乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

乳腺癌前哨淋巴結(jié)（slnb）的檢測(cè)能力迅速取代了腋窩淋巴結(jié)（slnb），成為大多數(shù)早期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療。作為一項(xiàng)腋窩準(zhǔn)確分期的微創(chuàng)活檢技術(shù),SLNB代表著乳腺癌外科治療的發(fā)展水平(stateoftheart)。然而,SLNB的廣泛開(kāi)展可能超越了已有的支持證據(jù),仍有一些問(wèn)題尚未明確。基于乳腺癌SLNB循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的臨床指南和專家共識(shí)有助于指導(dǎo)我們的臨床實(shí)踐。1b乳腺癌腋窩淋巴結(jié)檢出陽(yáng)性率的變化大樣本的前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果包括英國(guó)ALMANAC試驗(yàn)、意大利米蘭SNB185試驗(yàn)和美國(guó)NSABPB-32試驗(yàn),均證實(shí)SLNB可以提供準(zhǔn)確的腋窩淋巴結(jié)分期,SLNB組與腋窩清掃術(shù)組有相同的腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性率(循證醫(yī)學(xué)Ⅰ級(jí)的證據(jù))。SLNB確實(shí)存在較低的假陰性率,可能導(dǎo)致行SLNB的乳腺癌患者腋窩淋巴結(jié)檢出陽(yáng)性率降低,但由于可對(duì)數(shù)目較少的前哨淋巴結(jié)(sentinellymphnode,SLN)進(jìn)行更為仔細(xì)的病理檢測(cè),則可增加對(duì)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、特別是微小轉(zhuǎn)移的檢出。理論上,SLNB假陰性率較高可能降低腋窩淋巴結(jié)檢出陽(yáng)性率,而SLN的仔細(xì)檢測(cè)可以提高腋窩淋巴結(jié)檢出陽(yáng)性率,兩者相抵可使腋窩淋巴結(jié)檢出陽(yáng)性率保持穩(wěn)定。Helyer等首次報(bào)道了基于人群的隊(duì)列研究(population-basedcohortanalyses),研究SLNB廣泛應(yīng)用后美國(guó)乳腺癌患者腋窩淋巴結(jié)檢出陽(yáng)性率的改變。該研究對(duì)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)1992~2003年期間接受乳腺及腋窩手術(shù)的112740例T1/T2期乳腺癌患者的腋窩淋巴結(jié)狀況進(jìn)行單因素和多因素分析,腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性的預(yù)測(cè)指標(biāo)包括腫瘤大小、分級(jí)、受體狀況、乳腺手術(shù)和腋窩手術(shù)類型及診斷日期。SLNB檢出陽(yáng)性率由1998年的11.3%提高到2003年的57.4%,同時(shí)期T1/T2期患者腋窩淋巴結(jié)檢出陽(yáng)性率由26.6%提高到29.4%(P=0.001),微小轉(zhuǎn)移檢出陽(yáng)性率由3.3%增加到5.5%(P<0.001)。多因素回歸分析顯示,腫瘤增大、差/中分級(jí)、ER陽(yáng)性、行乳房切除術(shù)(對(duì)比保乳術(shù))及SLNB(對(duì)比ALND)為腋窩淋巴結(jié)檢出陽(yáng)性率相關(guān)因素。校正腫瘤大小和其他重要變量后,淋巴結(jié)陽(yáng)性的風(fēng)險(xiǎn)比由1992年的基線增加到1998年的1.11(P<0.001)和2003年1.355(P<0.001)。淋巴結(jié)檢出陽(yáng)性率的增加與SLNB的廣泛應(yīng)用呈正相關(guān)(r=0.931,P=0.005)。依據(jù)該研究,SLNB應(yīng)用于臨床顯著增加了T1/T2期乳腺癌患者的腋窩淋巴結(jié)檢出陽(yáng)性率;基于人群分析,SLNB廣泛應(yīng)用后的假陰性率對(duì)腋窩淋巴結(jié)檢出陽(yáng)性率的影響較小,或被仔細(xì)的病理檢測(cè)所抵消;將來(lái),監(jiān)控調(diào)整后的腋窩淋巴結(jié)檢出陽(yáng)性率可成為SLNB假陰性率的有效替代指標(biāo)(質(zhì)控指標(biāo))。