進(jìn)展期胃癌患者圍術(shù)期腹腔熱灌注化療的mea分析

進(jìn)展期胃癌患者圍術(shù)期腹腔熱灌注化療的mea分析

中國腫瘤防治雜志，2013年20（21）：1686-1690。腹膜轉(zhuǎn)移是胃癌最常見的轉(zhuǎn)移方式,即使施行根治性手術(shù),仍有近50%的患者5年內(nèi)死于腫瘤腹膜種植轉(zhuǎn)移。研究表明,圍術(shù)期腹腔熱灌注化療是預(yù)防胃癌腹膜轉(zhuǎn)移最有前途的方法之一,目前,臨床上已進(jìn)行了多個(gè)有關(guān)圍術(shù)期腹腔熱灌注化療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),但圍術(shù)期腹腔熱灌注化療能否真正給患者帶來益處,仍備受爭議。本研究僅對(duì)各個(gè)試驗(yàn)作Meta分析,為綜合評(píng)價(jià)圍術(shù)期腹腔熱灌注化療進(jìn)展期胃癌治療中的地位提供證據(jù)。1對(duì)象和方法1.1研究目探討進(jìn)展期胃癌患圍術(shù)期腹腔熱灌注化療在的臨床療效和安全性,為綜合評(píng)價(jià)圍術(shù)期腹腔熱灌注化療在進(jìn)展期胃癌治療中的地位提供證據(jù)。1.2觀察指標(biāo)與排除標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn):1)研究類型是前瞻性,隨訪時(shí)間≥2年的隨機(jī)和半隨機(jī)對(duì)照研究;2)研究對(duì)象應(yīng)是進(jìn)展期胃癌;3)觀察指標(biāo)為患者的3年生存率與治療不良反應(yīng);4)干預(yù)措施:治療組為胃癌根治術(shù)+圍術(shù)期腹腔熱灌注化療,對(duì)照組僅行胃癌根治術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn):1)早期胃癌或有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者;2)原始文獻(xiàn)不是直接比較患者的腹腔化療在治療進(jìn)展期胃癌中的作用;3)隨訪截尾時(shí)計(jì)數(shù)資料不明確;4)有關(guān)同一研究發(fā)表的多篇文獻(xiàn),取其最新結(jié)果。1.3臨床對(duì)照研究資料聯(lián)合檢索以下資源:1)國內(nèi)文獻(xiàn)以《中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫》醫(yī)藥衛(wèi)生輯(CNKI)為主,中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)光盤數(shù)據(jù)庫(CBM)和重慶維普《中文期刊數(shù)據(jù)庫》等進(jìn)行補(bǔ)充。2)國外文獻(xiàn)以MEDLINE數(shù)據(jù)庫為主,加EMBASE數(shù)據(jù)庫、BIOSISpreviews和Cochrane圖書館臨床對(duì)照試驗(yàn)資料庫等。3)對(duì)以上檢索所得文獻(xiàn)及有關(guān)綜述、相關(guān)專著、會(huì)議論文進(jìn)行二次擴(kuò)大檢索,以發(fā)現(xiàn)新的符合條件的文獻(xiàn)。發(fā)表時(shí)間為1985-01-2011-01,文獻(xiàn)語種為英文和中文。檢索詞:“胃癌、胃腫瘤、進(jìn)展期、熱灌注化療和胃癌根治術(shù)”以及“chemohyperthermicperitonelperfusion(CHPP),intraperitonealhyperthermicchemoperfusion(IHCP),hyperthermicintraperitonealchemotherapy(HIPEC),GastricCancer和CytoreductiveSurgery”等。1.4數(shù)據(jù)提取由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立提取資料和評(píng)價(jià)試驗(yàn)質(zhì)量,如遇分歧,通過討論解決。