冬蟲夏草活性成分及藥理作用研究進(jìn)展

冬蟲夏草活性成分及藥理作用研究進(jìn)展在自然療法越來越受到重視的狀況下,含有廣泛藥理作用的冬蟲夏草越來越受到關(guān)注。其藥效成分重要有蟲草素、腺苷、蟲草多糖、蟲草酸、麥角甾醇、脂肪酸、氨基酸等,含有調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤、抗氧化、抗纖維化、降血糖、抗細(xì)胞凋亡等多個藥理作用。本文歸納總結(jié)了冬蟲夏草及人工發(fā)酵菌絲體的活性成分及其藥理作用的研究進(jìn)展,分析現(xiàn)在亟待解決的問題,并展望了冬蟲夏草的研究趨勢。標(biāo)簽：冬蟲夏草；活性成分；藥理作用；綜述冬蟲夏草Cordycepssinensis是肉座菌目麥角菌科真菌冬蟲夏草真菌寄生在鱗翅目蝙蝠蛾科蝙蝠蛾屬昆蟲幼蟲上的子座及幼蟲尸體的復(fù)合體,重要分布在中國青藏高原西南部地區(qū)。冬蟲夏草含有“補(bǔ)肺益腎、止咳化痰、已勞嗽”(《本草從新》)之功。當(dāng)代研究發(fā)現(xiàn),冬蟲夏草及其活性成分能夠提高人體免疫力、抗疲勞、抗氧化、抗纖維化,對呼吸道、腎臟、肝臟、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等有較好的保健作用。然而,由于冬蟲夏草特殊的生長環(huán)境規(guī)定和嚴(yán)格的宿主特異性,加之長久大量采挖,野生冬蟲夏草資源已供不應(yīng)求。因此,對冬蟲夏草重要藥效成分及其藥理作用的進(jìn)一步研究能使其有針對性地得到運(yùn)用,為充足發(fā)揮藥用價值和充足運(yùn)用資源提供根據(jù)。筆者在綜述近年來冬蟲夏草藥效成分及其藥理作用研究的基礎(chǔ)上,提出對應(yīng)的建議,為冬蟲夏草的進(jìn)一步研究提供參考。1藥效成分1.1蟲草素20世紀(jì)50年代初,Cunningham等[1]初次從蛹蟲草(Cordycepsmilitaris)中分離出一種抗菌性物質(zhì)3’-脫氧腺苷,即蟲草素,之后許多學(xué)者對其進(jìn)行了驗(yàn)證研究。Hsu等[2]用高效液相色譜法(HPLC)測定了蛹蟲草子實(shí)體和蟲體中蟲草素的含量分別為2.4μg/g和5.4μg/g。蟲草素含有廣譜的抗菌活性及抗腫瘤、抗病毒、抗炎、抗凋亡、調(diào)節(jié)免疫和克制mRNA翻譯等作用,是冬蟲夏草和蛹蟲草的生物活性成分之一。然而,蟲草素在體內(nèi)的快速代謝使其藥用價值大打折扣[3]。1.2核苷類冬蟲夏草所含重要核苷類物質(zhì)有腺嘌呤、胞嘧啶、胞苷、尿苷、鳥嘌呤、鳥苷、次黃嘌呤、肌苷、胸腺嘧啶、胸苷等。不同產(chǎn)地冬蟲夏草核苷類成分含量不同,對13個不同產(chǎn)地冬蟲夏草中的腺苷含量研究表明其范疇為0.1425～0.3966mg/g；就其主產(chǎn)區(qū)西藏、青海和四川冬蟲夏草全草、子座和蟲體的核苷類含量研究表明,冬蟲夏草子座腺苷含量最高(0.582mg/g),且西藏和青海樣品高于四川,西藏高于青海,子座高于蟲體[4-6]。Hsu等[2]用HPLC檢測發(fā)現(xiàn),天然冬蟲夏草子實(shí)體腺苷的單位含量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出天然冬蟲夏草蟲體或人工發(fā)酵菌絲體中腺苷的單位含量。1.3蟲草多糖蟲草多糖普通是從冬蟲夏草子實(shí)體、菌絲體(胞內(nèi)多糖)及培養(yǎng)液中(胞外多糖)分離得到,占其總質(zhì)量的3%～8%[7]。天然冬蟲夏草子實(shí)體和蟲體的蟲草多糖成分相似[8]。蟲草多糖是一類構(gòu)造多樣的生物大分子,其藥理活性與分子量有關(guān)。在蟲草多糖眾多藥效中,研究較清晰的有抗腫瘤、抗炎、抗氧化、降血糖和免疫調(diào)節(jié)等[9-10]。1.4蟲草酸和甾醇蟲草酸是衡量蟲草質(zhì)量的重要指標(biāo)之一,其單體構(gòu)造鑒定為D-甘露醇。王氏等[11]測得人工發(fā)酵菌絲體中蟲草酸的含量為4.23%,天然蟲草子實(shí)體為11.0%。