環(huán)境化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)運與生物轉(zhuǎn)化課件

環(huán)境化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)運與生物轉(zhuǎn)化第一節(jié)

生物轉(zhuǎn)運第二節(jié)

毒物動力學(xué)第三節(jié)

生物轉(zhuǎn)化本章內(nèi)容第一節(jié)生物轉(zhuǎn)運

一、生物膜的結(jié)構(gòu)與功能二、環(huán)境化學(xué)物通過生物膜的方式三、吸收四、分布與貯存五、化學(xué)物的排泄返回本章目錄生物膜和生物轉(zhuǎn)運外源化學(xué)物的體內(nèi)動態(tài)外源化學(xué)物[接觸]皮膚肺消化道糞[接觸][排泄]肝〖吸收〗[再吸收]膽汁[代謝]血液循環(huán)白蛋白結(jié)合型游離型[吸收]靶器官(損害)器官組織(貯存)[分布]腎肺分泌腺尿呼氣乳汁、汗[排泄]圖3-1外源化學(xué)物在體內(nèi)的動態(tài)過程

一、生物膜的結(jié)構(gòu)與功能生物膜質(zhì)膜：包圍在細(xì)胞外的膜細(xì)胞核和各種細(xì)胞器外面包圍的膜

生物膜的功能：保持細(xì)胞和細(xì)胞器內(nèi)部理化性質(zhì)的穩(wěn)定。選擇性地允許或不允許某些物質(zhì)透過，以便吸收和排出一些物質(zhì)。傳遞信息。生物膜上的酶類（如混合功能氧化酶類等）還對化學(xué)物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化過程起催化作用。二、環(huán)境化學(xué)物通過生物膜的方式

（一）被動轉(zhuǎn)運

1．簡單擴散

定義：生物膜兩側(cè)的化學(xué)物分子從濃度高的一側(cè)向濃度低的一側(cè)（即順濃度梯度）擴散。sssssssssssssssssss

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胞外胞膜胞內(nèi)影響簡單擴散的主要因素如下：（1）生物膜兩側(cè)化學(xué)物的濃度梯度（2）脂/水分配系數(shù)（3）化學(xué)物質(zhì)的解離度和體液的pH2．濾過

濾過是環(huán)境化學(xué)物透過生物膜上的親水性孔道的過程。 生物膜上有一些親水性孔道或間隙，它們是由嵌入脂質(zhì)雙分子層中的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中某些親水性氨基酸構(gòu)成。如在膜的兩側(cè)存在著流體靜壓或滲透壓差時，水就能攜帶小分子溶質(zhì)經(jīng)親水性膜孔順壓差而透過生物膜。凡分子直徑小于膜孔的化學(xué)物，均可隨水流透過生物膜。

（二）特殊轉(zhuǎn)運

對于某些非脂溶性的、相對分子質(zhì)量較大的環(huán)境化學(xué)物，不能通過上述方式轉(zhuǎn)運，需通過生物膜上的特殊轉(zhuǎn)運系統(tǒng)轉(zhuǎn)運。主動轉(zhuǎn)運易化擴散吞噬和胞飲特殊轉(zhuǎn)運系統(tǒng)1．主動轉(zhuǎn)運

定義：化學(xué)物伴隨能量的消耗由低濃度處向高濃度處轉(zhuǎn)運以透過生物膜的過程稱主動轉(zhuǎn)運。

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胞外胞膜胞內(nèi)主動轉(zhuǎn)運的主要特點是：①需有載體（或稱運轉(zhuǎn)系統(tǒng)）參加。②化學(xué)物可逆濃度梯度而轉(zhuǎn)運，故需消耗一定的代謝能量，因此代謝抑制劑可阻止此轉(zhuǎn)運過程。③載體對轉(zhuǎn)運的化學(xué)物有一定選擇性，化學(xué)物必須具有一定適配的基本結(jié)構(gòu)才能被轉(zhuǎn)運。2.易化擴散

定義：不易溶于脂質(zhì)的化學(xué)物，利用載體由高濃度處向低濃度處移動的過程，稱為易化擴散，又稱幫助擴散或載體擴散。

特點：不消耗代謝能量。具有一定的主動性和選擇性，但因只能從高濃度處向低濃度處轉(zhuǎn)運，故又屬于擴散性質(zhì)。ssssssssssssssssss

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胞外胞膜胞內(nèi)3.吞噬和胞飲吞噬作用：一些固態(tài)顆粒物質(zhì)與細(xì)胞膜上某種蛋白質(zhì)有特殊親和力，當(dāng)其與細(xì)胞膜接觸后，可改變這部分膜的表面張力，引起外包或內(nèi)凹，將異物包圍進(jìn)入細(xì)胞，這種轉(zhuǎn)運方式稱為吞噬作用。

