兒科阿奇霉素注射使用的快速建議指南實施方案介紹

《兒科阿奇霉素注射使用的快速建議指南》實施方案介紹目的：規(guī)范和指導(dǎo)指南制訂流程，保障科學(xué)和循證地完畢《兒科阿奇霉素注射使用的快速建議指南》的制訂。辦法：介紹本指南實施方案，涉及制訂機構(gòu)和指南注冊，項目組的組建，指南合用范疇，利益聲明和資金資助，臨床問題和結(jié)局指標的擬定，循證證據(jù)的檢索與解決，患者偏好和價值觀調(diào)查，經(jīng)濟學(xué)分析，推薦意見的形成、外審和同意，指南公布、傳輸、更新等過程。成果：按本實施方案已完畢指南指導(dǎo)委員會、專家組、秘書組的組建和指南的注冊（注冊號：IPGRP-CN013），形成了適應(yīng)證、使用方法用量、不良反映及護理、特殊人群用藥等臨床問題以及有效性和安全性結(jié)局指標；并已于末公布推薦意見，擬于發(fā)表本指南全文及解讀，計劃于對本指南進行更新。結(jié)論：本實施方案提供了辦法學(xué)和綱要性的指導(dǎo)，可為科學(xué)和循證地制訂指南提供根據(jù)，進而增進臨床合理用藥。ABSTRACTOBJECTIVE：Tostandardizeandguidetheformulationprocessofguidelineandguaranteetheevidence-basedformulationofRapidAdviceGuidelineforIntravenousAzithromycininPediatricsscientifically.METHODS：Theprotocoloftheguidelinewasintroduced，suchasguideline-makinginstitutionandregistration，establishmentofprojectgroup，scopeofapplication，declarationofinterestandfundingsupport，identificationoftheclinicalissuesandoutcomeindexes，evidenceretrievalandprocessing，invastigationofpatientspreferencesandvalues，economicsanalysis，developmentofrecommendation，externalreviewandapproval，guidelinerelease，disseminationandupdate，etc.RESULTS：Theconstructionofguidancecommittee，expertgroupandsecretarialgroup，theregistration（registrationnumber：IPGRP-CN013）oftheguidelinehadbeenachievedaccordingtothisprotocol；clinicalissues（suchasindications，usageanddosage，ADRandtreatment，druguseinspecialpopulation）andeffectiveness，safetyoutcomeindexeshadbeenformed.Therecommendationshavebeenissuedbytheendof；thefulltextandinterpretationoftheguidelinewillbepublishedin；theguidelinewillbeupdatedin.CONCLUSIONS：Thisprotocolprovidesthemethodologicalandprogrammaticguideandprovidesreferenceforevidence-basedformulationoftheguidelinescientificallysoastopromoteclinicalrationaldruguse.KEYWORDSAzithromycin；Pediatrics；Injection；Rapidadviceguideline；Protocol阿奇霉素（Azithromycin）為十五元大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥品，在兒科廣泛用于治療化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌、肺炎支原體等所致的呼吸系統(tǒng)疾病[1-2]，其注射劑已被同意用于治療成人社區(qū)獲得性肺炎[3]，但闡明書中尚無小朋友用藥的具體使用方法用量，僅提示“16歲下列的小朋友和青少年應(yīng)用注射用阿奇霉素的療效和安全性尚未證明”。