生酮飲食治療兒童難治性癲1例報告

生酮飲食治療兒童難治性癲1例報告

生酮飲食是治療藥物難治性癲癇的重要方法之一。饑餓時體內(nèi)脂肪分解成為主要的能量來源,脂肪分解代謝的中間產(chǎn)物酮體(丙酮、乙酰乙酸和β-羥丁酸)對癲癇發(fā)作有抑制作用。用含脂肪比例高、蛋白質(zhì)和碳水化合物比例低的飲食配方,通過脂肪分解代謝產(chǎn)生酮體模擬身體對饑餓的反應(yīng)治療癲癇等疾病,此方法稱為生酮飲食療法。20世紀(jì)90年代開始,盡管新型抗癲癇藥以直線上升速度出現(xiàn),但難治性癲癇的比例始終在30%左右,人們對它的熱情又重新升起,迄今40多個國家已開展了生酮飲食治療。一、酮體水平對癲癇發(fā)作控制的影響有關(guān)生酮飲食作用機制目前尚無定論。一些作者認(rèn)為其抗癲癇療效與丙酮、乙酰乙酸和(或)β-羥丁酸有關(guān),但未發(fā)現(xiàn)癲癇發(fā)作控制的效果與酮體水平有相關(guān)性。生酮飲食使多不飽和脂肪酸(polyunsaturatedfattyacids,PUFAs)合成增加,后者抑制神經(jīng)元上電壓門控鈉通道,因而類似苯妥英鈉的抗癲癇作用機制。脂肪酸也能作用于特殊細(xì)胞受體(類似激素),最終影響細(xì)胞代謝途徑和與神經(jīng)遞質(zhì)合成有關(guān)的基因表達(dá)。二、生酮飲食治療對26項有關(guān)生酮飲食治療藥物難治性兒童癲癇的療效進(jìn)行系統(tǒng)分析,沒有一項研究符合一級證據(jù)。但17項符合二級證據(jù),因3項研究療效觀察期不足6個月所以剔除。收集病例共972例,有關(guān)發(fā)作類型的信息很難得到,因為這些研究沒有使用統(tǒng)一的分類標(biāo)準(zhǔn),而且很多患兒發(fā)作類型在一種以上。結(jié)果顯示無發(fā)作的病例達(dá)15.6%(95%CI為10.4%～20.8%),33%(95%CI為24.3%～41.8%)病例獲得發(fā)作減少50%以上的效果(含無發(fā)作病例)。另一項薈萃分析顯示生酮飲食可使兒童難治性癲癇無發(fā)作者達(dá)16%,發(fā)作減少90%以上者達(dá)32%,發(fā)作減少50%以上者達(dá)56%。Freeman等前瞻性觀察150例患兒生酮飲食治療的效果,1a時57%患兒仍堅持治療,7%無發(fā)作,27%發(fā)作減少90%以上,50%患兒發(fā)作減少50%以上。17%患兒產(chǎn)生早期、戲劇性效果(飲食開始2周內(nèi)即達(dá)到無發(fā)作),這類患者很多為嬰兒痙攣癥。是否能堅持治療是生酮飲食治療中的一個重要問題。年幼兒童比年長兒童更多依賴別人準(zhǔn)備飲食。令人驚奇的是,多數(shù)兒童并不在意高比例脂肪的飲食,特別是當(dāng)他們自己參與挑選食物,父母解釋這種特別飲食對他們的重要性的時候。如果療效好,患兒更易堅持治療。約翰霍普金斯醫(yī)學(xué)研究中心一項51例患兒的多中心、前瞻性研究表明,1a時,40%患兒發(fā)作減少超過50%。但此時,53%患兒停止了生酮飲食。此時如果發(fā)作減少50%,則繼續(xù)堅持治療的可能性為80%,如果發(fā)作減少不足50%,則堅持治療的機會為20%左右。