2使用b治療的乳腺癌2009年St.Gallen會(huì)議上,90%的投票專家支持SLNB作為除T4d期外臨床腋窩淋巴結(jié)陰性浸潤(rùn)性乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。該投票結(jié)果雖嫌偏激(如T3、T4期腫瘤SLNB循證醫(yī)學(xué)資料匱乏),但也表明隨著SLNB的廣泛開(kāi)展,其臨床適應(yīng)證正迅速擴(kuò)大。2.1患者的活檢常規(guī)SLNB的適應(yīng)證包括:臨床早期浸潤(rùn)性乳腺癌(T1和T2期)、臨床腋窩淋巴結(jié)陰性、單發(fā)腫瘤,患者年齡、性別及肥胖不受限制,此前乳腺原發(fā)腫瘤的活檢類型不受限制,包括針吸細(xì)胞學(xué)、空芯針活檢或切除活檢。2.2slnb的絕對(duì)禁忌組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)已證實(shí)腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性、對(duì)示蹤劑(藍(lán)染料和硫膠體)過(guò)敏和炎性乳腺癌為SLNB的絕對(duì)禁忌證。2.3乳腺癌solnb的篩選有乳房手術(shù)史、腋窩淋巴結(jié)可疑陽(yáng)性、有腋窩手術(shù)史、乳腺癌保乳治療+SLNB后乳腺癌復(fù)發(fā)患者、局部晚期乳腺癌新輔助化療后、T3期腫瘤、多中心或多灶性腫瘤、乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌和妊娠期婦女。目前,ASCO、NCCN、St.Gallen等有關(guān)乳腺癌SLNB的指南或?qū)＜夜沧R(shí)均指出,SLNB技術(shù)簡(jiǎn)便、安全、可靠,可以避免ALND帶來(lái)的并發(fā)癥;對(duì)有SLNB適應(yīng)證的患者的腋窩分期,應(yīng)首選SLNB;不為患者提供SLNB已經(jīng)不符合倫理要求。3新輔助化療后行聚合酶化療的可能效果就新輔助化療患者行SLNB的時(shí)機(jī)仍存在爭(zhēng)議,此前,多數(shù)學(xué)者不提倡其常規(guī)使用,推薦于新輔助化療前行SLNB,SLN陽(yáng)性患者的腋窩清掃術(shù)可在新輔助化療前進(jìn)行,但通常于新輔助化療完成后進(jìn)行;SLN陰性患者不行腋窩清掃術(shù)。近年來(lái),部分學(xué)者認(rèn)為可于新輔助化療后行SLNB,其理由包括:18項(xiàng)新輔助化療后SLNB的結(jié)果顯示,SLNB的平均成功率為89%,平均假陰性率為10%(0~33%),接近常規(guī)SLNB的相關(guān)數(shù)據(jù);新輔助化療可使20%~40%的腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性患者轉(zhuǎn)為陰性,新輔助化療前行SLNB將使該部分患者接受ALND,因而不能從新輔助化療的腋窩降期中獲益;對(duì)于僅有SLN轉(zhuǎn)移的患者,新輔助化療前行SLNB,新輔助化療后行ALND將不能評(píng)估患者的腋窩降期與獲益;新輔助化療的方案可以依據(jù)乳腺原發(fā)腫瘤大小、生物學(xué)特點(diǎn)及臨床腋窩淋巴結(jié)狀況確定。目前認(rèn)為,對(duì)于臨床腋窩淋巴結(jié)陰性患者,新輔助化療后SLNB是指導(dǎo)腋窩處理的準(zhǔn)確技術(shù)。新輔助化療后SLNB最終的可行性需要前瞻性SLNB替代ALND試驗(yàn)的證實(shí)。4免疫組化方法檢測(cè)sln由于SLNB只檢出一個(gè)或少數(shù)幾個(gè)SLN,其最大優(yōu)點(diǎn)之一是可以通過(guò)連續(xù)切片和(或)抗角蛋白免疫組化方法對(duì)該少數(shù)SLN進(jìn)行更詳細(xì)的分析;其結(jié)果之一是發(fā)現(xiàn)了很多常規(guī)切片、HE染色難以發(fā)現(xiàn)的隱性轉(zhuǎn)移灶。