癲癇的內(nèi)科治療

癲癇的內(nèi)科治療1編輯ppt癲癇治療的必要性常見多發(fā)病發(fā)病率國外11-13.4/10萬/年國內(nèi)35/10萬/〔1982，李世綽〕患病率國外4-6‰國內(nèi)3.5-4.8‰新近的調(diào)查7‰嚴(yán)重影響病人的身心健康家庭及社會問題2編輯ppt癲癇是可治疾病內(nèi)科治療80%左右的病人經(jīng)過合理充分的AEDs治療，Epi發(fā)作控制滿意。外科治療藥物難治性Epi。3編輯ppt治療目的及步驟目的控制癲癇發(fā)作，防止長期治療所伴有的不良反響，改善病人生活質(zhì)量，幫助病人保持或恢復(fù)精神社會活動及業(yè)務(wù)活動。步驟—Epi，Epi綜合癥及Epi發(fā)作類型的正確診斷—AEDs治療的決定—確定藥物治療的具體實(shí)施〔藥物種類、劑量、治療前后的實(shí)驗(yàn)室檢查〕4編輯ppt藥物治療原那么〔1〕AED治療決定a第一次Epi發(fā)作—單次發(fā)作后的復(fù)發(fā)率16-81%。差異源于方法學(xué)。一個前瞻性研究顯示，1年內(nèi)復(fù)發(fā)率67%，3年內(nèi)78%—原那么上暫不予治療，但要結(jié)合EEG所見及腦部有無器質(zhì)疾病及病人的態(tài)度等?2次以上發(fā)作如間隔期不長，應(yīng)開始治療

5編輯ppt6編輯ppt

?有明確促發(fā)因素如熱驚厥、酒精或藥物戒斷性發(fā)作，一般不主張開始治療?良性Epi綜合征〔RolandicEpi；良性枕葉及良性情感性Epi〕－特征

NS檢查及N.影像正常預(yù)后良好，青少年中后期緩解，無長期行為及認(rèn)知功能障礙－治療目的預(yù)防復(fù)發(fā)－約1/2的病人需要治療—發(fā)作頻繁、相對嚴(yán)重，父母、兒童本人對發(fā)作擔(dān)憂。藥物治療原那么〔1〕AED治療決定b7編輯ppt藥物治療原那么〔2〕根據(jù)Epi發(fā)作類型及癲癇

綜合征選擇用藥ILAE指南〔2002年〕·遵循循證醫(yī)學(xué)的原那么·對每種具體的AEDs根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)進(jìn)行同等的嚴(yán)格的評價·以后每年復(fù)閱文獻(xiàn)，反映新的資料和分析，給臨床醫(yī)生以指導(dǎo)。8編輯ppt藥物治療原那么〔2〕根據(jù)Epi發(fā)作類型及癲癇

綜合征選擇用藥推薦證據(jù)的類別AⅠaⅠRCTs的Meta分析individualRCTBⅡaⅡbⅢ無RCT準(zhǔn)經(jīng)驗(yàn)性研究比較性的，關(guān)聯(lián)性的或病例研究CⅣ專家意見ILAE指南原那么9編輯ppt藥物治療原那么〔2〕根據(jù)Epi發(fā)作類型及癲癇

綜合征選擇用藥ILAE指南：局部和繼發(fā)全身發(fā)作firstLineCBZsecondlineTPM,LTG,OXC,PHT,VPA?優(yōu)點(diǎn)耐受性〔LTG〕，藥動學(xué)〔LTG,OXC〕非腸道配方〔PHT,VPA〕?缺點(diǎn)花費(fèi)〔LTG,OXC〕，慢滴定〔LTG〕長期副作用〔PHT,VPA〕?平安性和/或體重〔TPM〕可能作為選擇初始治療的根據(jù)。10編輯ppt藥物治療原那么〔2〕根據(jù)Epi發(fā)作類型及癲癇