注射用阿奇霉素在兒科使用的合理性尚不明確?，F(xiàn)在，僅有美國小朋友社區(qū)獲得性肺炎診療指南推薦并明確了注射用阿奇霉素的適應(yīng)證及使用方法用量[4]，然而尚未檢索到針對兒科使用注射用阿奇霉素的臨床實踐指南。因此，基于現(xiàn)在可獲得的最佳循證證據(jù)，明確證據(jù)質(zhì)量和強度、充足考慮患者意愿及價值觀，采用多學(xué)科合作的辦法制訂《兒科阿奇霉素注射使用的快速建議指南》（下列稱為“指南”），含有重要臨床意義?？焖俳ㄗh指南（Rapidadviceguideline）的制訂重要是為了應(yīng)對公共衛(wèi)生或緊急狀況，需要在數(shù)月內(nèi)完畢，并以循證指南的形式為醫(yī)務(wù)工作者提供及時快速的指導(dǎo)[5]。指南實施方案（Guidelineproposal/Guidelineprotocol）指的是概括指南制訂的計劃或系列環(huán)節(jié)、以及制訂指南所要涉及辦法的文獻[6]，其可為指南制訂提供辦法學(xué)和大綱性的指導(dǎo)，使指南的制訂過程更加規(guī)范化和透明化，確保指南項目的順利進行。本文對本指南的制訂辦法和過程進行介紹，旨在為科學(xué)和循證地完畢本指南的制訂提供保障。1資料與辦法本指南的制訂嚴格遵照《世界衛(wèi)生組織指南制訂手冊》[7]和美國醫(yī)學(xué)研究所（InstituteofMedicine，IOM）最新指南定義[8]，符合指南研究與評價工具（AppraisalofGuidelinesforResearchandEvaluation，AGREE）Ⅱ[9]的規(guī)定。本指南將按照指南制訂清單2.0版[10]和衛(wèi)生保健實踐指南的報告條目（ReportingItemsforPracticeGuidelinesinHealthcare，RIGHT）[11]制作指南實施方案和指南全文，具體技術(shù)路線見圖1。1.1本指南制訂機構(gòu)本指南由北京大學(xué)第三醫(yī)院和首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京小朋友醫(yī)院發(fā)起，由中國藥理學(xué)會治療藥品監(jiān)測研究專業(yè)委員會、首都醫(yī)科大學(xué)附屬小朋友醫(yī)院國家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心和中華醫(yī)學(xué)會兒科分會呼吸學(xué)組同意制訂，GRADE（GradesofRecommendationsAssessment，DevelopmentandEvaluation）中國中心提供辦法學(xué)支持。1.2本指南注冊本指南已在醫(yī)學(xué)實踐指南注冊平臺（InternationalPracticeGuidelinesRegistryPlatform）進行注冊，注冊號為IPGRP-CN013。1.3本指南項目組本指南項目組由指南指導(dǎo)委員會、專家組、秘書組和外審組構(gòu)成。1.3.1指南指導(dǎo)委員會指南指導(dǎo)委員會組員由6名來自發(fā)起單位、學(xué)會、辦法學(xué)支持單位且含有豐富指南制訂經(jīng)驗的專家構(gòu)成，其中涉及臨床醫(yī)學(xué)專家1名、藥學(xué)專家2名、藥理學(xué)專家2名和辦法學(xué)專家1名。指導(dǎo)委員會的重要職責是：①擬定本指南的范疇；②組建專家組、秘書組和外審組；③同意臨床問題和結(jié)局指標的納入和排序；④審核利益聲明表并監(jiān)督本指南制訂流程；⑤審核并同意推薦意見和本指南的公布。1.3.2指南專家組指南專家構(gòu)組員由28名專家構(gòu)成，涉及臨床主任醫(yī)師12名、主任藥師9名、藥理學(xué)專家4名、辦法學(xué)專家1名、護師代表1名、患者家眷代表1名。組員的選擇充足考慮了地區(qū)性（在全國范疇進行遴選）、權(quán)威性和多學(xué)科協(xié)作性。專家組的重要職責是：①擬定臨床問題與結(jié)局指標的納入和排序；②指導(dǎo)秘書組完畢系統(tǒng)評價、GRADE證據(jù)分級、患者偏好與價值觀調(diào)查等；③形成推薦意見；④完畢本指南全文的撰寫和定稿。1.3.3指南秘書組指南秘書組由11名含有豐富指南制訂經(jīng)驗的研究人員構(gòu)成。