有關(guān)SLN微小轉(zhuǎn)移[包括微轉(zhuǎn)移(MM)和孤立腫瘤細(xì)胞簇(ITC)]需要解決的問(wèn)題很多,包括該微小病灶的活性、預(yù)后價(jià)值、腋窩其他淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的幾率、分期與治療決策改變等。4.1sln內(nèi)上皮細(xì)胞間的細(xì)胞學(xué)特征通過(guò)免疫組化技術(shù)發(fā)現(xiàn)的抗角蛋白陽(yáng)性細(xì)胞并非均為ITC,有研究報(bào)道其中一部分可以是乳腺活檢造成的正常上皮細(xì)胞移位,但其所占的比例尚不清楚。Bleiweiss等報(bào)道25例SLN內(nèi)抗角蛋白陽(yáng)性上皮細(xì)胞的組織學(xué)和免疫組化特性與其對(duì)應(yīng)的乳腺原發(fā)癌細(xì)胞不同,在所有病例中,SLN內(nèi)上皮細(xì)胞的細(xì)胞學(xué)特征都顯示為良性,其中22例為乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌伴發(fā)導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤,SLN內(nèi)的上皮細(xì)胞與乳腺空芯針活檢或切開(kāi)活檢的導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤符合;6例患者導(dǎo)管內(nèi)癌HER2強(qiáng)陽(yáng)性,而SLN內(nèi)的上皮細(xì)胞為陰性,13例乳腺原發(fā)腫瘤ER均呈陽(yáng)性表達(dá),而SLN內(nèi)角蛋白陽(yáng)性上皮細(xì)胞ER陰性;綜合分析,19例患者的活檢部位為良性上皮移位。4.2pn0、i+pnmi患者的預(yù)后特征既往的隨訪研究(24~44個(gè)月)結(jié)果顯示,僅通過(guò)免疫組化發(fā)現(xiàn)的微小轉(zhuǎn)移病灶對(duì)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移無(wú)顯著影響,其預(yù)后價(jià)值不明或非常有限(單因素分析乳腺癌10年相關(guān)生存最多降低5%);其預(yù)后作用依賴于微小轉(zhuǎn)移灶的大小,但其閾值尚無(wú)明確界定;對(duì)該部分患者,原發(fā)腫瘤的大小、分級(jí)等特性對(duì)預(yù)后的影響更為重要。Alberti等在2006年圣安東尼奧乳腺癌會(huì)議(SABCS)報(bào)道337例患者中位隨訪8.2年的結(jié)果,所有不良事件pN0(i+)對(duì)pN0(i-)患者的RR為2.51(P=0.00019),而pN0(i+)對(duì)pN1mi患者的RR未見(jiàn)差異;ITC及MM的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)為50%,表明ITC是乳腺癌很早期的轉(zhuǎn)移階段,對(duì)目前認(rèn)為的乳腺癌分步轉(zhuǎn)移模型提出了挑戰(zhàn)。MIRROR研究首次對(duì)SLNMM和ITC的預(yù)后意義進(jìn)行回顧性隊(duì)列研究(2008年SABCS)。該研究對(duì)1997~2005年的2628例預(yù)后較好(年齡>35歲級(jí)、原發(fā)腫瘤直徑≤1cm,腫瘤分級(jí)為Ⅰ、Ⅱ級(jí)、原發(fā)腫瘤直徑1~3cm)的乳腺癌患者均進(jìn)行SLN活檢,對(duì)所有SLN均進(jìn)行中心分析,最終病理診斷為pN0(i-)、pN0(i+)(有ITC)或pN1mi(有MM);將患者分為3個(gè)隊(duì)列:隊(duì)列Ⅰ(n=838)為pN0(i-),未接受輔助治療;隊(duì)列Ⅱ(n=832)為p0(i+)/pN1mi,未接受輔助治療;隊(duì)列Ⅲ(n=958)為pN0(i+)/pN1mi,接受輔助治療(化療占10%、內(nèi)分泌治療占63%、化療+內(nèi)分泌治療占27%),比較3個(gè)隊(duì)列患者的5年無(wú)病生存率(DFS)。結(jié)果表明,pN0(i+)/pN1mi患者DFS明顯低于pN0(i-)患者,pN0(i+)與pN1mi患者的預(yù)后相似,均明顯低于pN0(i-)患者;提示輔助治療可以明顯改善pN0(i+)/pN1mi患者的5年DFS。