1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析按照J(rèn)ADAD量表對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的6條評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析評(píng)價(jià):1)評(píng)價(jià)的研究的隨機(jī)方法是否正確;2)是否使用盲法,盲法是否恰當(dāng);3)有無失訪或退出,如有失訪或退出時(shí),是否采用ITT分析;4)是否有納入排除標(biāo)準(zhǔn);5)是否有不良反應(yīng)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn);6)是否描述了統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法;文獻(xiàn)滿足的標(biāo)準(zhǔn)越多,JADAD量表總評(píng)分越高,則該研究存在偏倚的可能性就小。1.6revman4.2分析方法以進(jìn)展期胃癌根治術(shù)后腹腔熱灌注化療組和相對(duì)單純手術(shù)組3年生存的優(yōu)勢(shì)比OR值及其不良反應(yīng)作為結(jié)局變量。應(yīng)用coehrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan4.2軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)(α=0.10),當(dāng)結(jié)果出現(xiàn)異質(zhì)性時(shí)(P<0.10),用隨機(jī)效應(yīng)模型分析,反之用固定效應(yīng)模型。并結(jié)合實(shí)際情況進(jìn)行敏感性分析。2結(jié)果2.1患者的符合標(biāo)準(zhǔn)檢索得到的文件依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)逐一篩選,最終得到對(duì)國內(nèi)外1994-2010年發(fā)表的12篇符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn),如表1所示,共2307例患者,治療組991例,對(duì)照組1316例,病例來自3個(gè)國家[1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12]。各試驗(yàn)均聲明組間因素匹配,具有可比性。2.2包括文獻(xiàn)質(zhì)量分析如表2所示,納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量通過JADAD量表對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的6條評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析評(píng)價(jià)。2.3rr+ci如圖1所示,異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P>0.1,用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析RR=1.42,95%CI:1.30~1.55。表明胃癌根治術(shù)后行圍術(shù)期腹腔熱灌注化療治療組患者比僅行胃癌根治術(shù)的對(duì)照組患者3年生存的概率高1.42倍。2.4統(tǒng)計(jì)分析,以驗(yàn)證結(jié)果的可靠性如圖2所示,對(duì)高質(zhì)量(JADAD評(píng)分>4分)的試驗(yàn)重新進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,以驗(yàn)證結(jié)果的可靠性。結(jié)果為RR=1.41,95%CI:1.27~1.58,胃癌根治術(shù)后行圍術(shù)期腹腔熱灌注化療的治療組患者3年生存的優(yōu)勢(shì)比僅行胃癌根治術(shù)的對(duì)照組患者高1.41倍。2.5骨髓抑制等部分文獻(xiàn)報(bào)道了治療組的不良反應(yīng)等,主要有腸穿孔、腸梗阻、腸瘺、腹膜炎、吻合口瘺和骨髓抑制等。因各文獻(xiàn)對(duì)并發(fā)癥的比較缺乏一致性,數(shù)據(jù)偏移較大,不能進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,但胃癌根治術(shù)后行圍術(shù)期腹腔熱灌注化療的治療組與僅行胃癌根治術(shù)的對(duì)照組患者并發(fā)癥發(fā)生率均為19%,P=0.96,死亡率均為4%,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,P=0.98。3灌注化療治療肺癌腹膜種植的可行性與臨床效果國內(nèi)外學(xué)者對(duì)胃癌應(yīng)用腹腔熱灌注化療和腹膜種植轉(zhuǎn)移進(jìn)行了系統(tǒng)研究,取得了較為滿意的療效[7,8,9,10,11,12,13,14,15]。