且在冬蟲夏草不同生長發(fā)育階段,蟲草酸的含量不同。麥角甾醇是真菌特有的甾醇,也是一種重要的維生素D源,以游離麥角甾醇和酯化麥角甾醇2種形式存在。Yuan等[12]發(fā)現(xiàn),酯化麥角甾醇在冬蟲夏草子實(shí)體和蟲體中的含量差別很大。1.5脂肪酸和氨基酸脂肪酸分為飽和脂肪酸和不飽和脂肪酸。冬蟲夏草不飽和脂肪酸含量達(dá)57.84%,其中亞油酸含量最高(38.44%),另首先是油酸(17.94%)；飽和脂肪酸含量為42.16%,其中棕櫚酸和硬脂酸含量最高,分別為21.86%和15.78%[13]。在人工發(fā)酵菌絲體中,不飽和脂肪酸的含量高于飽和脂肪酸。不飽和脂肪酸含有減少血脂和防止心血管疾病的功效。冬蟲夏草氨基酸總水平的變化范疇是4%～17%,其在野生冬蟲夏草的含量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于發(fā)酵菌絲體。人工發(fā)酵菌絲體及野生冬蟲夏草都含有人體所需的18種氨基酸。谷氨酸、天冬氨酸、苯丙氨酸是3種重要的氨基酸,谷氨酸、精氨酸、色氨酸和酪氨酸是冬蟲夏草發(fā)揮藥理作用的重要氨基酸[2]。冬蟲夏草子座氨基酸含量相對高于蟲體[14]。2藥理作用冬蟲夏草化學(xué)成分的多樣性決定了其廣泛的藥理作用,其中免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、抗氧化、降血糖及抗衰老等是其重要的藥理作用?，F(xiàn)在,對其腺苷、蟲草素、蟲草多糖和蟲草蛋白的藥理作用研究較為透徹。2.1抗癌在蟲草屬真菌化學(xué)成分所體現(xiàn)的藥理作用中,最明顯的是抗癌作用。冬蟲夏草活性成分通過克制核酸、蛋白質(zhì)的合成或葡萄糖的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)直接克制腫瘤細(xì)胞的生長；也可通過調(diào)節(jié)人體免疫力,減少腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)等。蟲草多糖通過克制磷酸化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子3(p-STAT3)的磷酸化[15],或作用于細(xì)胞膜受體TRL4,增進(jìn)核因子-κB(NF-κB)克制劑的降解[16],增進(jìn)骨癌細(xì)胞凋亡。蟲草蛋白可能通過克制肺癌細(xì)胞S期DNA的合成,干擾癌細(xì)胞的細(xì)胞周期,提高癌細(xì)胞腫瘤壞死因子-α(TNF-α)mRNA的體現(xiàn)以增進(jìn)肺癌細(xì)胞的凋亡[17]。相比冬蟲夏草其它成分,蟲草素的抗癌作用及機(jī)制受到了更多的關(guān)注。研究表明,蟲草素可通過克制TNF-α介導(dǎo)的癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移和增生克制膀胱癌細(xì)胞的生長[18]；通過線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑發(fā)揮抑癌作用[19]；通過線粒體介導(dǎo)的內(nèi)源性途徑誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞凋亡[20]；通過阻斷二磷酸腺苷誘導(dǎo)的體內(nèi)血小板聚集克制小鼠黑色素瘤細(xì)胞B16-F1造血轉(zhuǎn)移作用[21]；能克制前列腺癌細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶的體現(xiàn)及活化,使磷酸肌醇激酶失活,從而減少前列腺癌細(xì)胞的侵染和轉(zhuǎn)移能力[8]。尚有某些研究發(fā)現(xiàn),冬蟲夏草能提高自然殺傷(NK)細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的結(jié)合率,從而增強(qiáng)NK細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷活性。