中樞神經系統(tǒng)中星形膠質細胞與神經元損傷修復的研究進展

中樞神經系統(tǒng)中星形膠質細胞與神經元損傷修復的研究進展1前言哺乳動物中樞神經系統(tǒng)構造及功效極為復雜，中樞神經系統(tǒng)中重要由神經元、神經膠質細胞等構成，由于其細胞的多樣性造成了中樞神經系統(tǒng)構造功效復雜。神經膠質細胞在1856年由德國科學家RudolphVirchow初次提出，并命名為“neuroglia”，認為該細胞能與成熟的神經元發(fā)生聯系、為其提供某些營養(yǎng)物質[1]，早期的組織學研究表明，將嚙齒類動物大腦置于營養(yǎng)豐富的環(huán)境中，膠質細胞與神經元的比率將會提高，由此證明了神經膠質細胞在調節(jié)中樞神經系統(tǒng)功效占有重要作用[2]。神經膠質細胞是一大類細胞，根據其形態(tài)、功效等又分為小神經膠質細胞、大腦和脊髓中的巨噬細胞、雪旺細胞和少突膠質細胞，雪旺細胞和少突膠質細胞分別構成周邊神經系統(tǒng)和中樞神經系統(tǒng)神經元的髓鞘；NG2-glia，一種典型的膠質細胞，可直接與突觸發(fā)生聯系；星形膠質細胞，現在認為是維持中樞神經系統(tǒng)構造功效穩(wěn)定的主導者。在上世紀中，最早的中樞神經研究運用典型的組織學染色辦法從形態(tài)學中將神經細胞進行分類。直到1950年代早期，膜片鉗技術出現，揭示神經元細胞膜的電流電壓特性[3]。在1980年代，運用膜片鉗技術研究電生理，星形膠質細胞又重新獲得關注鉗技術統(tǒng)計[4]顯示了培養(yǎng)的星形膠質細胞上電壓依耐性和配體依賴性離子通道的電生理特性[5]。分子生物學研究進一步證明在培養(yǎng)的星形膠質細胞中存在著大量神經遞質轉運所需的離子型受體與代謝型受體[6]。隨即的研究變化了星形膠質細胞對中樞神經系統(tǒng)功效的傳統(tǒng)認識，發(fā)現星形膠質細胞可感受神經活動，并能夠被神經遞質激活?；诩毎麅鹊拟}離子濃度的變化，應用胞內Ca2+成像技術證明了星形膠質細胞含有一種奇特的興奮性。一系列研究表明，星形膠質細胞能夠對神經元輸入的多個信號，如化學遞質（也稱為gliotransmitters）、蛋白質和脂質等產生反映[7]。這表明，星形膠質細胞能與神經元在多個途徑上產生聯系，并影響著其形態(tài)功效。因此，星形膠質細胞成為全方面研究中樞神經系統(tǒng)健康和疾病不可無視的一種對象。本文描述了現在對星形膠質細胞正常的生理功效的理解，討論了如何從生理差別方向探討中樞神經系統(tǒng)損傷和疾病[8]。本文重要綜述了星形膠質細胞在中樞神經系統(tǒng)的生理特性、功效[9]以及其與神經損傷修復的有關性。2星形膠質細胞生理特性研究證據表明，星形膠質細胞在維持中樞神經系統(tǒng)生理功效方面占重要作用，參加了神經系統(tǒng)的維護和功效。星形膠質細胞能為神經元提供能量代謝產物[10]；調節(jié)血流量和血腦屏障[11]；控制細胞外離子、神經遞質和液體的水平[12]；參加調節(jié)突觸活動[7][13]。本節(jié)重點綜述了星形膠質細胞的異質性、解剖學特點、細胞間聯系方式、鈣興奮性。隨著人們對星形膠質細胞認識地加深，發(fā)現星形膠質細胞是一大類膠質細胞，含有多個異質群體，其細胞群發(fā)育、分子功效都不同，這種狀況稱之為星形膠質細胞的異質性[14]。早期運用電子顯微鏡，根據細胞存在灰質和白質中將星形膠質細胞分為成纖維星形膠質細胞（brousastrocytes）和原生星形膠質細胞（protoplasmicastrocytes）[15]。隨即研究發(fā)現這兩類星形膠質細胞亞型不僅僅是在其分布不同，其形態(tài)與分子構造功效也不同[16]。纖維星形膠質細胞表面光滑，常與軸突平行分布。纖維星形膠質細胞比原生星形膠質細胞長，并可與鄰近軸突發(fā)生聯系[16]。原生星形膠質細胞存在諸多不同特性。他們可從胞體處形成某些精細而復雜的分支，這種分支占細胞質體積的50-60%、占細胞表面積的80%左右[17]。免疫組織化學發(fā)現，纖維星形膠質細胞和原生星形膠質細胞中中間絲狀體神經膠質酸性蛋白（glialbrillaryacidicprotein，GFAP）的體現有差別。GFAP在纖維性星形膠質細胞中體現較高，而原生星形膠質細胞中體現較低[18]。星形膠質細胞異質性的另一種方面是基因體現模式。RNA原位雜交研究發(fā)現中樞神經系統(tǒng)中星形膠質細胞基因體現譜在每個部位是不同的[19]。多項研究使用不同辦法證明了神經遞質受體[20]、轉運蛋白[21]、鉀離子通道（Kir4.1）[22]、縫隙連接蛋白聯接蛋白（Cx）43和30基因的體現的多樣性[23]。諸多研究證明星形膠質細胞對其周邊環(huán)境比較敏感，特別是對神經元。星形膠質細胞不產生一系列特定的功效受體，但其具體受體的體現取決于細胞所處的環(huán)境。這意味著星形膠質細胞能夠通過調節(jié)受體類型體現式來檢測同一解剖區(qū)域的神經元神經遞質釋放狀況。近來研究顯示不大腦不同區(qū)域，突觸活動也能夠控制星形膠質細胞的受體體現，影響膠質遞質表面吸取動力學[24]。另外，在不同的大腦區(qū)域，構造發(fā)生變化和鄰近神經元的活動對星形膠質細胞的形態(tài)學產生重要印象。