作為該領(lǐng)域的第一項(xiàng)大樣本研究,MIRROR研究證實(shí)對(duì)于未接受輔助治療的患者,pN0(i+)和pN1mi都是獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo);pN0(i+)對(duì)預(yù)后的影響等同于pN1mi;pN0(i+)和pN1mi患者均可從輔助治療中獲益。4.3乳腺癌前前煤質(zhì)瘤si荷蘭腫瘤所2150例SLNB的資料顯示,SLN微轉(zhuǎn)移患者腋窩其他淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的幾率為19%,且大多數(shù)(80%)為大體轉(zhuǎn)移,導(dǎo)致15%的患者分期提高,7%的患者輔助治療改變。SLN發(fā)現(xiàn)ITC的患者腋窩其他淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的幾率小于8%,導(dǎo)致4%的患者分期提高,但輔助治療計(jì)劃未見(jiàn)改變。2005年ASCO指南推薦SLNB用于臨床早期乳腺癌的腋窩分期,在沒(méi)有進(jìn)一步的資料明確SLN微轉(zhuǎn)移和ITC的臨床意義之前,推薦對(duì)SLN微轉(zhuǎn)移(>0.2~2mm)患者施行腋窩清掃術(shù),不管何種方法檢出。對(duì)于不需要進(jìn)一步預(yù)后資料的保乳治療患者,亦可選擇腋窩放療替代腋窩清掃術(shù)。SLNITC的臨床處理:目前認(rèn)為沒(méi)有臨床意義,按腋窩淋巴結(jié)陰性患者處理?；诓粩嘣黾拥难芯抠Y料,2009年St.Gallen共識(shí)會(huì)議上,當(dāng)存在SLN微轉(zhuǎn)移或孤立腫瘤細(xì)胞時(shí),69%的專家不同意對(duì)所有患者避免行ALND;但對(duì)于有選擇的患者(腫瘤較小、分化較好、組織學(xué)類型較好),92%的專家認(rèn)為可以避免ALND。5sln與乳腺癌病理檢查方法基本信息盡管對(duì)SLN陽(yáng)性患者進(jìn)行腋窩清掃術(shù)是腋窩處理的標(biāo)準(zhǔn)模式,但該部分患者在接受腋窩清掃術(shù)后,超過(guò)50%患者的腋窩nSLN沒(méi)有轉(zhuǎn)移,并無(wú)治療意義,因此準(zhǔn)確預(yù)測(cè)nSLN狀況有助于確定治療計(jì)劃,以減少不必要清掃所帶來(lái)的并發(fā)癥。歐洲腫瘤所約3500例SLNB的資料也顯示,SLN大體轉(zhuǎn)移、微轉(zhuǎn)移及ITC患者腋窩其他淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的幾率分別為50.3%、21.4%和14.7%。對(duì)25項(xiàng)臨床試驗(yàn)的薈萃分析表明,SLN微轉(zhuǎn)移及ITC患者腋窩其他淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的幾率分別約為20%和9%。依據(jù)SLN與乳腺原發(fā)腫瘤特點(diǎn),包括腫瘤大小、組織學(xué)類型、核分級(jí)、淋巴管侵犯、多灶性/多中心性、ER、SLN陽(yáng)性數(shù)目、SLN陰性數(shù)目、SLN病理檢測(cè)方法等,目前已有多個(gè)數(shù)學(xué)模型用于評(píng)估SLN陽(yáng)性患者的nSLN轉(zhuǎn)移,包括紀(jì)念斯隆·凱特林癌癥中心(MSKCC)列線圖、梅奧(Mayo)列線圖、特農(nóng)(Tenon)評(píng)分、MDA評(píng)分及Saidi評(píng)分,在應(yīng)用于臨床之前,上述模型需要獨(dú)立的患者人群加以驗(yàn)證。一項(xiàng)前瞻性多中心研究通過(guò)比較516例接受腋窩清掃術(shù)SLN陽(yáng)性患者的nSLN轉(zhuǎn)移列線圖及評(píng)分模型,驗(yàn)證上述5個(gè)模型的準(zhǔn)確性,包括假陰性率和辨別能力;同時(shí)對(duì)上述模型進(jìn)行亞組分析,包括246例SLNITC或MM患者及165例原發(fā)腫瘤直徑>2cm患者。結(jié)果顯示,無(wú)論是總體人群或是亞組分析,Tenon評(píng)分模型均優(yōu)于其他模型。另一項(xiàng)研究比較了319例接受腋窩清掃術(shù)SLN陽(yáng)性患者的Tenon評(píng)分、MSKCC列線圖及劍橋大學(xué)和斯坦福大學(xué)列線圖,結(jié)果顯示,MSKCC列線圖預(yù)測(cè)能力最強(qiáng),Tenon評(píng)分及劍橋大學(xué)列線圖次之。