一類用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的JAK抑制劑的

一類用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的JAK抑制劑的新藥研究進展制作人：王倫學(xué)號：2150420班級：化學(xué)2015目錄一、治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物二、JAK抑制劑類藥物（Baricitinib）三、研究展望一、治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物1、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎美國FDI總結(jié)影響人體健康的五大類疾病：心血管病關(guān)節(jié)炎病阿爾茨海默病癌癥艾滋病類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是一種常見的以慢性多關(guān)節(jié)炎癥為主要表現(xiàn)的全身性自身免疫性疾病。主要侵犯關(guān)節(jié)滑膜,同時心、肺、腎、動脈、神經(jīng)及眼等臟器也可能受到影響。

病理變化為滑膜細胞增生、擴張、充血,血管壁肥厚,炎細胞浸潤,纖維組織增生、透明、變性等。左邊為病變關(guān)節(jié)，右邊為正常關(guān)節(jié)2、發(fā)病機理

發(fā)病機理尚未完全明確,可能是遺傳、感染、免疫調(diào)節(jié)和自身免疫等因素,導(dǎo)致滑膜增殖和炎癥反應(yīng),引起骨和軟骨的破壞,或體液免疫失常產(chǎn)生類風(fēng)濕因子、免疫復(fù)合物造成透明軟骨和纖維的破壞。3、治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物[1]3.1環(huán)氧化酶-2特異性抑制劑尼美舒利美洛昔康環(huán)氧化酶-2(COX-2)特異性抑制劑屬于非甾體類抗炎藥(NSAIDs),該類藥物能有效減輕急性關(guān)節(jié)炎的癥狀,主要通過抑制環(huán)氧化酶(COX),以減少花生四烯酸轉(zhuǎn)化成前列腺素(PG)等炎癥介質(zhì),從而改善關(guān)節(jié)滑膜的充血、滲出等炎癥現(xiàn)象,達到控制關(guān)節(jié)腫、痛的目的。RofecoxibValdecoxibEtoricoxib該系列藥物副作用越來越小，而且藥物的半衰期逐漸延長，藥效逐漸增強。Celecoxib3.2乳清酸脫氫酶抑制劑

來氟米特還被認(rèn)為是自90年代10余年來開發(fā)的第一種專用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎并能緩解病情的藥物。

體外試驗顯示：它作用于細胞的二氫乳清酸去氫酶，使核內(nèi)的尿嘧啶核苷單磷酸(rUMP)的合成受抑,低水平的rUMP使細胞漿內(nèi)P53進入細胞核并造成核的損傷,使活化的T淋巴細胞生長受抑,降低自身免疫反應(yīng),對RA有一定的療效。來氟米特總結(jié)：環(huán)氧化酶-2特異性抑制劑和乳清酸脫氫酶抑制劑類藥物需長期服用，而且可能會導(dǎo)致產(chǎn)生各類重大的毒副作用，如嚴(yán)重感染、肥胖、高血壓、心臟病、性腺抑制等，且病人依從性差。

此外，對于國內(nèi)制藥行業(yè)和患者而言，生物制品的生產(chǎn)成本和治療費用是公認(rèn)的不可承受之重。二、JAK抑制劑類藥物1、JAK[2]

Janus激酶是一種非受體型酪氨酸蛋白激酶，Janus激酶（JAK）家族在牽涉免疫應(yīng)答細胞增殖因子依賴性調(diào)節(jié)中起著一定的作用[3].

目前，有四種已知的哺乳動物JAK家族成員：JAK1（亦稱Janus激酶-1），JAK2（亦稱Janus激酶-2），JAK3（亦稱Janus激酶，白細胞；JAK：L-JAK和Janus激酶-3）和TYK2（亦稱蛋白質(zhì)-酪氨酸激酶2）。該JAK蛋白質(zhì)的尺寸范圍為120-140kDa，包括其中保留性JAK同源性（JH）結(jié)構(gòu)域；其中之一是催化激酶結(jié)構(gòu)域，另一個潛在地發(fā)揮調(diào)節(jié)功能和/或用作STAT的停泊位點的假激酶結(jié)構(gòu)域。2、JAK抑制劑[3]

在JAK激酶水平下的阻斷信號轉(zhuǎn)導(dǎo)為炎性疾病、自身免疫病、骨髓增殖性疾病和人類癌癥（僅舉幾個例子）的治療方法的開發(fā)提供了前景。JAK激酶的抑制也預(yù)見到在患有皮膚免疫疾病如銀屑病和皮膚敏化的患者中具有治療效益。3、目前研究的JAK抑制劑類藥物4、BaricitinibBaricitinib由Lilly公司與Incyte公司聯(lián)合開發(fā)，是一種可口服的小分子JA