2.2免疫調(diào)節(jié)冬蟲夏草含有的蟲草多糖、麥角甾醇、D-甘露醇、腺嘌呤等對單核巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞都有刺激活化作用。蟲草多糖在觸發(fā)免疫應(yīng)答反映中含有重要作用,能刺激巨噬細(xì)胞的吞噬功效,增進(jìn)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的mRNA和蛋白體現(xiàn)；另外,免疫印跡法檢測到NF-κB的水平升高(減少),表明酸性多糖組分可能通過激活I(lǐng)κB-NF-κB途徑而刺激了巨噬細(xì)胞的活性[22]。越來越多的研究表明,蟲草多糖對免疫機(jī)制影響是對增強(qiáng)淋巴細(xì)胞增殖的影響。Cheung等[23]從分離菌株的培養(yǎng)液中分離到一種分子量為82kDa的蟲草多糖,它能誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞增殖和增進(jìn)白細(xì)胞介素(IL)-2、IL-6和IL-8的分泌,能瞬時誘導(dǎo)細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)的激酶(ERK)的磷酸化,還可使巨噬細(xì)胞的吞噬能力和酸性磷酸酶活性增強(qiáng)。蟲草多糖的抗癌作用在于增強(qiáng)人體的免疫系統(tǒng),而非直接殺死細(xì)胞[24]。蟲草素通過使NF-κB依賴性炎癥反映的失活來克制2型糖尿病的調(diào)控基因。表明蟲草素可作為一種免疫調(diào)節(jié)劑來治療免疫性疾病[25]。2.3抗氧化冬蟲夏草是一種天然抗氧化劑。蟲草多糖能克制H22腫瘤生長,明顯提高肝臟、腦組織和血清中的超氧化物歧化酶(SOD)活性及肝臟和腦組織谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)活性,明顯減少荷瘤小鼠肝臟及腦組織丙二醛水平[26]；還可增強(qiáng)電離輻射解決的小鼠免疫活性,通過減少氧化損傷和調(diào)節(jié)分泌的細(xì)胞因子IL-4、IL-5和IL-17,達(dá)成抗氧化作用[9]。Liu等[27]研究表明,冬蟲夏草提取物可明顯改善大鼠腦缺血再灌注損傷功效；還可克制亞油酸過氧化,去除自由基1,1-二苯基-2-三硝基苯肼(DPPH)、羥基和超氧陰離子自由基,還原和螯合亞鐵離子,但其抗氧化活性與其蛋白質(zhì)、多糖和甘露糖醇的含量無有關(guān)性,可能是許多化合物共同作用的成果[28]。2.4抗糖尿病蟲草素能通過激活磷酸化一磷酸腺苷激活蛋白激酶及提高胰島素的敏感性來防止高脂血癥[29]。Lo等[30]發(fā)現(xiàn),口服冬蟲夏草后,小鼠脾臟和胰腺淋巴結(jié)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與Th17細(xì)胞的比例增加,使糖尿病發(fā)病率減少。冬蟲夏草提取物在4周內(nèi)能夠提高糖尿病小鼠的高密度脂蛋白膽固醇/低密度脂蛋白膽固醇比值,8周內(nèi)可減少這些小鼠的體質(zhì)量,克制胰腺β細(xì)胞抵抗鏈脲佐菌素(STZ)的毒性效應(yīng),減少系膜基質(zhì)累積和膠原沉積[31]。葉氏等[32]發(fā)現(xiàn),冬蟲夏草提取物能減少STZ誘導(dǎo)糖尿病大鼠的血糖,改善糖尿病大鼠體內(nèi)異常的氧化應(yīng)激水平,減少血清一氧化氮含量。冬蟲夏草的抗糖尿病功效也可能與抗脂肪形成和抗高血脂活性有關(guān),能制止脂肪生成和脂質(zhì)積聚[33]。ElAshry等[34]發(fā)現(xiàn),冬蟲夏草可通過減少胰島素耐受性進(jìn)而達(dá)成治療糖尿病的作用。也有研究發(fā)現(xiàn),冬蟲夏草對糖尿病腎病大鼠的腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化含有調(diào)節(jié)作用[35],能延緩糖尿病腎病腎小球系膜細(xì)胞的增殖[36]。