi)甲基化CG序列結(jié)合蛋白(methylCG-bindingprotein)結(jié)合,形成“沉寂”區(qū)段,阻止了轉(zhuǎn)錄因子與基因形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合物,使其下游基因不能表達(dá),而DNA去甲基化為基因的表達(dá)創(chuàng)造了一個(gè)良好的染色質(zhì)環(huán)境。目前認(rèn)為,通過(guò)甲基化程度的改變控制基因表達(dá),維護(hù)染色體的完整性和調(diào)節(jié)DNA重組的某些環(huán)節(jié),DNA甲基化及去甲基化,直接制約基因的活化狀態(tài)。DNA甲基化多發(fā)生在CpG二核苷酸島內(nèi)胞嘧啶殘基,由DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNAmethyltransferases,DNMTS)催化。甲基化DNA就是環(huán)境因素扭曲基因表達(dá)但不引起永久基因突變的自然方式,更容易受外源物質(zhì)及環(huán)境變化的影響而突變,胚胎期營(yíng)養(yǎng)環(huán)境可能影響胞嘧啶甲基化的建立和維持,不用改變基因本身的結(jié)構(gòu),而是改變基因轉(zhuǎn)錄的微環(huán)境條件就可以調(diào)節(jié)基因的活性,或者令其靜息,或者使其激活。在環(huán)境因素作用變化時(shí),導(dǎo)致基因功能不穩(wěn)定和個(gè)體對(duì)后天應(yīng)激因素不同程度的易感性,引發(fā)伴有復(fù)雜突變和表型缺陷的多種人類(lèi)疾病。2表內(nèi)遺傳和精神疾病2.1資源整合與基因表達(dá)精神分裂癥被認(rèn)為是一組遺傳度較高的重型精神疾病,以思維、情感與周?chē)粎f(xié)調(diào),意志活動(dòng)衰退為主要特征,多發(fā)于青壯年,病程遷延,致殘率高,遺傳度可達(dá)83%。但是,長(zhǎng)期以來(lái),大量的遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn),每個(gè)單核苷酸多態(tài)性的效應(yīng)是極其微弱的,累積效應(yīng)能解釋精神分裂癥遺傳效應(yīng)的30%?？截悢?shù)變異可以解釋另外的30%。環(huán)境因素可能與基因相互作用或疊加影響精神分裂癥的發(fā)生,表觀遺傳失調(diào)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)直接損傷可能是其重要的作用機(jī)制,它們之間的作用也許不是簡(jiǎn)單的相加,而是1+1>2的效應(yīng)。對(duì)雙胞胎、家庭及認(rèn)養(yǎng)子的研究揭示,遺傳與環(huán)境因素之間復(fù)雜的相互作用參與了精神分裂癥的發(fā)生。精神疾病的發(fā)生不能歸于單個(gè)的基因突變,可能存在多個(gè)基因或多個(gè)控制表達(dá)的信號(hào)功能異常,表觀遺傳調(diào)節(jié)復(fù)雜的精神疾病并且在成熟神經(jīng)元存在長(zhǎng)期效應(yīng)。DNA甲基化與組蛋白修飾不僅影響神經(jīng)元的分化,也影響認(rèn)知功能,如學(xué)習(xí)和記憶。表觀修飾的這些功能特點(diǎn)提供了其可能參與精神分裂癥的生物學(xué)證據(jù)。對(duì)精神分裂癥患者死后腦組織研究發(fā)現(xiàn),多個(gè)基因mRNA表達(dá)改變,影響了神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)、代謝、髓鞘形成和功能改變,而表達(dá)變化更多的可能是基因調(diào)控機(jī)制的改變。結(jié)合遺傳學(xué)研究證據(jù),有學(xué)者提出假設(shè):基因可能是精神分裂癥發(fā)生的物質(zhì)基礎(chǔ),表觀基因機(jī)制也參與了精神分裂癥的發(fā)生,且可能更為直接影響了它的病理過(guò)程,也有可能如癌癥的發(fā)生一樣,存在2次“損傷”。循著這一假說(shuō),很多學(xué)者進(jìn)行了相關(guān)研究。Crow分析了多項(xiàng)Meta分析結(jié)果,提出DNA突變可能是精神分裂癥及分裂情感精神障礙的原因,可能是“多基因微效”結(jié)果。他認(rèn)為染色體重排引起了人類(lèi)的進(jìn)化及諸如語(yǔ)言等人類(lèi)特征的出現(xiàn),這些特征是基于環(huán)境對(duì)生物學(xué)特征的影響而表現(xiàn)出來(lái)的,因此提出表觀遺傳可能通過(guò)影響染色體重排而影響對(duì)精神分裂癥、分裂情感性精神病及雙向情感障礙的易感性,這些疾病單純應(yīng)用基因連鎖分析是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。Reelin蛋白是由γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyricacid,GABA)神經(jīng)元分泌的,是體內(nèi)多效信號(hào)蛋白,影響到神經(jīng)元的發(fā)育及分化,與學(xué)習(xí)、記憶、認(rèn)知過(guò)程及維持神經(jīng)元的功能狀態(tài)有重要作用。