抗體偶聯(lián)藥物非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則

《抗體偶聯(lián)藥物非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》起草說(shuō)明抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drugconjugate，ADC）通常由抗體和小分子化合物偶聯(lián)而成，通過(guò)抗體的特異性、靶向性，靶向運(yùn)送小分子化合物至作用部位，不僅可提高藥物治療效果，還可降低小分子化合物對(duì)非靶組織、非靶細(xì)胞的毒性。近年，ADC已在腫瘤等疾病領(lǐng)域顯示出巨大的應(yīng)用潛力，全球已批準(zhǔn)14個(gè)ADC藥物上市，國(guó)內(nèi)ADC藥物的發(fā)展也較為迅速，已有1個(gè)本土創(chuàng)新ADC藥物獲批上市，并有數(shù)十個(gè)ADC藥物獲批開展臨床研究。目前ADC藥物的研發(fā)一般參考ICHS9、ICHS6等相關(guān)指導(dǎo)原則，國(guó)內(nèi)外尚無(wú)ADC藥物的針對(duì)性指導(dǎo)原則。為更好指導(dǎo)和促進(jìn)ADC藥物的研究和開發(fā)，藥理毒理學(xué)部撰寫了《抗體偶聯(lián)藥物非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》，現(xiàn)將具體情況說(shuō)明如下：一、背景和目的ADC一般由抗體、連接子和小分子化合物組成。此類藥物兼具生物大分子藥物和化學(xué)小分子藥物的特征，其化學(xué)結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制、生物活性和藥代動(dòng)力學(xué)特征等具有特殊性。在此類藥物的研發(fā)過(guò)程中，參考針對(duì)大分子非臨床研究的指導(dǎo)原則ICHS6、針對(duì)晚期腫瘤適應(yīng)癥藥物的指導(dǎo)原則ICHS9、以及ICHM3等指導(dǎo)原則時(shí)，可能會(huì)將ADC各組成部分割裂考慮，未基于其有機(jī)聯(lián)系科學(xué)設(shè)計(jì)、實(shí)施非臨床研究，從而導(dǎo)致不能充分評(píng)價(jià)其非臨床藥理作用、藥代過(guò)程以及安全性風(fēng)險(xiǎn)。本指導(dǎo)原則的目的是為合理開展ADC非臨床研究提供幫助和指導(dǎo)，以獲取科學(xué)規(guī)范的試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持開展后續(xù)臨床試驗(yàn)和批準(zhǔn)上市。二、起草過(guò)程本指導(dǎo)原則由藥理毒理學(xué)部牽頭，于2021年11月啟動(dòng)立項(xiàng)，廣泛調(diào)研了ICH、FDA相關(guān)指導(dǎo)原則以及ADC藥物相關(guān)文獻(xiàn)，于2022年2月形成初稿；于2022年4月26日組織召開專家咨詢會(huì)，邀請(qǐng)學(xué)術(shù)界、工業(yè)界專家對(duì)此類藥物的特殊關(guān)鍵點(diǎn)進(jìn)行充分討論；于2022年6月20號(hào)提交部門技術(shù)委員會(huì)審核，并根據(jù)技術(shù)委員會(huì)意見(jiàn)進(jìn)行修改完善形成征求意見(jiàn)稿三、主要內(nèi)容與說(shuō)明本指導(dǎo)原則分別就抗體偶聯(lián)藥物的藥理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、毒理學(xué)研究、人體首次臨床試驗(yàn)起始劑量擬定以及支持臨床試驗(yàn)和上市申請(qǐng)的分階段非臨床研究策略等內(nèi)容進(jìn)行了闡述。在遵循ICH指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上，對(duì)ICH相關(guān)指導(dǎo)原則所涉及的內(nèi)容進(jìn)行了有機(jī)整合，對(duì)ICH相關(guān)指導(dǎo)原則未涉及的內(nèi)容，基于對(duì)ADC藥物當(dāng)前的認(rèn)識(shí)，提出了指導(dǎo)和建議。藥理學(xué)研究方面明確了在臨床試驗(yàn)開始之前，需完成藥物作用機(jī)制、臨床試驗(yàn)方案或適應(yīng)癥相關(guān)藥理作用的初步研究；應(yīng)關(guān)注ADC整體的藥理/藥效作用，以及各組成部分對(duì)藥效作用的貢獻(xiàn)；此外，還需闡明內(nèi)化、定位、裂解等特征。藥代動(dòng)力學(xué)研究方面，考慮到ADC藥物特殊的結(jié)構(gòu)特性，生物分析方法具有一定的復(fù)雜性，需關(guān)注其檢測(cè)方法的適用性。藥代研究中的檢測(cè)指標(biāo)通常包括偶聯(lián)抗體、總抗體和游離小分子化合物；若小分子化合物為全新的化合物，或體內(nèi)裂解后產(chǎn)生的游離小分子化合物/藥理活性代謝產(chǎn)物為全新化合物，則應(yīng)對(duì)其進(jìn)行比較全面的藥代動(dòng)力學(xué)研究。毒理學(xué)研究方面對(duì)支持ADC藥物IND申請(qǐng)和上市申請(qǐng)的一般毒性、遺傳毒性、生殖毒性、致癌性、免疫毒性、光毒性研究以及毒代研究所涉及的有別于一般藥物的特殊情況進(jìn)行了指導(dǎo)和建議。以期通過(guò)選擇合適的動(dòng)物種屬、科學(xué)合理的試驗(yàn)安排，在人體試驗(yàn)前充分評(píng)價(jià)其毒性風(fēng)險(xiǎn)、毒性耐受劑量、毒性反應(yīng)與藥物暴露相關(guān)性，以保障受試者安全；在臨床研究期間，上市申請(qǐng)前進(jìn)一步獲得其更長(zhǎng)給藥周期毒性反應(yīng)特征和生殖毒性等特殊毒性反應(yīng)特征，以支持大規(guī)