例如，在大鼠下丘腦視上核（hypothalamicsupraopticnucleus，SON），含能分泌催產素（oxytocin，OT）和垂體后葉加壓素（vasopressin）神經元，90%的神經元被星形膠質細胞覆蓋。然而，在神經元開始分泌時，該部位的星形膠質細胞減少到70%時神經元開始停止分泌。在相似的生理條件下，星形膠質細胞覆蓋的催產素神經元突觸也明顯減少，這都闡明星形膠質細胞通過某種方式影響著神經元的功效。另外，在其它大腦區(qū)域，如海馬和皮層也發(fā)現類似現象。在海馬中發(fā)現，突觸的活化可通過突觸前膜的星形膠質細胞中的代謝型谷氨酸受體（metabotropicglutamatereceptors，mGluRs）和鈣通道調節(jié)突觸可塑型[25]。如此，該活動又刺激了星形膠質細胞反映[25]，從而對其周邊的興奮性神經元的激活及其突觸可塑性產生影響[26]。在皮層，刺激感覺性神經元可使興奮性神經元和星形膠質細胞的形態(tài)學發(fā)生變化[27]。研究發(fā)現在海馬CA1區(qū)的星形膠質細胞含有被動電生理特性。用不同研究發(fā)現星形膠質細胞生含有不同的電生理特點，星形膠質細胞上體現的離子通道構造的差別性造成了這種現象。例如，K+通道中的Kir4.1大量體現在脊髓腹側角的星形膠質細胞中，而背側角的體現量較少。這暗示了鉀離子緩沖速率在兩個脊柱區(qū)含有明顯差別。研究中樞神經系統(tǒng)中不同部位的星形膠質細胞的鈣信號通路，發(fā)現星形膠質細胞Ca2+信號的性質和Ca2+依賴的信號通路在中樞神經系統(tǒng)不同區(qū)域也有不同特點。星形膠質細胞上活化的IP3-G蛋白耦合（GPCRs）受體能夠動員Ca2+從內質網釋放入胞質。因此，海馬星形膠質細胞內Ca2+上升可使谷氨酸、腎上腺素、毒蕈堿、內皮素等物質活化。在小腦，星形膠質細胞內Ca2+增加可激活谷氨酸能和腎上腺素能受體。[4]HamillO.P.MartyA.NeherE.SakmannB.SigworthF.J.Improvedpatch-clamptechniquesforhigh-resolutioncurrentrecordingfromcellsandcell-freemembranepatches.PugersArch[J].1981：391，85-100.[5]BarresB.A.ChunL.L.CoreyD.P.Ionchannelexpressionbywhitematterglia：I.Type2astrocytesandoligodendrocytes.Glia[J].1988：1，10-30.[6]KettenmannH.ZorecR.Releaseofgliotransmittersandtransmitterrecep-torsinastrocytes.In：KettenmannH.RansomB.R.（Eds.）Neuroglia.OxfordUniversityPress[J].：197-211.[7]AraqueA.CarmignotoG.HaydonP.G.OlietS.H.RobitailleR.VolterraA.Gliotransmitterstravelintimeandspace.Neuron[J].：728-739.[8]SloanS.A.BarresB.A.Mechanismsofastrocytedevelopmentandtheircontributionstoneurodevelopmentaldisorders.Curr.Opin.Neurobiol[J].：27，75-81.[9]DiCastroM.A.ChuquetJ.LiaudetN.BhaukaurallyK.SantelloM.BouvierD.TiretP.VolterraA.LocalCa2+detectionandmodulationofsynapticreleasebyastrocytes.Nat.Neurosci[J].：14，1276-1284.[10]BelangerM.AllamanI.MagistrettiP.J.Brainenergymetabolism：focusonastrocyte-neuronmetaboliccooperation.CellMetab[J].：14，724-738.[11]QuaegebeurA.LangeC.CarmelietP.Theneurovascularlinkinhealthanddisease：molecularmechanismsandtherapeuticimplications.Neuron[J].：71，406-424.[12]KofujiP.NewmanE.A.Potassiumbufferinginthecentralnervoussystem.Neuroscience[J].：129，1045-1056.[13]HalassaM.M.HaydonP.G.Integratedbraincircuits：astrocyticnetworksmodulateneuronalactivityandbehavior.Annu.Rev.Physiol[J].：72，335-355.