精神分裂癥研究者把它作為一個(gè)重要因素也開(kāi)展了表觀遺傳學(xué)研究。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中探索到reelin基因甲基化突變與動(dòng)物類(lèi)精神分裂癥癥狀表型密切相關(guān)。在精神分裂癥患者死后腦中應(yīng)用組織原位雜交和免疫組織化學(xué)方法測(cè)定腦reelin蛋白表達(dá)減少,這一現(xiàn)象與reelin基因啟動(dòng)子區(qū)超甲基化有關(guān)。兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(catechol-O-methyltransferase,COMT)是多個(gè)與精神分裂癥相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺、五羥色胺等代謝過(guò)程中的重要酶,也一直是精神分裂癥機(jī)制研究的經(jīng)典切入口。Murphy等在精神分裂癥相關(guān)的31個(gè)腦區(qū)進(jìn)行了可溶型COMT啟動(dòng)子區(qū)特異性甲基化狀態(tài)測(cè)定,發(fā)現(xiàn)外周與中樞的結(jié)果一致,可溶型COMT甲基化狀態(tài)與精神分裂癥相關(guān),并且提供了可以用外周血作為中樞甲基化水平研究的實(shí)驗(yàn)證據(jù)。膜結(jié)合型COMT基因的啟動(dòng)子區(qū)的甲基化狀態(tài)不同也導(dǎo)致了該酶轉(zhuǎn)錄水平的改變,認(rèn)為精神分裂癥和雙相情感障礙患者額葉膜結(jié)合型COMT存在高頻率的低甲基化狀態(tài)。Abdolmaleky等在115例精神分裂癥患者死后額葉腦組織中進(jìn)行研究,重現(xiàn)了上述研究結(jié)果。精神分裂癥的初發(fā)年齡存在性別差異,除了可能與內(nèi)分泌變化相關(guān)外,也可能存在表觀遺傳學(xué)的性別差異。Shimabukuro等在210個(gè)精神分裂癥患者和237位健康對(duì)照中檢測(cè)了基因組DNA甲基化水平,結(jié)果表明DNA甲基化水平存在性別差異,男性精神分裂癥易感性與DNA甲基化水平有關(guān)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1mRNA在精神分裂癥患者端腦GABA能神經(jīng)元選擇性高表達(dá),間接提供了基因甲基化狀態(tài)與精神分裂癥相關(guān)性的證據(jù)。DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制因子可以逆轉(zhuǎn)DNA甲基化,因此,其可能是精神分裂癥治療的潛在途徑。有些與表觀遺傳過(guò)程相關(guān)的酶是中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過(guò)程必需的因子,例如H3K9特異性甲基化轉(zhuǎn)移酶,是海馬突觸可塑性必需的因子,也就是說(shuō),H3K9正常功能調(diào)節(jié)是學(xué)習(xí)、記憶與情感環(huán)路功能維持的重要環(huán)節(jié),因此,有學(xué)者推測(cè)表觀調(diào)節(jié)參與了精神分裂癥發(fā)病過(guò)程。2.2表觀遺傳與基因表達(dá)孤獨(dú)癥,也稱(chēng)自閉癥,是一種發(fā)育障礙,癥狀的出現(xiàn)可以早至嬰兒18個(gè)月,是一類(lèi)以孤獨(dú)、缺乏情感反應(yīng)、伴有語(yǔ)言發(fā)育障礙、刻板重復(fù)動(dòng)作和對(duì)環(huán)境具有特殊反應(yīng)為特征的精神疾病。美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心估計(jì),在美國(guó)平均每110名兒童中有1名被診斷患有孤獨(dú)癥或該譜系障礙,美國(guó)的加利福尼亞州2007年就醫(yī)的孤獨(dú)癥患者比1987年增長(zhǎng)了12倍。關(guān)于孤獨(dú)癥的病因,由Baylor醫(yī)學(xué)院的YonghuiJiang領(lǐng)導(dǎo)的研究組推測(cè),大多數(shù)孤獨(dú)癥患者能夠用一個(gè)復(fù)雜的遺傳故障模型來(lái)解釋,這個(gè)模型與DNA序列的變化可能有關(guān)(DNA遺傳)或無(wú)關(guān)(表觀遺傳)。提出了一個(gè)表觀遺傳與先天遺傳的聯(lián)合和再生與繼承聯(lián)合的模型,也就是說(shuō),在遺傳易感背景下,表觀遺傳參與孤獨(dú)癥的發(fā)生。依據(jù)遺傳學(xué)的證據(jù),在包含遺傳印記的孤獨(dú)癥病源論中,存在一種重要的表觀遺傳(與基因的表達(dá)有關(guān),而與基因序列無(wú)關(guān))因素,這些相關(guān)基因的其中之一被定位在染色體15q11-q13區(qū)域,并且編碼E6-APubiquitin-protein連接酶(UBE3A)的Angelman基因也在這個(gè)區(qū)域。