6微轉(zhuǎn)移灶檢測(cè)2005年第二屆國(guó)際乳腺癌共識(shí)會(huì)認(rèn)為SLN術(shù)中診斷可以使大多數(shù)SLN陽(yáng)性患者一次完成ALND,降低醫(yī)療費(fèi)用、避免二次手術(shù)風(fēng)險(xiǎn),推薦使用印片細(xì)胞學(xué)和冰凍快速病理檢查。目前,SLN術(shù)中冰凍診斷存在敏感性較低(40%~85%)、主觀性、非標(biāo)準(zhǔn)化、檢測(cè)的組織量少(小于常規(guī)檢測(cè)的5%)等缺點(diǎn)。RT-PCR技術(shù)很敏感,可檢測(cè)到單個(gè)細(xì)胞的基因表達(dá),此前被廣泛認(rèn)為不適合淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移檢測(cè),2002年AJCC/UICC第6版腫瘤分期指南和2005年第二屆國(guó)際乳腺癌共識(shí)會(huì)也未推薦使用。近年來(lái),SLN的術(shù)中快速分子診斷進(jìn)展迅速。2006年SABCS重點(diǎn)報(bào)告了基于RT-PCR的乳腺癌SLN術(shù)中快速檢測(cè)技術(shù)—GeneSearchTMBreastLymphNode(BLN)檢測(cè),包括兩項(xiàng)驗(yàn)證研究(美國(guó)與歐洲)和一項(xiàng)閾值分析研究結(jié)果。研究目的是應(yīng)用BLN檢測(cè)替代其他術(shù)中淋巴結(jié)診斷技術(shù)如冰凍快速病理及印片細(xì)胞學(xué)。檢測(cè)目標(biāo)為CK-19和乳球蛋白(mammaglobin,MG),檢測(cè)閾值確定為可以檢測(cè)>0.2mm(約2000個(gè)陽(yáng)性細(xì)胞)的轉(zhuǎn)移灶(CK-19=30,MG=31),檢測(cè)可于30~40min內(nèi)完成。以石蠟切片組織學(xué)作為金標(biāo)準(zhǔn),BLN檢測(cè)總的敏感性為95.6%,特異性為94.3%,檢測(cè)微轉(zhuǎn)移和大體轉(zhuǎn)移的敏感性分別為68.2%和97.4%,假陰性率分別為31.8%和2.6%,均顯著優(yōu)于冰凍快速病理檢查,特別是印片細(xì)胞學(xué)診斷。作為一項(xiàng)相對(duì)快速的檢測(cè)技術(shù),BLN經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單培訓(xùn)即可掌握,可以節(jié)省有經(jīng)驗(yàn)病理醫(yī)生的寶貴時(shí)間;BLN檢測(cè)客觀、標(biāo)準(zhǔn)化、可重復(fù),可以對(duì)SLN轉(zhuǎn)移提供“是”、“否”的結(jié)果;更為重要的是,BLN可以檢測(cè)50%的淋巴結(jié)組織,且可同時(shí)檢測(cè)6個(gè)淋巴結(jié)。BLN的高敏感性意味著降低患者二次腋窩清掃術(shù)的風(fēng)險(xiǎn),從而降低醫(yī)療費(fèi)用、減少患者焦慮。該項(xiàng)技術(shù)已于2006年11月16日獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床。2007年SABCS報(bào)告了BLN檢測(cè)準(zhǔn)確性的多中心研究的進(jìn)一步結(jié)果。該報(bào)告包括490例患者,BLN檢測(cè)SLN轉(zhuǎn)移的敏感性顯著高于冰凍快速病理檢查(91%比82.1%,P<0.05),在檢測(cè)微轉(zhuǎn)移方面BLN檢測(cè)的優(yōu)勢(shì)更顯著(68.2%比40.9%);兩者間特異性的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。部分患者SLN的術(shù)中冰凍快速病理診斷尤為困難,包括浸潤(rùn)性小葉癌、原發(fā)腫瘤較小(T1)、低分級(jí)及接受新輔助化療患者。對(duì)上述所有類型患者的SLN,BLN檢測(cè)微轉(zhuǎn)移和大體轉(zhuǎn)移的敏感性均顯著優(yōu)于冰凍快速病理檢查。BLN檢測(cè)是SLN術(shù)中冰凍快速病理診斷的可靠替代或有效補(bǔ)充,有助于SLN