美國過敏性鼻炎的發(fā)病機制及研究進展

美國過敏性鼻炎的發(fā)病機制及研究進展

過敏性鼻炎（即股草熱）影響了美國10%和歐洲20%的人口。這種疾病在花粉季節(jié)、霉菌季節(jié)或全年發(fā)生,常見過敏原包含塵螨、花粉、寵物毛、蟑螂、霉菌等。過敏性鼻炎常發(fā)生在兒童期,平均年齡在10歲左右。過敏性鼻炎同過敏性哮喘一樣,其發(fā)病率增加,尤其在城市地區(qū),其發(fā)病率更高。其發(fā)病原因不清楚,許多學者認為過敏性鼻炎是一個比較復雜疾病,它使患者和/或其家人不能正常工作或學習。美國每年花近6億美元醫(yī)療保險費治療過敏性疾病。脫敏療法(Desensitization)又稱為特異性免疫治療(Specificimmunotherapy)或減敏療法(Hyposensitization)。1997年WHO根據多年來對特異性免疫治療機制的了解和臨床療效,提出了新的術語即特異性變態(tài)反應疫苗治療(Specificallergyvaccination,SAV)。SAV是在臨床上確定過敏性疾病患者的變應原后,將該變應原制成變應原提取液并配制成各種不同濃度的制劑,經反復注射或通過其他給藥途徑與患者反復接觸,劑量由小到大,濃度由低到高,從而提高患者對該種變應原的耐受性,當再次接觸此種變應原時,不再產生過敏現象或過敏現象得以減輕。1治療慢性兩大任務的臨床治療進展1911年Noon開始試用SAV(當時稱為脫敏療法)來治療花粉癥,至今已有100年的歷史,此后逐漸改進治療方法,并用于治療其他變應原引起的各種過敏性疾病。70年代后期John'sHopkins大學著名變態(tài)反應學家P.S.Norman曾倡議不再使用脫敏或減敏等名詞,推薦用變應原免疫治療(Allergenimmunotherapy)的名詞。在過去的幾十年里,由于該療法可能激發(fā)嚴重的過敏反應以及吸入糖皮質激素治療過敏性有了較好的療效后,SAV一度曾受到冷落。近年來隨著對吸入糖皮質激素療效局限性的認識,SAV的療效得到重新評價,其在治療過敏性疾病的地位重新得到WHO的肯定。研究表明,過敏性疾病是由于免疫應答中Th1/Th2的比例失衡和其他一些因素綜合引起的。免疫治療可以通過調節(jié)過敏性疾病的細胞免疫應答和體液免疫應答,干擾Ⅰ型變態(tài)反應的自然發(fā)展進程,同時也可預防發(fā)生新變應原的變態(tài)反應發(fā)生以及防止由過敏性鼻炎發(fā)展到哮喘。SAV是迄今為止對過敏性疾病進行病因治療的最直接方法,主要用于過敏性鼻炎等過敏癥等Ⅰ型變態(tài)反應性疾病的防治。歐洲變態(tài)反應和臨床免疫學學會(EAACI)分別在1988年和1992年較為全面地總結了近年來SAV的研究進展,肯定了SAV對過敏性鼻炎等過敏性疾病具有預防發(fā)作和病因治療的雙重意義,且療效持久,副作用少。1997年日內瓦WHO變應原免疫治療工作組會議,公布了WHO立場文件(Allergenimmunotherapy:Therapeuticvaccinesforallergicdiseases),成為全球變態(tài)反應疾病的治療指南。由于變應原的標準化有了很大進展,會議決定把變應原浸液(Allergenextract)改稱為變應原疫苗(Allergenvaccine),納入藥品管理和注冊范圍。1997年柏林國際變態(tài)反應研討會明確指出了SAV的適應證、開始治療的最好時機和療程。由于采用高純度、高免疫原性和低變應原性的標準化變應原制劑,加上治療方法的改進以及非注射途徑的應用,使SAV的療效逐漸提高和更為安全,成為目前過敏性鼻炎病緩解期治療中的重要措施之一,在目前以吸入糖皮質激素等抗炎藥物為主過敏性鼻炎治療方案中占有一席之地。瞻望21世紀的SAV,將圍繞以下四方面進行研究:(1)變應原基因免疫治療:通過DNA疫苗將微量變應原基因導入體內,使機體產生持久的免疫反應;(2)重組變應原治療。