胞飲作用：液滴異物也可通過此種方式進(jìn)入細(xì)胞，稱為吞飲或胞飲作用。吞噬和胞飲作用可合稱為入胞作用，或膜動轉(zhuǎn)運。復(fù)習(xí)：外源化學(xué)物通過生物膜的方式？三、吸收

定義：環(huán)境化學(xué)物經(jīng)各種途徑透過機體的生物膜而進(jìn)入血液的過程稱為吸收。Theprocessbywhichtoxicantscrossbodymembranesandenterthebloodstreamiscalledabsorption消化道皮膚呼吸道環(huán)境化學(xué)物注射毒理學(xué)試驗①消化道中的多種酶類和菌叢，可使某些化學(xué)物形成新的化學(xué)物而改變其毒性。②胃腸道內(nèi)容物的種類和數(shù)量、排空時間及蠕動狀態(tài)。③環(huán)境化學(xué)物的溶解度和分散度。1.消化道對環(huán)境化學(xué)物的吸收過程，受很多因素的影響：2.肺泡對氣態(tài)物質(zhì)的吸收主要通過簡單擴散

的方式，其吸收速度受多種因素的影響：（1）分壓差和血/氣分配系數(shù)。（2）溶解度和相對分子質(zhì)量。（3）肺的通氣量和血流量，特別是與兩者的比值有關(guān)。

3.表皮吸收的主要方式是簡單擴散，影響因素很多：（1）透過角質(zhì)層的速度與化學(xué)物相對分子質(zhì)量的大小、脂/水分配系數(shù)及角質(zhì)層的厚度有關(guān)。（2）不同種屬的動物表皮通透性不同，可能與其角質(zhì)層的厚度不同有關(guān)。（3）高溫促進(jìn)皮膚血液和間質(zhì)液流動，使化學(xué)物較易被皮膚吸收。（4）角質(zhì)層損傷因子。

四、分布與貯存

（一）分布 定義：環(huán)境化學(xué)物被吸收進(jìn)入血液和體液后，隨血液和淋巴的流動分散到全身各組織的過程稱為分布。 同一種環(huán)境化學(xué)物在體內(nèi)各組織器官的分布是不均勻的，不同的化學(xué)物在體內(nèi)的分布也不一樣。化學(xué)物在體內(nèi)組織器官起始分布取決于血流量，而最終的分布取決于親和力。

對外源化學(xué)物轉(zhuǎn)運有阻礙作用的體內(nèi)屏障主要有：

1.血腦屏障血腦屏障對外源化學(xué)物質(zhì)的滲透性較小，對毒物進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)有阻止作用，使許多物質(zhì)在血液中濃度相當(dāng)高時仍不能進(jìn)入大腦。

2.胎盤屏障

胎盤具有阻止一些外源化學(xué)物由母體透過胎盤進(jìn)入胚胎、保護(hù)胎兒正常生長發(fā)育的作用。（二）化學(xué)物的貯存

進(jìn)入血液的環(huán)境化學(xué)物大部分與血漿蛋白或體內(nèi)各組織成分結(jié)合，積聚在特定部位。有的化學(xué)物對其積聚的部位可直接發(fā)揮毒作用，該部位稱為靶部位，即靶組織或靶器官。有的部位化學(xué)物含量雖高，但未顯示毒作用，稱為該化學(xué)物的貯存庫。

化學(xué)物的貯存庫主要有以下幾種：1.血漿蛋白

進(jìn)入血液中的環(huán)境化學(xué)物可與血液中的蛋白質(zhì)，特別是清蛋白發(fā)生結(jié)合，與蛋白質(zhì)結(jié)合的化學(xué)物不易透過細(xì)胞膜進(jìn)入靶器官產(chǎn)生毒作用，對化學(xué)物的排泄、轉(zhuǎn)化及再分布也有影響。