綜合征選擇用藥ILAE指南：全身性發(fā)作和特發(fā)性全身性癲癇的單藥治療

少數(shù)1級水平的RCTs在特發(fā)性全身性癲癇未顯示出有效性的明顯差異

治療選擇根據(jù)副作用及其它特點(diǎn)

ILAE推薦

－僅為全身性發(fā)作1stVPA2ndTPM,LTG－少年肌陣攣1stVPA2ndTPM,LTG－失神發(fā)作1stESM,VPA2ndTPM,LTG11編輯pptILAE指南：腦病性癲癇治療指南Lennox－Gastaut綜合征1st：TPM，F(xiàn)BM，LTG2nd：BZDs，VPA，VGB，ZNS，PBWest綜合征1st：激素，VPA，VGB2nd：TPM，LTG，ZNS，BZDs，VitB6

藥物治療原那么〔2〕根據(jù)Epi發(fā)作類型及癲癇

綜合征選擇用藥12編輯ppt藥物治療原那么〔3〕單藥治療為宜?多藥合并治療的弊端：★藥物的相互作用：★增加慢性中毒的時機(jī)二種不同藥物有相同的作用〔如VPA與PB嗜睡及木僵〕★增加病人的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)?只在主要AEDs治療失效時，才用二種藥物聯(lián)合治療。療效

中毒病癥發(fā)作血藥濃度13編輯ppt藥物治療原那么〔4〕藥物劑量及給藥方法a.許多藥物血藥濃度與藥效的相關(guān)程度明顯大于劑量與藥效的相關(guān)程度給藥方案的個體化--血藥濃度監(jiān)測作用：清晨空腹取血〔晨藥不服〕充分發(fā)揮AED的治療作用減少藥物過量中毒的發(fā)生指導(dǎo)特殊人群的用藥減少合并用藥合并用藥藥物之間相互作用⑥了解病人的依從性

14編輯ppt藥物治療原那么〔4〕藥物劑量及給藥方法b.宜從小劑量開始，逐漸調(diào)整到既能控制發(fā)作，又不產(chǎn)生中毒反響的劑量--血藥濃度監(jiān)測為主要依據(jù)已有效控制發(fā)作，但血藥濃度在有效濃度之下，不需增加劑量；未有效控制，濃度在有效藥濃度范圍下限，無毒性反響—適當(dāng)增加劑量；未有效控制，未達(dá)有效藥濃度，無毒性作用—適當(dāng)增加劑量；未有效控制，已達(dá)有效藥濃度高限—需換藥或加藥；出現(xiàn)不良反響，已論血藥濃度是否超過有效藥濃度，均應(yīng)減量。15編輯ppt藥物治療原那么〔4〕藥物劑量及給藥方法c.※劑量間隔少于藥物半衰期的1/3～1/2，以減少峰及谷濃度之間的波動。16編輯ppt藥物治療原那么〔5〕換藥當(dāng)確認(rèn)一種AED無效，需要換另一種AED時，宜遞減舊藥，遞增新藥。一般根據(jù)藥物半衰期及達(dá)穩(wěn)態(tài)血濃度時間〔一般為藥物半衰期的5-7倍，由此可見，半衰期愈長，達(dá)穩(wěn)態(tài)血濃度所需時間愈長〕。因此，在換藥時，為防止新藥未達(dá)穩(wěn)態(tài)舊藥突然停下所致的發(fā)作增頻，新藥與舊藥應(yīng)重疊應(yīng)用，重疊的時間應(yīng)根據(jù)藥物的達(dá)穩(wěn)態(tài)時間。