秘書組的重要職責是：①收集臨床問題和結(jié)局指標；②起草本指南實施方案；③完畢快速系統(tǒng)評價、GRADE證據(jù)分級和決策表；④組織本指南外審工作；⑤具體統(tǒng)計本指南的制訂過程；⑥協(xié)調(diào)本指南制訂過程中的各項事宜。1.3.4指南外審組指南外審組的組員由不直接參加本指南的制訂的利益有關(guān)者構(gòu)成，涉及醫(yī)務(wù)工作者、政策研究者、藥企代表、患者家眷等。該組未在項目籌建時建立，而是在本指南推薦意見形成后，需要外審時進行意見反饋。1.4本指南合用范疇本指南擬定題目為《兒科阿奇霉素注射使用的快速建議指南》，合用于使用注射用阿奇霉素治療兒科感染有關(guān)疾病的醫(yī)療機構(gòu)，使用人群為兒科臨床醫(yī)師、藥師和護師；指南關(guān)注的領(lǐng)域為適應(yīng)證、使用方法用量、不良反映及護理和特殊人群用藥等4個方面。1.5利益聲明和資金資助指南指導(dǎo)委員會、專家組和秘書構(gòu)組員均規(guī)定填寫利益聲明表，并對存在利益沖突的組員進行管理，且同旨在本指南中發(fā)表，減少指南制訂過程中因利益沖突所致的偏倚風險，提高指南制訂的客觀性、公平性[12]。若組員有有關(guān)的利益沖突，應(yīng)避免其參加本指南各個環(huán)節(jié)的制訂。會務(wù)資金由北京紅太陽藥業(yè)有限公司提供，但該公司不參加本指南制訂的任何環(huán)節(jié)，且其公司產(chǎn)品與本指南的制訂不存在利益有關(guān)性。1.6臨床問題收集秘書組采用預(yù)先設(shè)計的調(diào)查問卷（紙質(zhì)或網(wǎng)絡(luò)）收集臨床問題和結(jié)局指標，經(jīng)充足考慮地區(qū)性和權(quán)威性，將北京大學(xué)第三醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京小朋友醫(yī)院、重慶醫(yī)科大學(xué)附屬小朋友醫(yī)院、西安市小朋友醫(yī)院、江西省小朋友醫(yī)院和大連醫(yī)科大學(xué)附屬小朋友醫(yī)院等6所醫(yī)院納入調(diào)查范疇，調(diào)核對象來源于使用過注射用阿奇霉素的兒科醫(yī)師、藥師和護師。1.7臨床問題及結(jié)局指標的擬定臨床問題由秘書組通過對一線醫(yī)務(wù)工作者的問卷調(diào)查、專家訪談并結(jié)合臨床實踐經(jīng)驗提出。采用3輪德爾菲法問卷調(diào)查擬定本指南涵蓋的臨床問題和結(jié)局指標：專家構(gòu)組員按照重要性對每個問題和指標進行評分，臨床問題按1～5分的重要程度遞增，結(jié)局指標按1～9分的重要程度遞增[13]。秘書組統(tǒng)計分析各問題及指標的平均分和變異系數(shù)，指導(dǎo)委員會最后根據(jù)一定的共識規(guī)則決定本指南納入的臨床問題和結(jié)局指標[14]。本指南擬納入的臨床問題與結(jié)局指標見表1（注：表中“阿奇霉素”均指注射劑，且應(yīng)用于兒科領(lǐng)域）。1.8循證證據(jù)1.8.1證據(jù)檢索計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館、ClinicalT、InternationalClinicalTrialRegistryPlatform、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方全文數(shù)據(jù)庫和中國生物醫(yī)學(xué)文獻服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）等中英文數(shù)據(jù)庫，檢索式由“阿奇霉素”“兒科”“注射劑”等中英文有關(guān)詞匯以邏輯符號組合而成，檢索時間為從建庫到7月，語種限制為中文或英文，研究類型為系統(tǒng)評價或Meta分析、隨機對照實驗（Randomizedcontrolledtrial，RCT）和經(jīng)濟學(xué)評價等。同時，對抗菌藥品有關(guān)指南、納入研究的參考文獻和灰色文獻信息（即非公開出版的文獻，如非公開出版的政府文獻、學(xué)位論文等）進行手動補充檢索。1.8.2證據(jù)篩選及數(shù)據(jù)提取由最少2名研究人員通過統(tǒng)一培訓(xùn)分組后，根據(jù)各個臨床問題（本指南為27個）的納入與排除原則，閱讀題目、摘要和全文，獨立篩選文獻，并根據(jù)預(yù)先設(shè)計的資料提取表提取數(shù)據(jù)；如遇分歧，則與富有經(jīng)驗的第3名研究人員討論協(xié)商解決。