[14]KimelbergH.K.Theproblemofastrocyteidentity.Neurochem[J].：45，191-202.[15]VaughnJ.E.PeaseD.C.Electronmicroscopyofclassicallystainedastrocytes.J.Comp.Neurol[J].1967：131，143-154.[16]ReichenbachA.WolburgH.Astrocytesandependymalglia.In：Kettenmann，H.R.（Ed.），Neuroglia.B.R.OxfordUniversityPress，NewYork，：pp.35-49.[17]ChaoT.I.RickmannM.WolffJ.R.Thesynapse-astrocyteboundary：ananatomicalbasisforanintegrativeroleofgliainsynaptictransmission.In：Volterra，A.，Magistretti，P.J.，Haydon，P.G.（Eds.），TheTripartiteSynapse：GliainSynapticTransmission.OxfordUniversityPress，：3-23.[18]CahoyJ.D.EmeryB.KaushalA.FooL.C.ZamanianJ.L.ChristophersonK.S.XingY.LubischerJ.L.KriegP.A.KrupenkoS.A.ThompsonW.J.BarresB.A.Atranscriptomedatabaseforastrocytes，neurons，andoligodendrocytes：anewresourceforunderstandingbraindevelopmentandfunction.J.Neurosci[J].：28，264-278.[19]BachooR.M.KimR.S.LigonK.L.MaherE.A.BrennanC.BillingsN.ChanS.LiC.RowitchD.H.WongW.H.DePinhoR.A.Moleculardiversityofastrocyteswithimplicationsforneurologicaldisorders.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A[J].：101，8384?C8389.[20]ZhuY.KimelbergH.K.CellularexpressionofP2Yandbeta-ARreceptormRNAsandproteinsinfreshlyisolatedastrocytesandtissuesectionsfromtheCA1regionofP8-12rathippocampus.BrainRes.Dev.BrainRes[J].：148，77-87.[21]SzokeK.HartelK.GrassD.HirrlingerP.G.HirrlingerJ.HulsmannS.Glycinetransporter1expressionintheventralrespiratorygroupisrestrictedtoprotoplasmicastrocytes.BrainRes[J].：1119，182-189.[22]TangX.TaniguchiK.KofujiP.HeterogeneityofKir4.1channelexpressioningliarevealedbymousetransgenesis.Glia[J].：57，1706?C1715.[23]GriemsmannS.HoftS.P.BednerP.ZhangJ.vonStadenE.BeinhauerA.DegenJ.DublinP.CopeD.W.RichterN.CrunelliV.Jabs，R.WilleckeK.TheisM.SeifertG.KettenmannH.SteinhauserC.Characterizationofpanglialgapjunctionnetworksinthethalamus，neocortex，andhippocampusrevealsauniquepopulationofglialcells.Cereb.Cortex，.http：///10.1093/cercor/bhu157.[24]Murphy-RoyalC.DupuisJ.P.VarelaJ.A.PanatierA.PinsonB.BaufretonJ.GrocL.OlietS.H.Surfacediffusionofastrocyticglutamatetransportersshapessynaptictransmission.Nat.Neurosci[J].：18，219?C226.[25]BernardinelliY.RandallJ.JanettE.NikonenkoI.KonigS.JonesE.V.FloresC.E.MuraiK.K.BochetC.G.HoltmaatA.MullerD.Activity-dependentstructuralplasticityofperisynapticastrocyticdomains