17編輯ppt藥物治療原那么〔6〕減停藥停服AED可能是一個困難的問題，因?yàn)榇嬖谕Ｋ幒蟮膹?fù)發(fā)問題。一般2-4年沒有發(fā)作方可考慮減停AED，但要參考腦損害的體征，Epi的病程、發(fā)作類型、頻率、EEG及病人的工作性質(zhì)等需一種以上AEDs控制發(fā)作的病人難于控制的發(fā)作有TCS病史的人EEG有異常〔停藥時〕以緩慢逐漸減量為宜：一般需3~6個月或更長。復(fù)發(fā)危險(xiǎn)↑18編輯ppt一線AEDs一線AEDsPHTPBVPACBZCZPEXMPM醫(yī)生應(yīng)了解每種AED的適應(yīng)癥，藥動學(xué)特征，與其它藥物的相互關(guān)系及可能的不良反響。如PHT—0級藥代有效和中毒作用的狹小治療比—肝酶誘導(dǎo)劑降低口服避孕藥的血漿濃度加速primidone代謝為Pb—長期治療→齒齦增生，翹毛↑，皮下組織變厚?！獙TCS、PS、TS有效—加重失神發(fā)作19編輯ppt所有AEDs均有毒副作用，但很多這些作用是劑量相關(guān)的，可通過劑量的調(diào)整防止發(fā)生，一旦發(fā)生可減低劑量或通過撤藥得到改善，嚴(yán)重的副作用是少見的，但神經(jīng)科醫(yī)生必須了解每種藥的主要毒副作用?？笶pi藥的毒副作用a.20編輯ppt抗Epi藥的毒副作用a.劑量相關(guān)的副作用多出現(xiàn)在給藥初期及增量時急性毒副作用特異性反響與劑量無關(guān)AED毒副作用可能由免疫介導(dǎo)反響性、個體因素〔遺傳－對藥物的不尋常敏感性〕

慢性毒副作用常常延緩或隱襲發(fā)生，可能與血清濃度的升高或治療時間有關(guān)21編輯ppt抗Epi藥的毒副作用b.急性毒副作用CBZ特異反響----皮疹、紫瘢、嗜伊紅C.增多淋巴腺病等，其中皮膚改變?yōu)槎?，粒C缺乏癥或再障〔2/575000〕劑量相關(guān)頭暈、協(xié)調(diào)障礙、困倦。VPA?肝臟毒性：似乎由于特異反響所致，多見于治療之初6個月之內(nèi)，以兒童為多特別是合并用藥。?血氨增高：最明顯的是與PHT、PB合并應(yīng)用時。?胰腺炎：是少見的合并癥。在VPA治療的病人如發(fā)生嚴(yán)重的腹瀉、嘔吐應(yīng)想到此種可能。?血液學(xué)改變較少見：中性WBC或PLT↓22編輯ppt抗Epi藥的毒副作用c.急性毒副作用CZP?偶有皮疹出現(xiàn)。?治療初期困倦、共濟(jì)失調(diào)、頭暈、肌張力↓?行為異常：破壞攻擊行為、不安、激惹等。常見于兒童。PHT?特異反響——麻疹樣皮疹〔少見〕，淋巴腺病。?劑量相關(guān)——眩暈、震顫、共濟(jì)失調(diào)等小腦體征，譫妄、精神病癥PB?過敏反響:皮疹發(fā)病率低?劑量相關(guān)：鎮(zhèn)靜作用，共濟(jì)失調(diào)，構(gòu)音障礙。23編輯ppt抗Epi藥的毒副作用d.特異性反響