2．肝和腎

肝和腎組織成分可與許多化學(xué)物結(jié)合，肝和腎的細(xì)胞中含有特殊的結(jié)合蛋白，能將與血漿蛋白結(jié)合的環(huán)境化學(xué)物奪過來。3．脂肪組織許多環(huán)境有機化學(xué)物是脂溶性的，易于吸收并貯存在體脂內(nèi)而不呈現(xiàn)生物學(xué)活性。

4．骨骼組織

骨骼組織中某些成分與環(huán)境化學(xué)物有特殊親和力，使骨骼成為這些物質(zhì)貯存沉積的場所，如氟化物、鉛、鍶等能與骨基質(zhì)結(jié)合而貯存其中。

排泄是環(huán)境化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物由體內(nèi)向體外轉(zhuǎn)運的過程。排泄的主要途徑是經(jīng)腎隨尿液排出和經(jīng)肝隨膽汁通過腸道隨糞排出。此外，化學(xué)物也可隨各種分泌液如汗液、乳汁、唾液、淚液及胃腸道的分泌物等排出；揮發(fā)性物質(zhì)還可經(jīng)呼吸道排出。五、化學(xué)物的排泄（一）經(jīng)腎隨尿排泄排泄機制腎小球的被動濾過腎小管的重吸收主動轉(zhuǎn)運（排泌）（二）經(jīng)肝隨膽汁排泄

隨膽汁進(jìn)入小腸的環(huán)境化學(xué)物有兩種去路： 一部分隨糞排出。 一部分進(jìn)入腸肝循環(huán)。有些脂溶性的、易被吸收的環(huán)境化學(xué)物或其代謝產(chǎn)物，可在小腸中重新被吸收，再經(jīng)門靜脈系統(tǒng)返回肝臟，再隨同膽汁排泄，即進(jìn)行腸肝循環(huán)。1.一些氣體和揮發(fā)性物質(zhì)如CO、醇類等可通過簡單擴散的方式經(jīng)肺排出。2.有些化學(xué)物可通過簡單擴散進(jìn)入乳汁，而極性強的化學(xué)物較難隨乳汁排出。3.有些毒物如重金屬可通過指甲和毛發(fā)排出。4.經(jīng)口攝入而未被胃腸道吸收的環(huán)境化學(xué)物可隨糞便排泄。（三）其他排泄途徑返回本章目錄復(fù)習(xí)：生物轉(zhuǎn)運的毒理學(xué)意義1吸收與毒性吸收進(jìn)入體內(nèi)的量;吸收途徑;吸收的部位2分布與毒性器官組織中毒物的量毒物的不均勻分布,濃集點可能就是靶器官蓄積作用對急性是一個保護(hù)作用,但是慢性毒性的一個重要器官

3排泄與毒性

毒物動力學(xué)是運用數(shù)學(xué)方法，定量地研究外來化學(xué)物吸收、分布、排泄和代謝轉(zhuǎn)化隨時間動態(tài)變化的規(guī)律和過程。

第二節(jié)毒物動力學(xué)線性動力學(xué)模型非線性動力學(xué)模型生理性毒理動力學(xué)模型

毒物動力學(xué)模型返回本章目錄一、基本概念

(一)室 室又稱房室，其含義是假設(shè)機體是由一個或多個室組成。在室內(nèi)，外來化學(xué)物的濃度隨時間而變化。在線性動力學(xué)模型中，室不代表解剖學(xué)的部位，而是理論假設(shè)的機體容積。(二)一級速率過程

一級速率過程指化學(xué)物在體內(nèi)隨時間變化的速率與其濃度成正比，線性動力學(xué)模型符合一級速率過程。其公式為：

dC/dt=－keC(2-1)

式中:dC/dt

代表化學(xué)物濃度隨時間變化率;

ke

代表速率常數(shù)。

C代表體內(nèi)化合物濃度。

(三)主要參數(shù)

1．生物半衰期指化學(xué)物在體內(nèi)減少一半時所需要的時間。

t?=0.693/ke(2-2)2．血濃度-時間曲線下面積（AUC）

AUC=Co/ke

(2-3)

反映對毒物的吸收量。

3．表觀分布容積（Vd）指外來化學(xué)物在體內(nèi)達(dá)到動態(tài)平衡時體內(nèi)毒物的總量D與血中毒物濃度C的比值。Vd=D/Co；或Vd=Do/Co(2-4)4．消除速率常數(shù)（

ke）表示單位時間內(nèi)毒物從體內(nèi)消除的量與體內(nèi)的量之比。

ke=(dD/dt)/D(2-5)