韓國一項多中心前瞻性研究表明,199例患兒,1a時46%能堅持治療,41%發(fā)作減少50%以上,包括25%達(dá)到無發(fā)作。Kossoff等報道23例嬰兒痙攣癥接受生酮飲食治療(其中2例未接受過其他治療),1a時56%患兒仍堅持治療,其中46%發(fā)作減少90%以上,全部患兒發(fā)作減少50%以上。薈萃分析顯示79.9%(95%CI72.3%～87.5%)的患兒能堅持治療至少3個月;60.6%(95%CI50.3%～70.9%)能堅持治療6個月;35%(95%CI21.6%～48.4%)堅持1a或1a以上。但目前缺乏針對不同類型癲癇發(fā)作的前瞻性、雙盲、隨機對照試驗的資料。什么時機開始生酮飲食治療最合適,即是否將生酮飲食作為首選治療還是只作為難治性癲癇的方法還有待研究。血清酮體、尿酮和腦電圖與發(fā)作控制效果之間無相關(guān)性,所以不能作為療效評估的實驗室指標(biāo)。尿酮可以很方便地作為生酮飲食療法依從性的監(jiān)測指標(biāo)。三、肌病、長pet綜合征、基底核損害、維生素/礦物質(zhì)缺乏以往報道常見生酮飲食治療的不良反應(yīng)有體質(zhì)量不增、便秘和低血糖(禁食階段)。偶見不良反應(yīng)有胃腸反應(yīng)、脫水/酸中毒、血脂改變、腎結(jié)石(5%～6%)、生長延遲、骨折。罕見不良反應(yīng)有胰腺炎、心肌病、長QT綜合征、基底核損害、維生素/礦物質(zhì)缺乏。近來通過預(yù)防措施,發(fā)生不良反應(yīng)的機會減少。20世紀(jì)90年代以后18項研究中1066例的不良反應(yīng)分布見表1;死亡原因見表2。結(jié)石的預(yù)防和處理:生酮飲食可能導(dǎo)致結(jié)石,特別是低枸櫞酸尿、高鈣尿和酸性尿可能與結(jié)石形成有關(guān)?；純褐委熐熬鶓?yīng)詢問有無尿路結(jié)石家族史,篩查有無高鈣尿癥(尿鈣/肌酐比例>0.2為異常)。如果尿鈣/肌酐比例高,血尿,或服用碳酸酐酶抑制劑(托吡酯、唑尼沙胺、乙酰唑胺)并有尿路結(jié)石個人史或家族史,應(yīng)予枸櫞酸鹽預(yù)防。尿路結(jié)石處理:增加飲水,堿化尿液,停用碳酸酐酶抑制劑,必要時就診泌尿科。四、生酮飲食聯(lián)合飲食各種年齡、各種癲癇發(fā)作類型的藥物難治性癲癇患者都可試用生酮飲食。癲癇發(fā)作或藥物不良反應(yīng)對患兒生活有顯著影響時也可試用生酮飲食。另外,家庭應(yīng)強力支持實施生酮飲食?；純汉图彝コ蓡T應(yīng)和營養(yǎng)師密切合作制定可接受的飲食方案。五、穩(wěn)定肝或代謝性疾病開始生酮飲食治療前,β氧化缺陷、干擾葡萄糖或酮體穩(wěn)定的肝或代謝性疾病應(yīng)除外。卟啉病、丙酮酸羧化酶缺乏癥是生酮飲食絕對禁忌證。某些線粒體病、肉堿缺乏癥、某些免疫缺陷病、有機酸尿癥也是生酮飲食禁忌證。六、院前食物及血糖監(jiān)測神經(jīng)科醫(yī)師評估后,營養(yǎng)師和家長溝通。采集詳細(xì)飲食史,包括患兒近3～7d食物記錄,食物偏好,忌諱,不能耐受的食物,過敏食物和通常所用飲料。經(jīng)典生酮飲食方案:以約翰霍普金斯醫(yī)院方案為例,最初有禁食階段。