2.5抗衰老冬蟲夏草提取物對抗衰老的研究也獲得不少進(jìn)展。Ji等[37]研究了冬蟲夏草對老鼠學(xué)習(xí)記憶及與年紀(jì)有關(guān)的酶活性的影響,成果冬蟲夏草提取物可提高與年紀(jì)有關(guān)的酶(如SOD、GSH-Px、過氧化氫酶)活性,減少衰老小鼠的脂質(zhì)過氧化和單胺氧化酶的活性水平；冬蟲夏草提取物能增強(qiáng)大腦功效及D-半乳糖誘導(dǎo)的衰老小鼠的抗氧化酶的活性。冬蟲夏草的類固醇激素合成的誘導(dǎo)與抗衰老功效有關(guān)。Chen等[38]發(fā)現(xiàn),通過提高類固醇合成急性調(diào)節(jié)蛋白mRNA體現(xiàn)和線粒體電化學(xué)梯度,冬蟲夏草能增加類固醇睪丸間質(zhì)細(xì)胞和改善雄性生殖功效。對去卵巢大鼠的實(shí)驗(yàn)表明,冬蟲夏草可減少血清堿性磷酸酶活性、耐酒石酸的酸性磷酸酶活性、干擾素-γ的水平,升高骨鈣素和和雌二醇水平,從而含有抗骨質(zhì)疏松活性[39-40]。冬蟲夏草的防輻射活性與其延遲衰老功效有關(guān),Liu等[41]發(fā)現(xiàn)冬蟲夏草熱水提取物可去除自由基,把8Gy全身照射小鼠的死亡時間中位數(shù)從13d推遲至20d,把10Gy全身照射小鼠的死亡時間從9d推遲到18d,但對于這方面尚無更進(jìn)一步的機(jī)理研究。2.6其它研究表明,蟲草素可克制炎癥性TNF-α、IL-6和IL-17A體現(xiàn)[42],通過非特異性腺苷受體增加非快速眼動睡眠[43],對缺血性中風(fēng)后炎癥含有一定作用[44]。另外,冬蟲夏草可通過改善腎小球硬化,減少蛋白尿含量,達(dá)成治療慢性腎臟疾病的作用[45]；通過克制缺氧誘導(dǎo)的大鼠肺動脈平滑肌細(xì)胞增殖,治療缺氧性肺動脈高壓[46]。3展望冬蟲夏草作為一種名貴的滋補(bǔ)中藥材,含有豐富的活性成分,含有廣泛的藥理作用。但現(xiàn)在冬蟲夏草資源日益枯竭,運(yùn)用人工發(fā)酵菌絲體提取功效成分即使能夠緩和一定的需求壓力,卻無法解決其藥效成分單位含量低的缺點(diǎn)。因此,提高某些藥效成分含量辦法的研究是現(xiàn)在探索的一種熱點(diǎn)。運(yùn)用基因工程技術(shù),定向培養(yǎng)高產(chǎn)的優(yōu)勢藥用菌株是解決該問題的有效途徑。而謀求藥效成分合成的核心酶基因,構(gòu)建對應(yīng)藥效成分的工程菌,提高菌絲體中藥效成分的單位比重是其核心。即使有關(guān)冬蟲夏草的藥理作用的研究諸多,但臨床應(yīng)用還存在某些問題。①冬蟲夏草藥效成分在發(fā)揮藥理作用時存在某些難題,如蟲草素在機(jī)體內(nèi)快速代謝而使其藥效大打折扣,故需加強(qiáng)針對藥效成分本身生物活性、藥理作用及發(fā)揮作用的分子機(jī)制的研究。②使用提純的活性成分研究其藥理作用,有助于明確其作用途徑,但同時可能無視冬蟲夏草成分協(xié)同效應(yīng)。③實(shí)驗(yàn)研究和臨床使用冬蟲夏草粗提物是不可避免的,但現(xiàn)在國際上尚無原則冬蟲夏草樣品作為參考,對冬蟲夏草的活性成分及藥理作用建立更多共識,將會為全世界的研究和醫(yī)療交流帶來方便。④研究開發(fā)與冬蟲夏草含有相似功效的替代品(如蛹蟲草及其近緣種)是解決冬蟲夏草資源短缺的另一種有效途徑。隨著對冬蟲夏草進(jìn)一步的開發(fā)運(yùn)用,冬蟲夏草及其人工發(fā)酵菌絲體有關(guān)的保健產(chǎn)品的開發(fā)也越來越多,其提取分離、成分分析、構(gòu)造鑒定、藥理研究及臨床實(shí)驗(yàn)中的新辦法和技術(shù)的開發(fā)迫在眉睫?？傊?此后還需更進(jìn)一步研究野生冬蟲夏草的發(fā)育機(jī)制、藥效成分的合成機(jī)制、藥理作用等特性,并主動謀求有效替代品,為開發(fā)以冬蟲夏草為主的新藥奠定基礎(chǔ)。