表觀遺傳和遺傳因子通過(guò)2個(gè)或更多微效基因的調(diào)節(jié)障礙引發(fā)孤獨(dú)癥。多溴聯(lián)苯醚(polybrominateddiphenylethers,PBDEs)是現(xiàn)代家居中應(yīng)用的一種阻燃劑,在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)孕期暴露于PBDEs可導(dǎo)致DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)子甲基化突變,引起持久性的行為改變,社交性行為減少,類(lèi)似孤獨(dú)癥癥狀。用丙戊酸鹽(valproate,VPA)連續(xù)注射于大鼠體內(nèi),運(yùn)用熱板致痛法、傾斜板實(shí)驗(yàn)、Morris水迷宮及Nissl染色等方法對(duì)模型大鼠進(jìn)行行為和形態(tài)學(xué)檢測(cè),與正常對(duì)照組比較,孤獨(dú)癥模型組大鼠腦發(fā)育異常,睜眼時(shí)間推遲,方向趨向性機(jī)能及傷害性知覺(jué)下降,游泳能力差,重復(fù)刻板動(dòng)作增加,學(xué)習(xí)記憶和空間探索能力差。這些表現(xiàn)與人類(lèi)孤獨(dú)癥患者的某些特征極為相似,進(jìn)一步機(jī)制研究發(fā)現(xiàn),VPA誘導(dǎo)腦組織Wnt/β-catenin通路相關(guān)基因甲基化修飾改變,使腦內(nèi)Wnt信號(hào)增強(qiáng),引起神經(jīng)元過(guò)快生長(zhǎng),患者腦組織體積增加,影響神經(jīng)元正常發(fā)育和聯(lián)系,阻礙了正常的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)形成,從而引起社會(huì)交往、情緒和語(yǔ)言等行為方面的異常,最終導(dǎo)致孤獨(dú)癥的發(fā)病,VPA暴露成為孤獨(dú)癥動(dòng)物模型的制作方法。2.3青少年抑郁癥患者的基因文化學(xué)研究近年精神疾病生物學(xué)機(jī)制研究中,神經(jīng)發(fā)育學(xué)說(shuō)成為新的公認(rèn)度較高的機(jī)制,那么,提到神經(jīng)發(fā)育問(wèn)題,就不得不提到腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子(brain-derivedneurotrophicfactor,BDNF),從血漿生化水平、基因遺傳多態(tài)性、腦脊液水平均有研究提示了這一因子與抑郁癥的關(guān)聯(lián),BDNF基因啟動(dòng)子區(qū)2個(gè)CpG島(Ⅰ和Ⅳ)的DNA甲基化情況,通過(guò)分析認(rèn)為CpG島I的甲基化狀態(tài)可以作為抑郁癥診斷的生物學(xué)標(biāo)記,該研究樣本量較小(20例患者和18例對(duì)照),推測(cè)作為生物學(xué)診斷標(biāo)記也許值得商榷,但提示了表觀遺傳學(xué)改變可能與抑郁癥的生物學(xué)機(jī)制相關(guān)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸傳遞功能失調(diào)導(dǎo)致神經(jīng)功能紊亂可能是多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的重要原因,神經(jīng)元磷酸化蛋白突觸蛋白家族的3個(gè)基因SYN1、SYN2和SYN3,H3K4me3被認(rèn)為是表觀遺傳標(biāo)志物,位于這3個(gè)基因轉(zhuǎn)錄起始區(qū),與這些基因的轉(zhuǎn)錄活性相關(guān),在重癥抑郁癥患者和雙相情感患者死后腦組織發(fā)現(xiàn)H3K4me3升高,表明在抑郁癥患者中樞神經(jīng)組織中存在著表觀調(diào)節(jié)過(guò)程的活躍。3加強(qiáng)精神疾病表觀遺傳與病理機(jī)制的研究表觀遺傳在藥物依賴(lài)和酒精濫用與依賴(lài)方面也有不少研究。精神疾病表觀遺傳學(xué)相關(guān)研究將是精神疾病病因?qū)W研究的又一切入口,它是聯(lián)系個(gè)體與環(huán)境的一個(gè)紐帶,是穩(wěn)定的基因在多變環(huán)境中適應(yīng)性反應(yīng)的途徑和載體,致病性甲基化改變對(duì)外環(huán)境、內(nèi)環(huán)境改變較敏感,也能成為藥物作用的新靶點(diǎn)。表觀遺傳的研究將帶來(lái)臨床治療的新途徑,表觀治療藥物將比現(xiàn)在基于癥狀治療的藥物擁有新的潛在的實(shí)質(zhì)性的高效性和低不良反應(yīng)發(fā)生率。進(jìn)一步將表觀遺傳與遺傳機(jī)制相結(jié)合的深入研究將為精神疾病的病理機(jī)制研究揭開(kāi)新的一頁(yè)。相關(guān)技術(shù)平臺(tái)(包括illumina和affyme