利用基因工程技術重組變應原的抗原蛋白進行免疫治療,可為變應原疫苗的商品化提供物質保障;(3)突擊免疫治療、口服或舌下免疫治療的研究;(4)對SAV在過敏性鼻炎患兒的特應癥早期運用干預性治療的可行性進行研究。免疫治療改變過敏性鼻炎病程:過敏性鼻炎等過敏性疾病的規(guī)范化治療應該聯合使用藥物治療和SAV。通過藥物治療控制過敏性鼻炎患者的癥狀,而SAV能改變過敏性鼻炎病演變過程和改善預后,如通過降低對變應原的敏感性,通過抑制或消除鼻腔炎癥來減輕過敏性鼻炎癥狀,減少過敏性鼻炎患者的用藥量,提高患者生命質量,從而改善過敏性鼻炎等過敏性疾病的預后,并有可能使一些過敏性鼻炎患者得到治愈。免疫治療改變過敏呼吸道疾病自然過程例證之一,就是在停止免疫治療后,其臨床上過敏癥狀繼續(xù)緩解。2免疫藥物綜合征和禁忌綜合征2.1抗過敏藥物(1)不可能避免的過敏原。(2)抗過敏藥物不能控制過敏的癥狀。(3)抗過敏藥物引起副作用或與日常必須服的藥配伍禁忌證。(4)減少長期用藥。(5)要病因治療,而不要癥狀治療。(6)控制過敏性哮喘發(fā)生。(7)蜂過敏。2.2不同人群使用免疫治療的問題(1)不能控制的嚴重過敏性哮喘。(2)一些心臟病或肺病。(3)已用心臟病的B阻斷劑。(4)食物過敏或慢性尋麻疹。孕婦和兒童是如何使用?免疫治療對已接受免疫治療的孕婦是安全的。如果你是一名孕婦,你不要進行脫敏治療;但是你已進行脫敏治療,當你懷孕時,你可以維續(xù)半量脫敏治療。對過敏的兒童,脫敏治療可以避免過敏性哮喘發(fā)生,脫敏治療可以避免兒童發(fā)生新的過敏原。2歲兒童不應進行脫敏,3~4歲兒童進行長期免疫治療比較困難,因此脫敏治療在5歲后才開始脫敏治療。3免疫治療的效果脫敏之前要做何試驗?在開始脫敏之前,你的醫(yī)生也許要用一個皮試來證明,什么樣過敏原引起你的過敏癥狀。一個皮膚試驗,即一定量過敏原被刺入你的皮膚,然后觀察皮膚20min,如果皮膚出現紅腫,表明你對這種過敏原有反應。常規(guī)免疫治療過程為三年或三年以上,開始每周注射逐量增加的過敏原劑量,常在4~6個月后達到最大耐受量,患者以后每隔4~6周皮下注射最高濃度維持量。脫敏治療要多長時間才起效?在脫敏治療的第一年,過敏癥狀改善,最明顯過敏癥狀改善在第二年,第三年許多患者對注射針內過敏原不敏感和不再對過敏原反應。許多患者要脫敏幾年,最終一部分患者在停止脫敏治療后可保持脫敏狀態(tài),一部分患者要繼續(xù)脫敏治療,避免過敏癥狀出現。如果在第一年,你的癥狀不改善,你的醫(yī)生將重新評估,也許過敏劑量要調整,或其他過敏原加入注射針里,有時為了其他治療,停止脫敏治療。過敏癥狀緩解持續(xù)多久?這是變化的。對一些患者免疫治療導致終生沒有過敏癥狀出現,尤其對兒童或較長時間脫敏的患者;其他患者要持續(xù)長期脫敏,以避免過敏癥狀出現。停止免疫治療后,1/3患者沒有過敏癥狀;1/3患者過敏癥狀改善;1/3患者過敏癥狀回到以前。以前臨床研究也建議長期免疫治,許多學者研究停止免疫治療后效果,有兩種結果:第一種,有一些變化,一些患者隨時間延長,過敏癥狀回到以前;第二種,治療停止后,皮試和黏膜激發(fā)試驗強陽性,但他們過敏癥狀改善。近來有研究表明蛇毒免疫治療對蜂叮咬過敏的患者有效,支持此結果。3~5年免疫治療可誘導長期免疫反應,減少蜂叮咬過敏反應的風險。Durham等報道這項研究,他們提出免疫治療是長期緩解、也許是永久緩解,用傳統(tǒng)花粉提取物制成過敏原進行3~4年免疫治療,在免疫治療停止后,患者過敏癥狀消失持續(xù)至少3年,這種過敏癥狀消失是由于持續(xù)免疫變化引起的,包括在皮下炎癥反應期的細胞脫顆粒,這些免疫反應是過敏癥狀持續(xù)消失的原因。脫敏治療能引起過敏反應嗎?