5．清除率（CL）指單位時間內(nèi)從體內(nèi)清除的表觀容積，即單位時間血液中毒物的清除量。

CL=D/AUC

或

CL=Vd·ke(2-6)

二、一室模型

一室模型或稱單室模型，是將機體視為單一的室,指外來化學(xué)物進(jìn)入機體后，能迅速均勻地分布于整個機體之中。其模型圖示如下：

一室模型中化學(xué)物從機體的清除速率（dC/dt）為一級速率過程，可按式（2-1）公式表達(dá),積分得：（2-7）式（2-7）自然對數(shù)化得：（2-8）以式（2-8）InC與時間t作圖成直線，外延到縱軸的截距為Co，直線斜率即為ke。

大多數(shù)外來化學(xué)物進(jìn)入機體后，從血漿（包括體液）到組織臟器間有一個逐步分布與逐步達(dá)到平衡的過程，并非迅速和均勻地分布到全身。對化學(xué)物這種動力學(xué)過程可應(yīng)用多室模型來表達(dá)，而其中以二室模型為多。二室模型是以“Ⅰ室”表示血漿（或包括體液），而以“Ⅱ室”表示組織臟器，“Ⅰ室”也可稱為中心室（中央室），“Ⅱ室”也稱為周邊室。

三、二室模型其模型圖示如下：k12代表化學(xué)物從Ⅰ室向Ⅱ室分布常數(shù)，k21代表化學(xué)物從Ⅱ室向Ⅰ室反分布常數(shù)，k10代表化學(xué)物自Ⅰ室清除的速率常數(shù)?；瘜W(xué)物靜脈注射時不存在吸收過程，其吸收速率常數(shù)ka可不計。Ⅰ室中化學(xué)物隨時間變化的方程式可表示如下：dC1/dt=k21C2－(k12＋k10)C1(2-9)

式(2-9)中,dC1/dt代表Ⅰ室化學(xué)物濃度隨時間變化率，C1代表Ⅰ室化學(xué)物濃度，C2代表Ⅱ室化學(xué)物濃度。（一）靜注二室模型當(dāng)時間t趨于零時，則Ⅰ室的化學(xué)物濃度（C1）為:(C1)t→0=D/V1(2-10)式(2-10)中,D代表靜脈注射化學(xué)物劑量，V1代表Ⅰ室容積。Ⅱ室中化學(xué)物濃度隨時間變化率（dC2/dt）的方程式為：dC2/dt=k12C1－k21C2(2-11)當(dāng)時間t趨于零時，則：(C1)t→0=0(2-12)

當(dāng)外來化學(xué)物經(jīng)口、呼吸道等進(jìn)入機體時，先分布在接觸部位，再逐漸被吸收入血液中，用二室模型表示時就要考慮吸收過程，其吸收速率常數(shù)為模型圖示的ka。因此，

非靜脈注射的中心室化學(xué)物濃度隨時間變化的方程式如下：

dC1/dt=kaCa＋k21C2－(k12＋k10)C1(2-25)

式(2-25)中Ca代表吸收部位（吸收室）化學(xué)物濃度。（二）非靜脈注射二室模型返回本章目錄關(guān)于房室模型，究竟選取幾個房室比較好好沒有定論。通常的做法是先取一個，如果達(dá)不到滿意的結(jié)果就再多取一個，甚至可以采用非線性結(jié)構(gòu)，直到滿意為止。

Biotransformation

環(huán)境化學(xué)物在體內(nèi)經(jīng)過一系列生物化學(xué)變化并形成其衍生物的過程稱為生物轉(zhuǎn)化或代謝轉(zhuǎn)化，所形成的衍生物又稱代謝物。

第三節(jié)生物轉(zhuǎn)化返回本章目錄生物轉(zhuǎn)化的兩重性代謝解毒（metabolicdetoxication)和代謝活化

(activation)

一般情況下外源化學(xué)物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后其極性及水溶性增加而易排出，毒性降低甚至消失。因此，過去常將生物轉(zhuǎn)化過程稱為生物解毒或生物失活過程。但并非全部如此，有些外源化學(xué)物的代謝產(chǎn)物的毒性反而增高，還有一些的水溶性降低。生物轉(zhuǎn)化氧化還原水解結(jié)合第一相反應(yīng)第二相反應(yīng)