1.8.3辦法學(xué)質(zhì)量評價運用系統(tǒng)評價評定問卷（AMeasurementTooltoAssessSystematicReviews，AMSTAR）量表[15]對納入的系統(tǒng)評價或Meta分析進行辦法學(xué)質(zhì)量評價。評價過程由2名研究員獨立完畢，如遇分歧，則與第3名研究員討論協(xié)商解決。1.8.4系統(tǒng)評價更新及快速系統(tǒng)評價制訂當AMSTAR評分成果顯示近2年發(fā)表的系統(tǒng)評價為高質(zhì)量，則可考慮直接應(yīng)用其結(jié)論；否則，應(yīng)對該系統(tǒng)評價進行更新，或根據(jù)其證據(jù)質(zhì)量制訂快速系統(tǒng)評價（Rapidsystematicreview）[13，16]。1.8.5證據(jù)質(zhì)量評價采用GRADE辦法對納入研究的結(jié)局進行證據(jù)質(zhì)量評價。根據(jù)5個降級因素（偏倚風險、一致性、間接性、精確性和發(fā)表偏倚）和3個升級因素（效應(yīng)量大、混雜因素偏倚和劑量-效應(yīng)關(guān)系）[17]，將證據(jù)質(zhì)量分為高、中、低、極低等4個等級，并由指南秘書組將證據(jù)質(zhì)量狀況報告給專家組。1.9患者偏好與價值觀調(diào)查本指南將對部分推薦意見進行患者偏好與價值觀調(diào)查，計劃在全國若干家三級甲等兒科或綜合醫(yī)院開展，擬納入患者或患者家眷50名。調(diào)查成果在匯總分析后，將為專家組形成推薦意見提供參考。1.10經(jīng)濟學(xué)分析本指南將對阿奇霉素的序貫治療方案等問題進行經(jīng)濟學(xué)分析或系統(tǒng)評價，以期為專家組形成推薦意見提供經(jīng)濟學(xué)根據(jù)。1.11形成推薦意見并達成共識專家組將根據(jù)現(xiàn)有最佳的證據(jù)質(zhì)量、患者偏好與價值觀、經(jīng)濟學(xué)分析成果等因素，基于GRADE網(wǎng)格法[18]，通過3輪德爾菲法對推薦意見達成共識。對干預(yù)方法的利弊進行權(quán)衡并進行推薦等級評分：明顯利不不大于弊，計2分；可能利不不大于弊，計1分；利弊相稱或不擬定，計0分；可能弊不不大于利，計-1分；明顯弊不不大于利，計-2分。對評分成果進行統(tǒng)計，“2”的投票比例≥50%，且“2”+“1”的投票比例≥70%為“強推薦”意見；“2”+“1”的投票比例≥50%，且“-1”+“-2”的投票比例≤20%為“弱推薦”意見；其它狀況則視為未達成共識。對于未達成共識但又必須在本指南中產(chǎn)生推薦意見的問題，由指南指導(dǎo)委員會根據(jù)投票成果予以擬定，原則上不能對推薦意見進行增減或大的變更[19]。1.12推薦意見的形成、外審和同意指南專家組根據(jù)RIGHT條目完畢本指南初稿，由秘書組交由外審組進行意見反饋，然后網(wǎng)上公示接受公眾與患者反饋。專家組結(jié)合反饋意見進行修改并對推薦意見終稿進行評審，進而擬定本指南全文終稿；最后，由指南指導(dǎo)委員會審定通過。1.13本指南的公布與更新本指南推薦意見已于末在中華醫(yī)學(xué)會兒科分會及中國藥理學(xué)會治療藥品監(jiān)測研究專業(yè)委員會年會上公布，指南全文及解讀計劃將于在有關(guān)專業(yè)期刊上分別發(fā)表中英文版本。計劃在由本指南項目組對本指南進行更新。1.14傳輸、實施與后效評價本指南公布后，項目組將重要通過下列方式對指南進行傳輸和推廣：1）在兒科和抗感染有關(guān)學(xué)術(shù)會議中進行介紹；2）聯(lián)系部分醫(yī)療機構(gòu)，組織對臨床醫(yī)師、藥師和護師進行宣傳，以期以現(xiàn)有的最佳證據(jù)規(guī)范注射用阿奇霉素的臨床使用；3）在將來2年主動開展有關(guān)研究，評價本指南實施后對國內(nèi)小朋友注射用阿奇霉素使用狀況的影響，理解本指南的傳輸狀況和對臨床決策的影響，即指南的后效評價。2討論阿奇霉素于在我國上市，由于其使用方便、療程短、易耐受等優(yōu)點，被廣泛應(yīng)用于兒科敏感微生物所致的呼吸道、皮膚和軟組織感染，并且對恙蟲病、傷寒等疾病有明顯療效[20]。但注射用阿奇霉素應(yīng)用于兒科尚屬于超闡明書使用方法，根據(jù)國內(nèi)文獻研究報道，小朋友使用阿奇霉素注射劑的不良反映發(fā)生率為12.41%[21]，且使用方法用量尚不統(tǒng)一。