HER2陽性乳腺癌靶向治療研究進(jìn)展

HER2陽性乳腺癌靶向治療研究進(jìn)展乳腺癌是女性最常見的腫瘤有關(guān)性死亡因素之一，全世界每年約有135萬婦女發(fā)生乳腺癌，約33萬婦女死于乳腺癌[1]，近年來我國都市乳腺癌的發(fā)病率與死亡率上升明顯。約20%-25%的乳腺癌患者人表皮生長因子受體2（Humanepidermalgrowthfactorreceptor2，HER2）陽性。HER2+乳腺癌患者預(yù)后差，術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險高、生存期短[2-3]。HER2是表皮生長因子受體家族（EGFR/HER1，HER2，HER3，HER4）中4組員之一，含有酪氨酸激酶活性，通過激活下游PI3K/Akt和Ras/Raf/Mek/MAPK信號通路，參加細(xì)胞的生長、活化和增殖過程。針對乳腺癌以HER2為靶點(diǎn)的分子靶向治療是近年來出現(xiàn)的有效的治療途徑，本文予以綜述以下。1單克隆抗體1.1曲妥珠單抗曲妥珠單克隆抗體（Trastuzumab）是人源化的重組抗HER-2單克隆抗體，95%來自人和5%來自鼠的IgG抗體。曲妥珠單克隆抗體能夠選擇性作用于HER-2的細(xì)胞外受體，通過減少細(xì)胞膜HER-2蛋白濃度、阻斷HER-2介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、加速HER-2受體蛋白降解、參加抗血管生成作用而造成細(xì)胞生長受克制和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，以及通過ADCC誘導(dǎo)機(jī)體殺死腫瘤細(xì)胞。曲妥珠單克隆抗體是作為針對HER-2靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的首個分子靶向藥品，明顯提高了HER-2陽性乳腺癌的治療效果，乳腺癌分子靶向治療的新時代由此展開?，F(xiàn)在曲妥珠單抗已被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FoodandDrugAdministration，F(xiàn)DA）同意用于HER-2陽性乳腺癌的輔助治療以及晚期解救治療[4]。對于HER2陽性的晚期乳腺癌患者，曲妥珠單抗從單藥治療到聯(lián)合化療均顯示良好療效。單一藥品曲妥珠單抗對HER-2過分體現(xiàn)的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌安全有效，其作為一線藥品的有效率為26%，HER-2（3+）患者有效率為35%[4];作為二、三線藥品總有效率為15%，其中HER-2（3+）患者有效率為18%，且曲妥珠單抗能明顯改善生活質(zhì)量[5]。曲妥珠單抗聯(lián)合應(yīng)用化療藥品治療HER-2過分體現(xiàn)的乳腺癌也可明顯提高療效，體外實(shí)驗(yàn)顯示曲妥珠單抗與多個化療藥有相加或協(xié)同作用。曲妥珠單抗與長春瑞濱、吉西他濱、卡培他濱、脂質(zhì)體阿霉素聯(lián)用的有效率為24%～86%[6]。紫杉類中加入曲妥珠單抗能夠明顯提高晚期乳腺癌患者的有效率和生存期[7]，有關(guān)實(shí)驗(yàn)證明聯(lián)合治療與單藥化療相比，有效率明顯提高，更為重要的是患者的總生存期得以延長。臨床常將曲妥珠單抗與一種化療藥聯(lián)用，有關(guān)兩種化療藥聯(lián)合曲妥珠單抗的療效的實(shí)驗(yàn)表明含曲妥珠單抗的三藥聯(lián)合較兩藥聯(lián)合方案略有優(yōu)勢[6]。對于激素受體陽性的患者，也能夠采用曲妥珠單抗聯(lián)合內(nèi)分泌藥品治療方略。四項(xiàng)曲妥珠單抗術(shù)后輔助治療HER2+早期乳腺癌的大型臨床研究成果顯示：曲妥珠單抗使患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險和死亡風(fēng)險明顯減少。HERA研究中成果顯示：1年治療組的疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險減少36%，死亡風(fēng)險減少34%[7]。亞組分析顯示無論腋淋巴結(jié)與否轉(zhuǎn)移、激素受體狀況以及腫瘤大小，各亞組的復(fù)發(fā)風(fēng)險均同等程度減少，4年的更新隨訪成果顯示1年的曲妥珠單抗輔助治療極大的改善了HER2陽性乳腺癌患者的預(yù)后，部分對照組患者交叉接受了曲妥珠單抗治療的預(yù)后也得到了提高[8-9]。B-31和N-9831研究比較了多柔比星+環(huán)磷酰胺（AC方案）化療后再接受紫杉醇化療，加或不加曲妥珠單抗治療1年的療效。這兩項(xiàng)研究的共同分析成果顯示，3年復(fù)發(fā)風(fēng)險下降52%，死亡風(fēng)險下降33%[10]。曲妥珠單抗與紫杉醇同時應(yīng)用較序貫應(yīng)用的復(fù)發(fā)風(fēng)險還能減少23%。