脫敏反應常常是安全的,但是其含有引起過敏反應的物質,因此過敏反應是可能的,其過敏反應包括:局部反應,包括紅、腫、癢等癥,這些癥狀常在4~8h后消失;全身反應極少發(fā)生,存在一定的危險性,應注意打噴涕、鼻塞、蕁麻疹,嚴重反應可有喉梗阻、氣喘、胸悶;過敏休克,在極少見的患者出現,它引起血壓降低、呼吸困難。過敏性休克是致命的,如果常規(guī)每周或每月注射,極少發(fā)生過敏性休克。在注射過程中,過敏性哮喘患者比過敏性鼻炎出現全身反應多,過敏性休克多發(fā)生在過敏性哮喘患者中,由于風險增加,中重度哮喘患者不要用免疫治療,注射前口服抗組胺藥或激素,雖然它影響早期過敏癥狀觀察,但它可以幫助緩解副作用發(fā)生。4從安全到可靠集群免疫治療或突擊免疫治療是一種改良方法,在起始階段可以加速,每次需要在醫(yī)生觀察下,注射逐步增量過敏原幾針,這樣可以減少去醫(yī)院注射的時間,快速達到維持量,從而快速緩解患者的過敏癥狀。研究表明它是安全的,但它增加過敏反應的風險,患者必須嚴格選擇,注意觀察嚴重過敏反應。在一些患者中,因為注射會引起過敏反應,應在有搶救條件及醫(yī)生在場情況下進行注射,每次注射后,患者在醫(yī)院觀察至少20min,它較少引起的全身過敏反應。5舌下脫敏的臨床特點1909年Noon用自動免疫法治療花粉性鼻炎獲得成功,開創(chuàng)了免疫治療新紀元。經過半個多世紀的實踐,免疫治療顯示了一定的臨床效果,但是自從20世紀80年代起,由于英國發(fā)生了數例由于注射免疫治療制劑而死亡的病例,導致有關政府機構下令全面禁止免疫治療。1986年Scadding和Brostoff首次利用舌下脫敏療法(即舌下特異性免疫治療(SLIT)成功治療變應性鼻炎,讓人們對免疫療法重新燃起了希望。1992年,世界衛(wèi)生組織(WHO)通過循證醫(yī)學的方法確認Ⅰ型變態(tài)反應疾病的免疫治療是有效的,并認為“如條件具備,應盡早應用”,免疫治療得以重新推廣。1993年,歐洲變態(tài)反應和臨床免疫學會(EAACI)指出舌下特異性免疫治療(SLIT)可能是一種潛在有價值的治療方法。1998年《WHO變應原免疫治療意見書》意見書指出“脫敏治療是唯一可能根治過敏性疾病的方法”的觀點,并正式推薦舌下特異性免疫治療的有效性和安全性。目前在歐美等發(fā)達國家舌下脫敏的治療已得到大力推廣,而皮下注射的免疫治療方式則由于其潛在的危害而漸漸淡出主流醫(yī)療方案。2004年世界衛(wèi)生組織認可SLIT為治療某些變應性疾病如變應性鼻炎等的主要治療方法之一。對塵螨引起的過敏性鼻炎,患者經過舌下塵螨免疫治療后,體內免疫學指標也有改變。由于舌下黏膜組織較薄,這些位于黏膜表面的朗格罕細胞會在接觸抗原的時候,捕捉到變應原存在的信號,變應原疫苗能迅速吸收,從而啟動脫敏反應。包括血清IgG4水平上升,Th2/Th1細胞比值改善等。由于是通過舌下給藥,通常不會產生過敏性休克等嚴重不良反應,極少數患者偶有輕度皮疹或輕度腹瀉,停止治療或減量即可恢復。舌下脫敏治療的機制是因為舌下黏膜有極多的朗格罕細胞,通過吸收微量塵螨變應原后將其加工轉變成螨多肽信息,通過提呈給Th0細胞,使Th0細胞向Th1細胞轉化,阻止變態(tài)反應的發(fā)生。舌下脫敏治療是利用過敏原的提取物滴入舌下,使呼吸道黏膜產生耐受性,從而減輕或控制過敏癥狀,到達脫敏治療的目的。其臨床特點在于:(1)全球發(fā)展最快的脫敏治療(即特異性免疫治療或免疫治療)方法,符合世界衛(wèi)生組織推薦的對癥+對因的理性化治療方案。(2)標本兼治:根本性治療過敏性疾病,起效顯著,脫敏徹底;克服傳統(tǒng)的激素類化學藥物“只在疾病發(fā)作時對癥治療,治標不治本”的局限性,且隨著服用時間的延長,具有不同程度的不良反應可能產生一定的耐藥。(3)安全性高:全球范圍內,使用30年未有嚴重副作用發(fā)生的病例報道,最大程度保障了脫敏治療的長期用藥安全性;避免注射