皮疹、多形性紅斑胰腺炎剝脫性皮炎結(jié)締組織病Stevens－JohnsonsynPLT減少癥粒細(xì)胞缺乏癥淋巴腺瘤再障肝衰24編輯ppt抗Epi藥的毒副作用e.慢性毒副作用(1)腦病?PHTA.亞急性or慢性PHT腦病——通常與較高的血清藥物水平有關(guān)，以隱襲的智能及行為衰退為特征，認(rèn)知功能可能有損害，Epi發(fā)作頻率可能，發(fā)作表現(xiàn)也可能改變。B.小腦的功能障礙——除急性中毒外，大劑量或長期的PHT治療后出現(xiàn)持久的小腦病癥。?PB認(rèn)知功能障礙——即使在有效血清水平也可能出現(xiàn)情緒〔抑郁〕行為及認(rèn)知功能損害，兒童行為障礙發(fā)生率超過50%，危險(xiǎn)性最大的是有器質(zhì)性疾患的兒童。?VPA減少精神運(yùn)動的速度，抑制視-空覺分析的綜合。25編輯ppt抗Epi藥的毒副作用f.慢性毒副作用(2)周圍N病單獨(dú)用PHT治療的病人，大約30%臨床上或電生理研究提示有周圍N病，但多為臨床下的。CBZ也可引起輕度MCV,SCV的減慢。〔3〕肝臟長期應(yīng)用具肝酶誘導(dǎo)的AEDs,引起內(nèi)源及外源性物質(zhì)廣泛代謝活動的改變。PHT是強(qiáng)的誘導(dǎo)劑，PB次之，VPA及CBZ較弱。26編輯ppt抗Epi藥的毒副作用g.慢性毒副作用

(4)葉酸缺乏

PHT、PB、PRM均可引起葉酸水平↓，以PHT為著。根據(jù)多數(shù)作者的意見其發(fā)生率為27~91%，血清葉酸水平低于正常的50%，特別是三種藥聯(lián)合應(yīng)用時。葉酸缺乏的機(jī)制尚不十分清楚，一般認(rèn)為：

AEDs酶誘導(dǎo)酶

葉酸缺乏尿中排泄

葉酸酸鹼度改變胃腸道葉酸吸收↓在DNA的合成中需葉酸，葉酸缺乏與N精神病癥的發(fā)生及大紅C.貧血有關(guān)。27編輯ppt抗Epi藥的毒副作用h.慢性毒副作用(5)骨代謝異常酶誘導(dǎo)劑VitD的代謝異常低血鈣、骨質(zhì)疏松、甚至軟骨病、發(fā)作。藥物劑量、治療時間、VitD的攝入、照太陽的量、體育活動及其它并存疾病都能影響臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度。〔6〕免疫障礙：局部病人血IgA，PHT可引起T細(xì)胞功能

唾液IgA→牙齦炎癥易感性PHT在齒齦增生中起作用以T細(xì)胞為介導(dǎo)的免疫反響AEDs28編輯ppt抗Epi藥的毒副作用i.慢性毒副作用(7)內(nèi)分泌系統(tǒng)PB及PHT可的松的代謝作用男性睪丸素LH、FSH、催乳素水平、游離睪丸素女性雌激素代謝加速〔VPA及CZP除外〕避孕藥失效PHT及CBZ游離甲狀腺素水平CBZ及VPA體重29編輯ppt抗癲癇新藥自1978年最后一個一線AEDVPA用于治療癲癇以來，在寂靜了20年以后，于90年代才有了突破性進(jìn)展，先后有多種新的AEDs問世，開辟了癲癇藥物治療的新時代。30編輯ppt新AED開發(fā)及用于臨床的特點(diǎn)：是在對CNS神經(jīng)傳遞的特性根底上開發(fā)的。興奮性神經(jīng)遞質(zhì)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)開發(fā)新型AED的努力著眼于局部性發(fā)作的控制。臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)：－對難治性局部性發(fā)作病人的添加試驗(yàn)－試驗(yàn)設(shè)計(jì)常常是針對有效性及耐受性－試驗(yàn)對象常常排除老年人及兒童在腦功能的作用31編輯ppt新AED作用機(jī)制AEDsNa+Ca++GABAaGlutamateCarbonicanhydraseLTG++++VGB+++TGB+++GBP+++FBM+++++TPM+++++++32編輯ppt理想的AEDs療效好無嚴(yán)重不良反響不產(chǎn)生耐藥性及戒停綜合征藥代學(xué)-口服吸收迅速-沒有活性代謝物-生物利用度高-腎臟去除-無酶誘導(dǎo)作用-半衰期長-無或很少藥物間-線性藥動學(xué)相互作用?廣譜價廉33編輯ppt新AEDs藥動學(xué)特點(diǎn)FBMGBPLTGTGBTPMVGB吸收2-6h2-3h1-3h1-2h1-4h1-2h生物利用度>90%35-60%98%90-95%>80%60-80%蛋白結(jié)合22-25%055%96%15%0半衰期15-23h6-7h15-60h5-8h18-23h5-7h酶誘導(dǎo)+00000藥物間作用CBZ↓，CBZ-E↑