因此，建議曲妥珠單抗與紫杉醇同時使用[11]。BCIRG-006研究將患者分為兩個實(shí)驗(yàn)組，一組為AC-TH方案治療，另一組為TCH方案化療，曲妥珠單抗使用1年。對照組用不含曲妥珠單抗的AC-T方案化療。隨訪成果顯示成果：兩個實(shí)驗(yàn)組的5年DFS率分別為84%和81%，均明顯高于對照組（75%）;5年OS率分別為92%和91%，均明顯高于對照組（87%）。兩實(shí)驗(yàn)組之間DFS和OS無明顯差別。不含蒽環(huán)類的TCH方案的心臟安全性優(yōu)于AC-TH方案[12]。新輔助治療達(dá)成病理學(xué)完全緩和（pathologicCompleteResponsepCR）與單純化療相比，曲妥珠單抗聯(lián)合化療新輔助治療HER2+乳腺癌能明顯提高pCR。有關(guān)實(shí)驗(yàn)表明T-FEC方案化療或化療聯(lián)合曲妥珠單抗治療，成果顯示曲妥珠單抗組的pCR（60%vs26%）和3年DFS率（100%vs85.3%）明顯提高[13]。NOAH研究所示235例局部晚期乳腺癌和炎性乳癌患者采用曲妥珠單抗聯(lián)合化療或單純化療，重要研究終點(diǎn)是無事件生存期（event-freesurvival，EFS）。研究成果顯示在化療基礎(chǔ)上加用曲妥珠單抗能明顯提高pCR（38.5%vs19.5%）和3年EFS率（71%vs56%）[14]。Meta分析的成果也顯示在HER2陽性乳腺癌的新輔助化療中，聯(lián)合曲妥珠單抗的化療方案明顯優(yōu)于單純化療方案[19]。1.2帕妥珠單抗帕妥珠單抗是一種新的HER-2重組單克隆抗體，可與HER2ECD亞構(gòu)造域的二聚化臂結(jié)合，制止HER2與Her家族其它組員形成異二聚體，制止之后的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。其既對HER-2高體現(xiàn)的乳腺癌有效，也對HER-2低體現(xiàn)的乳腺癌有效。I/II期臨床實(shí)驗(yàn)顯示曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗，含有明顯的協(xié)同效應(yīng)，兩藥聯(lián)用可進(jìn)一步改善晚期乳腺癌療效。有關(guān)研究報告指出聯(lián)合帕妥珠單克隆抗體能夠增加曲妥珠單克隆抗體的療效，這項(xiàng)臨床研究納入曲妥珠單克隆抗體聯(lián)合常規(guī)化療失敗、HER-2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，采用帕妥珠單克隆抗體和曲妥珠單克隆抗體聯(lián)合治療，客觀反映率為24.2%，臨床反映率為50%，不良反映輕到中度，患者能夠耐受。II期隨機(jī)、雙盲多中心臨床研究CLEOPATRA表明，HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者不良反映兩組未見明顯差別，帕妥珠單抗未增加曲妥珠單抗心臟毒性反映[15-16]。2酪氨酸激酶克制劑2.1拉帕替尼拉帕替尼是同時克制HER2和HER1的小分子酪氨酸激酶克制劑，作用于HER2受體的細(xì)胞內(nèi)ATP結(jié)合位點(diǎn)。臨床前實(shí)驗(yàn)顯示其與曲妥珠單抗含有協(xié)同克制HER2+乳腺癌細(xì)胞生長的作用。美國FDA同意拉帕替尼上市，用于治療HER-2陽性的晚期乳腺癌，是繼曲妥珠單克隆抗體后第二個乳腺癌分子靶向治療藥品。EGF100151臨床研究成果表明，拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療含有曲妥珠單克隆抗體聯(lián)合治療失敗的乳腺癌患者優(yōu)于單用卡培他濱，聯(lián)合組無進(jìn)展生存和總生存期均明顯延長，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率明顯減少。顯示拉帕替尼是對HER-2+乳腺癌治療有效的靶向藥品，并且為乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者提供了新的治療途徑。拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱與單藥卡培他濱比較的III期臨床研究證明[17]，對于HER2+、既往曾接受過蒽環(huán)類藥品、紫杉類藥品和曲妥珠單抗治療的晚期乳腺癌患者，拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱與單藥卡培他濱比較，明顯延長無進(jìn)展生存期。在ASCO會的乳腺癌口頭報告專場中，一項(xiàng)研究顯示，對于HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，在紫杉類為基礎(chǔ)的一線治療中添加曲妥珠單抗相比于拉帕替尼，可明顯延長PFS。兩組的人群基本特性進(jìn)行了平衡。