入院前:了解患者飲食習(xí)慣。減少碳水化合物24h。入院前晚開始禁食,僅用無碳水化合物飲料。第1天:繼續(xù)禁食。更換成無碳水化合物藥物。每6h檢測血糖;如果低于400mg/L,每2h監(jiān)測1次;如果血糖低于250mg/L,或出現(xiàn)低血糖癥狀,口服30mL橙汁,重新檢測血糖。檢測代謝狀態(tài),尿鈣,尿肌酐,禁食時血脂,抗癲癇藥血質(zhì)量濃度。晚餐給予1/3計算量生酮飲食(如計算全量為150mL,則用50mL)。晚餐后可停止監(jiān)測血糖。父母開始接受培訓(xùn)。第2天:早、午餐奶油、雞蛋,1/3計劃熱卡。酮癥表現(xiàn)(如惡心、嘔吐)可以用少量橙汁緩解。晚餐仍吃奶油、雞蛋,2/3計劃熱卡。繼續(xù)家長培訓(xùn)。第3天:早、午餐2/3計劃熱卡。晚餐全量生酮飲食。家長培訓(xùn)結(jié)業(yè)。第4天:全量生酮飲食。早餐后出院?；純撼鲈?。無碳水化合物藥物、尿酮試紙條、無糖脂溶性多種維生素、鈣劑。如果需要,應(yīng)給予枸櫞酸鹽。確認(rèn)飲食配方和治療方案,安排復(fù)診。七、aeds的血藥濃度1.當(dāng)天,遺傳代謝病篩查。2.當(dāng)天,第3、6天,第1、2、3、6、12、18、24個月:血細(xì)胞計數(shù),BUN/肌酐,肝功能,電解質(zhì),CO2CP、Ca2+、磷、AKP、鎂、尿酸、血脂、血糖、尿酮體[定性和(或)定量]、體液免疫,血清酮體。3.當(dāng)天,第3、6、12、24個月:AEDs血藥質(zhì)量濃度,腹超聲,癲癇發(fā)作日記,身高、體質(zhì)量。4.當(dāng)天,第6、12、24個月:血鋅水平、腕骨平片(如需要),骨密度,骨酶[骨酶學(xué):甲狀旁腺素,25-(OH)VitD3,1,25-(OH)2VitD3,降鈣素(osteocalcin)],心臟超聲。其他方案:在經(jīng)典方案基礎(chǔ)上不禁食、不限制液體攝入,甚至在不住院、門診條件下也取得和經(jīng)典方式類似的療效。升高血糖指數(shù)低的食物,如小扁豆、葡萄柚、全谷物面包等,更易接受,療效和傳統(tǒng)飲食相似。其他方案:中鏈三酰甘油,玉米油生酮飲食,多不飽和脂肪酸補充,改良的Atkins飲食方案等。目前作者在中國大陸開始試用生酮飲食治療,并已取得初步成功。八、生酮飲食療效生酮飲食治療中隨訪類似癲癇的藥物治療,但應(yīng)監(jiān)測有關(guān)不良反應(yīng),跟蹤酮癥狀態(tài)?？稍诘?、3、6、12、18和24個月隨訪,病情需要時應(yīng)盡快復(fù)診。和接受過專門培訓(xùn)的醫(yī)師或營養(yǎng)師保持密切聯(lián)系。生酮飲食的療效是逐漸出現(xiàn)的,多數(shù)需要數(shù)天至數(shù)周。至少維持6周或3個月,再評估是否有效。生酮飲食療效出現(xiàn)后(通常在飲食開始3～6個月)開始逐步減量原有抗癲癇藥,但如果藥物不良反應(yīng)明顯,可更早開始減量。如果發(fā)作頻率增加,可適當(dāng)饑餓或加用半壽期短的抗癲癇藥來暫時緩解發(fā)作。飲食方案通常不用更改。當(dāng)發(fā)作頻率無誘因持續(xù)增加,或患兒體質(zhì)量降低時需要調(diào)整飲食方案。