外源化學(xué)物排出體外一、生物轉(zhuǎn)化的反應(yīng)類型I相反應(yīng)涉及暴露或引入一個功能集團(tuán)（一）氧化反應(yīng)醛脫氫酶醇脫氫酶胺氧化酶氧化反應(yīng)微粒體混合功能氧化酶非微粒體混合功能氧化酶脂肪族羥化芳香族羥化環(huán)氧化反應(yīng)S-氧化反應(yīng)O-脫烷基反應(yīng)S-脫烷基反應(yīng)N-羥化反應(yīng)金屬脫烷基反應(yīng)氧化脫鹵反應(yīng)N-脫烷基反應(yīng)脫硫反應(yīng)RH+NADPH+H++O2ROH+H2O+NADP+

底物還原型輔酶Ⅱ氧化產(chǎn)物MFOS1．微粒體混合功能氧化酶系（MFOS）

催化的氧化反應(yīng)特點：1存在于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的MFOS活性大于粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)2反應(yīng)特點需要一個氧分子的參與3活性高，特異性差RCH3RCH2OH[O]（1）脂肪族羥化是脂肪族化合物側(cè)鏈（R）末端倒數(shù)第一個或第二個碳原子發(fā)生氧化，形成羥基。有機磷殺蟲劑八甲磷羥甲基八甲磷毒性升高;巴比妥也發(fā)生這樣的反應(yīng)[O](2）芳香族羥化芳香環(huán)上的氫被氧化形成-OH。

C6H5R

RC6H4OH毒性增強苯鏈接

苯主要用途

用作溶劑及合成苯的衍生物、香料、染料、塑料、醫(yī)藥、炸藥、橡膠

苯蒸汽可發(fā)生急性苯中毒，出現(xiàn)興奮或酒醉感，伴有黏膜刺激癥狀。輕則頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、步態(tài)不穩(wěn)；重則昏迷、抽搐及循環(huán)衰竭直至死亡；短期內(nèi)吸入較高濃度苯后可發(fā)生亞急性苯中毒，出現(xiàn)頭昏、頭痛、乏力、失眠、月經(jīng)紊亂等癥狀，并可發(fā)生再生障礙性貧血、急性白血病，表現(xiàn)為迅速發(fā)展的貧血、出血、感染等。苯中毒對身體的危害歸結(jié)為3種：致癌、致殘、致畸胎。

多環(huán)芳烴累化合物在生物體內(nèi)不穩(wěn)定，可繼續(xù)分解，但是其在體內(nèi)可以生物大分子尤其是核酸發(fā)生共價結(jié)合，誘發(fā)畸變和癌變。（3）環(huán)氧化反應(yīng)其它反應(yīng)自己看2.非微粒體酶催化的氧化反應(yīng)

這類酶主要催化具有醇、醛、酮功能基團(tuán)的外源化學(xué)物的氧化反應(yīng)，主要包括醇脫氫酶、醛脫氫酶及胺氧化酶類。此類酶主要在肝細(xì)胞線粒體和胞液中存在，肺、腎也有出現(xiàn)。

乙醇代謝對機體的影響

醇類醛類（1）醇脫氫酶1需要輔酶I的（NAD）或者輔酶II（NADP）2酒精對人體的毒性主要來源于乙醛乙醇進(jìn)入體內(nèi)由醇脫氫酶轉(zhuǎn)化為乙醛，再由線粒體乙醛脫氫酶催化形成乙酸。然后：（2）醛脫氫酶RCHORCOOHNAD醛類酸類

也發(fā)生在肝中需要輔酶I參與鏈接：乙醛對機體的影響①乙醛具有使內(nèi)源性兒茶酚胺釋放的刺激交感神經(jīng)樣作用，這可能是引起乙醇性心肌病的一個原因；②乙醛可能是四乙秋蘭姆化二硫（戒酒硫，disulfiram）引起的中毒作用的原因；③乙醛與兒茶酚胺縮合成四氫異喹啉，這一物質(zhì)與嗎啡生物堿的前身物質(zhì)結(jié)構(gòu)非常相似的，是酒癮發(fā)病的原因；④乙醛使5-羥色胺代謝發(fā)生障礙，結(jié)果產(chǎn)生具有幻覺作用的四氫-β-咔啉，可引起酒后的種種精神障礙；⑤乙醛是乙醇引起的戒斷癥狀發(fā)病的一個原因；⑥乙醛對肝和腦的輔酶A活性具有相同抑制作用；⑦乙醛是造成慢性飲酒者維生素B6缺乏癥的重要成因；⑧乙醛能抑制腦內(nèi)Na+、K+-ATP酶。L-抗壞血酸、L-半胱氨酸等可防止乙醛對ATP酶的抑制作用（3）胺氧化酶