每組約40%的女性在初始診療時就為轉(zhuǎn)移性乳腺癌，在輔助或新輔助治療中，18%接受了曲妥珠單抗治療，約20%接受了紫杉類治療。46%的女性有肝轉(zhuǎn)移。口服拉帕替尼劑量是紫杉類治療期間為1250mg/天，隨即是1500mg/天直到疾病進(jìn)展。曲妥珠單抗的劑量是紫杉類治療期間2mg/kg（每七天）或6mg/kg（每三周），隨即是6mg/kg（每三周）直到疾病進(jìn)展。有一種潛在的隨訪偏倚，由于曲妥珠單抗組每三周就診一次，而拉帕替尼組為4周一次。在乎向性治療分析中，拉帕替尼和曲妥珠單抗組的中位PFS分別為8.8和11.4個月（HR=1.33;95%CI：1.06-1.67;p=0.01）。對于HER2+乳腺癌，這種差別更為明顯，拉帕替尼和曲妥珠單抗組的中位PFS分別為9.0和13.7個月（HR=1.48;95%CI：1.15-1.92;p=0.003）。總體生存期無明顯差別。拉帕替尼組出線更多的不良反映事件，17.8%的女性由于毒性終止治療，曲妥珠單抗組為10.6%。服用拉帕替尼更常見腹瀉、皮疹和厭食。也有研究發(fā)現(xiàn)，對于曲妥珠單克隆抗體治療失敗的晚期乳腺癌患者，繼續(xù)曲妥珠單克隆抗體聯(lián)合拉帕替尼治療，與單用拉帕替尼比較，能明顯延長患者的無進(jìn)展生存期[18]。因此在NCCN指南推薦中，對于曲妥珠單抗治療失敗的HER2陽性晚期乳癌，推薦可選擇的方案是繼續(xù)曲妥珠單抗，聯(lián)合其它化療藥品，或拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱，也能夠選擇雙靶向藥品曲妥珠單抗和拉帕替尼的聯(lián)合使用。3抗體-藥品共軛物Trastuzumabemtansine（T-DM1）為新型抗體、藥品共軛物，由直接作用于HER2的抗體曲妥珠單抗與抗有絲分裂藥品maytansine的衍生物emtansine（DM1）通過硫醚以共價鍵結(jié)合而成。II期臨床研究顯示：本品用于經(jīng)曲妥珠單抗治療無效的轉(zhuǎn)移性乳腺癌（mBC）患者的應(yīng)答率達(dá)25%～35%。T-DM1可使HER2-HER3復(fù)合物裂解，從而克制磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸3-激酶（PI3K）信號通路，并制止HER2的胞外域脫落，進(jìn)而制止截短型HER2（p95）-HER2的形成，激活A(yù)DCC作用。體外研究顯示，與曲妥珠單抗相比，T-DM1對HER2陽性、曲妥珠單抗敏感的乳腺癌細(xì)胞株的抗腫瘤活性更強(qiáng)，但對無HER2過分體現(xiàn)的細(xì)胞株的抗增殖作用下降，表明其可選擇性靶向作用于HER-2陽性細(xì)胞。T-DM1對耐曲妥珠單抗或拉帕替尼的HER2陽性乳腺癌細(xì)胞株及其腫瘤移植動物模型也都有明顯的抗腫瘤活性。在荷有HER2陽性、曲妥珠單抗敏感的乳腺癌細(xì)胞株KPL-4的小鼠中進(jìn)行的體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，T-DM1可使腫瘤完全消退，而曲妥珠單抗僅能使腫瘤臨時消退，停止治療后腫瘤即又生長。另外，T-DM1還可使化療藥品阿霉素、紫杉醇和多西他賽的抗增殖作用增強(qiáng);并且，其與帕妥珠單抗或PI3K克制劑GCD-0941聯(lián)用時有協(xié)同增效作用。最新完畢的首個隨機(jī)、開放III期臨床實(shí)驗(yàn)（EMILIA研究）比較了T-DM1與拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱聯(lián)用治療HER2-陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌（mBC）的療效。成果顯示與拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱組相比，T-DM1治療組患者的PFS明顯延長（9.6vs6.4個月）;HR=0.65;（95%CI：0.55to0.77;P<0.001），第二次中期分析成果顯示總生存期分別為30.9月vs25.1月;HR=0.68（95%CI，0.55-0.85;P<0.001）.T-DM1組客觀緩和率更高（43.6%vs30.8%;P<0.001）;全部次要研究指標(biāo)均顯示T-DM1組優(yōu)于拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱組，3級以上不良反映發(fā)生率拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱組高于T-DM1組（57%vs41%）。T-DM1的血小板減少癥的發(fā)生率和血清轉(zhuǎn)氨酶水平增加較高，而腹瀉，惡心，嘔吐，掌跖紅腫的發(fā)生率拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱組更高。成果顯示T-DM1明顯提高了PFS和OS，并且毒性反映更小[19-20]。