參考文獻(xiàn)：[1]CunninghamKG,MansonW,SpringFS,etal.Cordycepin,ametabolicproductisolatedfromculturesofCordycepsmilitaris(Linn.)Link[J].Nature,1950,166(4231)：949.[2]HsuTH,ShiaoLH,HsiehCY,etal.AcomparisonofthechemicalcompositionandbioactiveingredientsoftheChinesemedicinalmushroomDongChongXiaCao,itscounterfeitandmimic,andfermentedmyceliumofCordycepssinensis[J].FoodChemistry,,78(4)：463-469.[3]TsaiYJ,LinLC,TsaiTH.Pharmacokineticsofadenosineandcordycepin,abioactiveconstituentofCordycepssinensisinrat[J].JAgricFoodChem,,58(8)：4638-4643.[4]劉少靜,楊黎彬,王小寧,等.高效液相色譜法定量分析冬蟲夏草中尿苷和腺嘌呤[J].中國藥業(yè),,22(16)：19-20.[5]夏文娟,曾曉英,袁海龍,等.不同產(chǎn)地冬蟲夏草腺苷含量的測定[J].中國中藥雜志,,26(8)：540-542.[6]李進(jìn),張文生,杜樹山,等.RP-HPLC法測定青海不同產(chǎn)地冬蟲夏草中核苷類成分的含量[J].中國藥房,,21(3)：234-236.[7]DongJZ,LiuMR,LeiC,etal.EffectsofseleniumandlightwavelengthsonliquidcultureofCordycepsmilitarislink[J].ApplBiochemBiotechnol,,166(8)：2030-2036.[8]JeongJW,JinCY,ParkC,etal.InhibitionofmigrationandinvasionofLNCaPhumanprostatecarcinomacellsbycordycepinthroughinactivationofAkt[J].IntJOncol,,40(5)：1697-1704.[9]ZhangJ,YuY,ZhangZ,etal.EffectofpolysaccharidefromculturedCordycepssinensisonimmunefunctionandanti-oxidationactivityofmiceexposedto60Co[J].IntImmunopharmacol,,11(12)：2251-2257.[10]YanF,ZhangY,WangBB.EffectsofpolysaccharidesfromCordycepssinensismyceliumonphysicalfatigueinmice[J].BangladeshJournalofPharmacology,,7(3)：217-221.[11]王祖華,王安亭.冬蟲夏草蟲草甘露醇含量測定的研究[J].食品工業(yè),,33(12)：186-188.[12]YuanJP,WangJH,LiuX,etal.SimultaneousdeterminationoffreeergosterolandergosterylestersinCordycepssinensisbyHPLC[J].FoodChemistry,,105(4)：1755-1759.[13]ZhouX,GongZ,SuY,etal.Cordycepsfungi：naturalproducts,pharmacologicalfunctionsanddevelopmentalproducts[J].JPharmPharmacol,,61(3)：279-291.[14]于斌,梁留科,李湘豫,等.青海省冬蟲夏草資源特性分析[J].植物分類與資源學(xué)報,,34(5)：478-482.