①單胺氧化酶（MAO）RCH2NH2+H2O[O]RCHO+NH3+H2O②二胺氧化酶（DAO）所以，乙醇對人體主要的毒性？1引起NADH/NAD+比值的上升2乙醛對機體的影響⒊乙醇對血糖、氨基酸代謝、水電解質(zhì)平衡、維生素D代謝及藥物代謝的影響4、乙醇性脂肪肝5、乙醇性肝炎6、胎兒性乙醇綜合征酒精中毒

3.前列腺素生物合成過程中的共氧化作用

在機體內(nèi)花生四烯酸經(jīng)氧化作用形成前列腺素。在此氧化過程中，某些外源化學(xué)物可同時被氧化，即共氧化作用?；ㄉ南┧釣槎嗖伙柡椭舅幔谥舅岘h(huán)加氧酶催化下氧化形成前列腺素G2（PGG2）；PGG2經(jīng)過氧化物酶催化氧化形成PGH2。在第二步氧化反應(yīng)中一些外源化學(xué)物可被過氧化物酶同時氧化，即發(fā)生共氧化反應(yīng)。（二）還原反應(yīng)

還原反應(yīng)可在下述條件下發(fā)生：

①某些還原性化學(xué)物或代謝物在一定的組織細(xì)胞內(nèi)積聚形成局部還原環(huán)境，使還原反應(yīng)能夠進(jìn)行。

②在外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化過程中，即使在細(xì)胞色素P450單加氧酶系催化的氧化反應(yīng)中，也有電子的轉(zhuǎn)移，有些外源化學(xué)物存在接受電子的可能性，以致被還原。

③氧化還原反應(yīng)中的可逆反應(yīng)即還原方向的反應(yīng)。還原反應(yīng)含鹵素基團(tuán)還原反應(yīng)羰基還原反應(yīng)含氮基團(tuán)還原反應(yīng)含硫基團(tuán)還原反應(yīng)無機化合物還原

醛類和酮類可分別還原成伯醇和仲醇。

RCHORCH2OH醛伯醇酮

仲醇乙醇乙醛

醇脫氫酶1.羰基還原反應(yīng)2．含氮基團(tuán)還原反應(yīng)（1）硝基還原反應(yīng)硝基苯亞硝基苯苯羥胺苯胺（2）偶氮還原反應(yīng)（3）N–氧化物還原3．含硫基團(tuán)還原反應(yīng)

二硫化物、亞砜化合物等可在體內(nèi)被還原。殺蟲劑三硫磷可被氧化形成三硫磷亞砜，在一定條件下可被還原成三硫磷。

三硫磷亞砜三硫磷4．含鹵素基團(tuán)還原反應(yīng)NADPH細(xì)胞色素P450還原酶CCl4+NADPH[CCl3]

+NADP+HCl

四氯化碳能影響內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體和溶酶體等細(xì)胞器。使蛋白質(zhì)合成被抑制，甘油三酯與蛋白質(zhì)結(jié)合成脂蛋白的過程受阻，使肝內(nèi)脂肪積聚，造成脂肪變性。四氯化碳被細(xì)胞色素P450分解，形成自由基團(tuán)（CCl3），作用于脂肪酸的雙鍵，產(chǎn)生過氧化作用，破壞肝細(xì)胞膜、線粒體和溶酶體，導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死。低蛋白飲食抑制藥酶活力，使四氯化碳分解減少，可減低其毒性反之，苯巴比妥和DDT誘導(dǎo)藥酶，促進(jìn)四氯化碳分解，從而增加其對肝臟的毒性。鏈接氟烷（溴氯三氟乙烷）在肝內(nèi)通過還原反應(yīng)可轉(zhuǎn)化為氯二氟乙烯（CDF）、氯三氟乙烯（CTF）和無機氟化合物。在低氧條件下，可誘導(dǎo)此還原轉(zhuǎn)化過程的酶系，使其代謝增快。CDF和CTF均為含自由基或負(fù)碳離子（碳自由基）的中間代謝物，能與大分子結(jié)合并使膜脂質(zhì)過氧化，造成肝壞死。動物實驗證明，在低氧條件下（14%O2），給大鼠吸入氟烷可造成與在人類相似的肝壞死。如在高氧條件下（100%）吸入氟烷，則肝臟無損害。因此，在用氟烷麻醉時，缺氧病人易發(fā)生肝壞死。5．無機化合物還原