Fujimura等研究表明,腹腔熱灌注化療可提高胃癌患者1、3和5年的長期生存率,分別為14%、14%和17%,腹膜癌復(fù)發(fā)率降低為13%。本研究結(jié)果顯示,腹腔熱灌注化療對(duì)提高胃癌患者的長期生存率和降低腹膜癌發(fā)生率具有較好的臨床療效。Fujimoto等研究表明,腹腔熱灌注化療可提高患者的2、4和8年的長期生存率分別為11%、26%和13%,降低患者的腹膜癌復(fù)發(fā)率。本研究認(rèn)為,腹腔熱灌注化療的胃癌患者具有較高的長期生存率和較好的預(yù)后。我國的一些醫(yī)療單位已有腹腔熱灌注化療的臨床初步應(yīng)用,取得了良好的療效。但也有一些學(xué)者研究提出了不同意見,如日本學(xué)者Kunisaki等研究認(rèn)為,腹腔熱灌注化療并不能提高胃癌合并腹膜癌患者的長期生存率,為提高腹腔熱灌注化療治療胃癌合并腹膜癌患者的臨床療效,必須制定一個(gè)良好的治療策略,如腫瘤的藥敏試驗(yàn)檢測和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)對(duì)照研究等。胃癌根治術(shù)的吻合口相對(duì)較多,術(shù)后吻合口瘺是臨床醫(yī)師進(jìn)行腹腔熱灌注化療最為擔(dān)心的問題。Yonemura等研究表明,胃癌術(shù)后腹腔熱灌注化療患者與非腹腔熱灌注化療患者的手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率分別為19%和19%,死亡率分別為4%和4%,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Hamazoe等研究表明,腹腔熱灌注化療并不增加胃癌患者的手術(shù)死亡率、術(shù)后吻合口瘺以及化學(xué)性腹膜炎的發(fā)生率。可見,臨床應(yīng)用安全可行,胃癌根治術(shù)后吻合口瘺與患者本身的情況和外科醫(yī)生的臨床操作技術(shù)有關(guān),與腹腔熱灌注化療這項(xiàng)技術(shù)本身無明確關(guān)系。循證醫(yī)學(xué)是以證據(jù)為基礎(chǔ)的醫(yī)學(xué),其核心是強(qiáng)調(diào)證據(jù),要求在嚴(yán)格科學(xué)證據(jù)的基礎(chǔ)上開展醫(yī)療工作,通常依據(jù)隨機(jī)對(duì)照研究的結(jié)果。本研究合并分析的文獻(xiàn)是通過計(jì)算機(jī)檢索、手工檢索輔以對(duì)參考文獻(xiàn)的文獻(xiàn)追溯而得來,文獻(xiàn)較為全面,在一定程度上控制了發(fā)表偏倚,并且漏斗圖上點(diǎn)分布基本呈現(xiàn)倒置的漏狀,結(jié)果表明納入文獻(xiàn)無明顯的偏倚,確保了本研究結(jié)果的正確性。但是,由于外科臨床治療領(lǐng)域特定的條件限制,開展隨機(jī)對(duì)照研究存在很大的困難,目前有關(guān)腹腔熱灌注化療治療胃癌腹膜種植轉(zhuǎn)移的文獻(xiàn)大多只限于臨床應(yīng)用方法及可行性的探討,有關(guān)臨床療效的研究多限于腹腔熱灌注化療對(duì)患者長期生存率的影響[8,9,10,15,16,17,18,19,20],且多為回顧性分析的文章,缺乏“多中心、大樣本、隨機(jī)對(duì)照和前瞻性”的循證醫(yī)學(xué)研究資料,目前有關(guān)腹腔熱灌注化療治療胃癌腹膜種植轉(zhuǎn)移的文獻(xiàn)質(zhì)量均較低,且多為小樣本試驗(yàn),缺乏對(duì)照組,本研究納入的12篇文獻(xiàn)質(zhì)量均較差,沒有1篇是嚴(yán)格的隨機(jī)盲法試驗(yàn),研究結(jié)論可信度較低,使得本研究結(jié)論的論證力度尚需要進(jìn)一步加強(qiáng)。胃癌綜合治療的療效不佳,也有很多學(xué)者對(duì)其中腹腔化療的療效產(chǎn)生質(zhì)疑。同時(shí),Meta分析本身是一種回顧性觀察性研究,混雜因素難以控制,質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)如腫瘤的生物學(xué)特征、治療時(shí)間、治療溫度、化療方案和藥物劑量等也不可能完全達(dá)到統(tǒng)一。本研究對(duì)高質(zhì)量的試驗(yàn)重新進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示,RR=1.41,95%CI:1.27~1.58,胃癌根治術(shù)后行圍術(shù)期腹腔熱灌注化療的治療組患者3年生存的優(yōu)勢(shì)比僅行胃癌根治術(shù)的對(duì)照組患者高1.41倍。胃癌根治術(shù)后行圍術(shù)期腹腔熱灌注化療的治療組與僅行胃癌