[15]SongD,LinJ,YuanF,etal.ExvivostimulationofmurinedendriticcellsbyanexopolysaccharidefromoneoftheanamorphofCordycepssinensis[J].CellBiochemFunct,,29(7)：555-561.[16]KimHS,KimJY,RyuHS,etal.PhenotypicandfunctionalmaturationofdendriticcellsinducedbypolysaccharideisolatedfromPaecilomycescicadae[J].JMedFood,,14(7/8)：847-856.[17]ThakurA,HuiR,HongyanZ,etal.Pro-apoptoticeffectsofPaecilomyceshepiali,aCordycepssinensisextractonhumanlungadenocarcinomaA549cellsinvitro[J].JCancerResTher,,7(4)：421-426.[18]LeeEJ,KimWJ,MoonSK.CordycepinsuppressesTNF-alpha-inducedinvasion,migrationandmatrixmetalloproteinase-9expressioninhumanbladdercancercells[J].PhytotherRes,,24(12)：1755-1761.[19]ChoiS,LimMH,KimKM,etal.Cordycepin-inducedapoptosisandautophagyinbreastcancercellsareindependentoftheestrogenreceptor[J].ToxicolApplPharmacol,,257(2)：165-173.[20]LeeHH,ParkC,JeongJW,etal.Apoptosisinductionofhumanprostatecarcinomacellsbycordycepinthroughreactiveoxygenspecies-mediatedmitochondrialdeathpathway[J].InternationalJournalofOncology,,42(3)：1036-1044.[21]YoshikawaN,KunitomoM,KagotaS,etal.InhibitoryeffectofcordycepinonhematogenicmetastasisofB16-F1mousemelanomacellsacceleratedbyadenosine-5’-diphosphate[J].AnticancerRes,,29(10)：3857-3860.[22]ChenW,ZhangW,ShenW,etal.EffectsoftheacidpolysaccharidefractionisolatedfromacultivatedCordycepssinensisonmacrophagesinvitro[J].CellImmunol,,262(1)：69-74.[23]CheungJK,LiJ,CheungAW,etal.Cordysinocan,apolysaccharideisolatedfromculturedCordyceps,activatesimmuneresponsesinculturedT-lymphocytesandmacrophages：signalingcascadeandinductionofcytokines[J].JEthnopharmacol,,124(1)：61-68.[24]ZhouX,LinJ,YinY,etal.Ganodermataceae：naturalproductsandtheirrelatedpharmacologicalfunctions[J].AmJChinMed,,35(4)：559-574.[25]ShinS,LeeS,KwonJ,etal.Cordycepinsuppressesexpressionofdiabetesregulatinggenesbyinhibitionoflipopo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