典型的例子如五價砷化合物可在體內(nèi)還原為毒性作用更強的三價砷化合物。

水解反應(yīng)是在水解酶的催化下，化學(xué)物與水發(fā)生化學(xué)反應(yīng)而引起化學(xué)物分解的反應(yīng)。（三）水解反應(yīng)水解反應(yīng)酯類水解反應(yīng)酰胺類水解反應(yīng)水解脫鹵反應(yīng)環(huán)氧化物的水化反應(yīng)1．酯類水解反應(yīng)酯酶

水解反應(yīng)是許多有機磷殺蟲劑在體內(nèi)的主要代謝方式，例如，敵敵畏、對硫磷（或?qū)ρ趿祝┘榜R拉硫磷等水解后毒性降低和消失。

酯類在酯酶的催化下發(fā)生水解反應(yīng)生成相應(yīng)的酸和醇2．酰胺類水解反應(yīng)

酰胺是羧酸中羧基的OH被胺基置換而形成的產(chǎn)物，通式為RNH2，其中胺基中的H也可被R′或R″所取代。酰胺酶類催化此類反應(yīng)。酰胺酶

殺蟲劑樂果可通過此類水解反應(yīng)降解和解毒。3．水解脫鹵反應(yīng)DDT在生物轉(zhuǎn)化過程中形成滴滴伊（DDE）是典型的水解脫鹵反應(yīng)。DDT–脫氯化氫酶可催化DDT和DDD轉(zhuǎn)化為DDE。在此催化過程中需要谷胱甘肽的存在，以維持該酶的結(jié)構(gòu)。人體吸收的DDT約60%可經(jīng)此反應(yīng)轉(zhuǎn)化為DDE。DDE的毒性遠(yuǎn)較DDT為低，且DDE可繼續(xù)轉(zhuǎn)化為易于排泄的代謝物。4．環(huán)氧化物的水化反應(yīng)

含有不飽和的雙鍵或三鍵化合物在相應(yīng)的酶和催化劑作用下，與水分子化合的反應(yīng)稱為水化反應(yīng)，又稱水合反應(yīng)。最簡單的水化反應(yīng)是乙烯與水結(jié)合形成乙醇的反應(yīng)。

H2C＝CH2+H2OCH3CH2OH

芳烴類和脂肪族烴類化合物經(jīng)氧化作用形成的環(huán)氧化物，在環(huán)氧化物水化酶的催化下通過水化反應(yīng)可形成相應(yīng)的二氫二醇化合物。

結(jié)合反應(yīng)是進(jìn)入體內(nèi)的外源化學(xué)物在代謝過程中與某些其他內(nèi)源性化學(xué)物或基團(tuán)發(fā)生的生物合成反應(yīng)，形成的產(chǎn)物稱結(jié)合物。外源化學(xué)物可直接發(fā)生結(jié)合反應(yīng)，也可經(jīng)第一相反應(yīng)后再發(fā)生結(jié)合反應(yīng)（第二相反應(yīng)）。大多數(shù)外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物均需經(jīng)過結(jié)合反應(yīng)，再排出體外。（四）結(jié)合反應(yīng)結(jié)合反應(yīng)葡糖醛酸結(jié)合甲基結(jié)合氨基酸結(jié)合乙酰結(jié)合谷胱甘肽結(jié)合硫酸結(jié)合

根據(jù)與外源化學(xué)物結(jié)合的結(jié)合劑不同，可將結(jié)合反應(yīng)分為以下幾種類型：苯基-β-葡糖醛酸苷尿苷二磷酸

1.葡糖醛酸結(jié)合葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶2．硫酸結(jié)合

內(nèi)源性硫酸來自含硫氨基酸的代謝產(chǎn)物，但必須先經(jīng)三磷酸腺苷（ATP）活化，成為3

–磷酸腺苷–5–磷酸硫酸（PAPS），再在磺基轉(zhuǎn)移酶的催化下與醇類、酚類或胺類結(jié)合為硫酸酯。