基于該研究成果，2月22日美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）同意T-DM1作為HER2-陽性、晚期（轉(zhuǎn)移）乳癌患者一種新治療。4總結(jié)和展望總而言之，針對HER2新的靶向治療藥品越來越多地進(jìn)入臨床中，在應(yīng)用這些藥品的同時也要看到這類藥品價格昂貴，嚴(yán)格把握用藥指征，合理選擇用藥時機(jī)和適宜配合傳統(tǒng)的手術(shù)及放化療，才干達(dá)成個體化的最佳治療效果。現(xiàn)在，仍有許多問題尚需解決，如HER2靶向治療與放療、化療及內(nèi)分泌治療的有關(guān)性，靶向藥品的耐藥性、心臟毒性等。隨著生物工程及基因技術(shù)的發(fā)展將來將會增進(jìn)新的抗HER2藥品的出現(xiàn)，將為乳腺癌的治療提供進(jìn)一步的選擇和前景。參考文獻(xiàn)：1.Breastcancerindevelopingcountries.Lancet，374（9701）：1567，Nov.2.HirofumiMukai.Treatmentstrategyforher2-positivebreastcancer.IntJClinOncol，15（4）：335?C340，Aug.3.吳震宇.三陰性乳腺癌和HER2過體現(xiàn)乳腺癌的臨床病理特性[J].健康研究，，，35（1）：46-48.4.應(yīng)香蘭，應(yīng)亞君，陸永明.浸潤性乳腺癌HER2基因擴(kuò)增和蛋白體現(xiàn)與臨床病理特性的關(guān)系[J].中國衛(wèi)生檢查雜志，，25（2）：233-237.5.隋佳琪，謝鯤鵬，謝明杰.乳腺癌有關(guān)的細(xì)胞內(nèi)信號通路[J].中國生物化學(xué)與分子生物學(xué)報，，31（1）：20-27.6.劉洪林，何洪敏，周艷.兩版ASCO/CAP指南分析乳腺癌HER2基因擴(kuò)增狀態(tài)[J].中國醫(yī)學(xué)工程，，22（12）：13-16.7.王學(xué)麗，王澤興.浸潤性乳腺癌326例近似分子分型分析及意義[J].診療病理學(xué)雜志，，21（12）：747-750.8.VicenteValero，JohnForbes，MarkD.etal.Multicenterphaseiiirandomizedtrialcomparingdocetaxelandtrastuzumabwithdocetaxel，carboplatin，andtrastuzumabasfirst-linechemotherapyforpatientswithher2-gene-amplifiedmetastaticbreastcancer（bcirg007study）：twohighlyactivetherapeuticregimens.JClinOncol，29（2）：149?C156，Jan.9.AndrewM.Wardley，XavierPivot，etal.Randomizedphaseiitrialoffirst-linetrastuzumabplusdocetaxelandcapecitabinecomparedwithtrastuzumabplusdocetaxelinher2-positivemetastaticbreastcancer.JClinOncol，28（6）：976?C983，F(xiàn)eb.10.何小艷，吳寧，李慧.培訓(xùn)對乳腺癌HER2基因免疫組化成果判讀的影響[J].診療病理學(xué)雜志，，21（10）：649-650.11.趙燕，徐衛(wèi)云.乳腺癌分子分型及臨床意義的研究進(jìn)展[J].中國當(dāng)代普通外科進(jìn)展，，17（11）：921-924.12.張頻，于世英，沈鎮(zhèn)宙等.中國HER2陽性早期乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療的初步成果[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，，92（47）：3345-3349.13.EdithA.Perez，EdwardH.Romond，VeraJ.Suman，etal.Four-yearfollow-upoftrastuzumabplusadjuvantchemotherapyforoperablehumanepidermalgrowthfactorreceptor2-positivebreastcancer：jointanalysisofdatafromncctgn9831andnsabpb-31.JClinOncol，29（25）：3366?C3373，Sep.14.EdithA.Perez，VeraJ.Suman，NancyE.Davidson，etal.Sequentialversusconcurrenttrastuzumabinadjuvantchemotherapyforbreastcancer.JClinOncol，29（34）：4491?C4497，Dec.15.DennisSlamon，WolfgangEiermann，NicholasRobert