因此，制作有關(guān)臨床實踐指南，規(guī)范其在兒科的合理應(yīng)用，含有較大意義。本研究是基于我國兒科醫(yī)務(wù)人員使用注射用阿奇霉素時碰到的疑惑，嚴格按照循證明踐指南制訂的核心原則和辦法，對現(xiàn)在可獲得的最佳臨床證據(jù)進行全方面的系統(tǒng)檢索、評價和分級，結(jié)合多學(xué)科專家的實踐經(jīng)驗，并充足考慮患兒家眷意愿，以期制訂出高質(zhì)量、可實施性強的快速建議指南，從而提高阿奇霉素在兒科臨床應(yīng)用的安全性、有效性、經(jīng)濟性和適宜性。本指南的類型為快速建議指南，與原則指南制訂相比，兩者基本環(huán)節(jié)相似，差別重要體現(xiàn)在：（1）指南范疇更小；（2）系統(tǒng)評價及綜合評價證據(jù)時考慮節(jié)省時間（如制作快速系統(tǒng)評價）；（3）其它過程適宜加速等[16]?？焖俳ㄗh指南的優(yōu)勢重要在于節(jié)省時間與費用、采用GRADE辦法、多學(xué)科合作性、利益有關(guān)者的代表性等；局限性重要體現(xiàn)在臨床問題考慮的充足性、間接證據(jù)的遺漏以及其它偏倚風險。3結(jié)語對指南實施方案的研究，有助于確保高質(zhì)量指南的制訂，整頓要制訂的指南與現(xiàn)在已有或列入計劃的指南及其它文獻的關(guān)系，確保指南制訂過程的高效和順利，加強指南項目組及其組員的責任感，提高指南制訂過程及終版指南的完整性[6]。本文具體地介紹了指南制訂過程中的各個環(huán)節(jié)和辦法，提供了辦法學(xué)和綱要性的指導(dǎo)，有助于保障科學(xué)和循證地完畢指南的制訂。參考文獻[1]焦偉杰，高天曙，陳團營，等.注射用阿奇霉素致小朋友不良反映危險因素分析[J].中國藥房，，27（24）：3340-3342.[2]OVETCHIINEP，RIEDERMJ.Azithromycinuseinpaediatrics：apracticaloverview[J].PaediatrChildHealth，，18（6）：311-316.[3]JACOBSRF，MAPLESHD，ARANDAJV，etal.Pharmacokineticsofintravenouslyadministeredazithromycininpediatricpatients[J].PediatrInfectDisJ，，24（1）：34-39.[4]BRADLEYJS，BYINGTONCL，SHAHSS，etal.Themanagementofcommunity-acquiredpneumoniaininfantsandchildrenolderthan3monthsofage：clinicalpracticeguidelinesbythepediatricinfectiousdiseasessocietyandtheinfectiousdiseasessocietyofAmerica[J].ClinInfectDis，，53（7）：617-630.[5]WorldHealthOrganization.WHOhandbookforguidelinedevelopment[R].WHO，.[6]李慧，陳耀龍，王琪，等.中醫(yī)（中西醫(yī)結(jié)合）臨床實踐指南制修訂辦法：計劃與注冊[J].中華中醫(yī)藥雜志，，31（3）：903-906.[7]世界衛(wèi)生組織.世界衛(wèi)生組織指南制訂手冊[S].楊克虎，主譯.蘭州：蘭州大學(xué)出版社，.[8]InstituteofMedicineoftheNationalAcademies.Clinicalpracticeguidelineswecantrust[M/OL].[-01-10].https：//./books/NBK209539.[9]BROUWERSMC，KERKVLIETK，SPITHOFFK.TheAGREEreportingchecklist：atooltoimprovereportingofclinicalpracticeguidelines[J].BMJ，.DOI：10.1136/bmj.i1152.[10]SCH?NEMANNHJ，WIERCIOCHW，ETXEANDIAI，等.指南2.0：為成功制訂指南而系統(tǒng)研發(fā)的全方面清單[J].中國循證醫(yī)學(xué)雜志，，14（9）：1135-1149.[11]SCH?NEMANNHJ，WIERCIOCHW，ETXEANDIAI，etal.Guidelines2.0：systematicdevelopmentofacomprehensivechecklistforas