VPA↑，PHT↑PB↑0VPA延長它的半衰期VPA↓(輕度)PHT濃度↑？PHT↓清除一級藥動一級一級一級一級一級*CBZ-E

卡馬西平環(huán)氧化物34編輯pptAEDs有效性

新AEDs對各種類型癲癇的治療作用

癲癇類型FBMGBPLTGTPMTGBVGB部分(SPS,CPS)++++++強(qiáng)直－陣攣++++++失張力發(fā)作++肌陣攣++失神(典型,非典型)++強(qiáng)直+LGS++++West綜合征++(可作為一線藥)35編輯ppt新AEDs平安性Felbamate-再生障礙性貧血-肝衰竭Gabapentin平安的藥物L(fēng)amotrigine(>1百萬人服藥)-嚴(yán)重的皮疹，可進(jìn)展為SJS，兒童比成人發(fā)生比例高。Tiagabine-無與副反響相關(guān)的平安性問題報(bào)告Topiramate(>10萬人服藥)-無與副反響相關(guān)的平安性報(bào)告特異反響性的。有遺傳性酶系統(tǒng)缺陷的個體不能正常的去除FBM的代謝產(chǎn)物。36編輯ppt新AEDs副反響Gabapentin過敏反應(yīng)（少見，1-2%）體重↑（<10%病人）踝部水腫Lamotrigine過敏反應(yīng)（10%）Tiagabine體重↑精神障礙？Topiramate腎結(jié)石（1%）認(rèn)知副作用體重↓Vigabatrin視野缺損-向心性縮?。ㄒ暳φ＃?，常是不可逆的，發(fā)病率不清。37編輯ppt不良反響所致停藥率Fellbamate成人12％兒童6％Gabapentin7％Lamotrigine7％Tiagabine11％Topiramate11％Vigabatrin10％38編輯ppt新AEDs血漿有效治療水平〔濃度〕Felbamate30-140ug/mlGabapentin3-20ug/mlLamotrigine3-18ug/mlTiagabineNATopiramate3-15ug/mlVigabatrinNANA=notapplicabletocerebralpharmacodynamiceffects39編輯ppt新AEDs劑量Gabapentin(100,300,400mg/膠囊)劑量范圍900-4800mg/day(tidorqid)Lamotrigine(25,100,150,200mg/片)劑量范圍同用VPA者150-300mg/d(bid)單藥治療150-300mg/d(bid)與酶誘導(dǎo)AED合用300-1000mg/d(bid)Tiagabine(4,12,16,20mg/片)劑量范圍32-96mg/d(bid)Topiramate(25,100,200mg/片)劑量范圍100-1000mg/d(bid)Felbamate劑量范圍1800-4800mg/d(bid)Vigabatrin劑量范圍2000-4000mg/d(通常3000mg)40編輯pptAEDs劑量滴定*能迅速滴定的AEDs-Gabapentin-Phenytoin-Valproate*應(yīng)緩慢滴定的AEDs-Benzodiazepine-Carbamazepine-Felbamate-Lamotrigine-Phenobarbital-Primidone-Topiramate41編輯pptAEDs藥物間相互作用新AED受影響的AED作用FelbamateCBZPHT,VPA↑環(huán)氧化物↑LamotrigineCBZ↑環(huán)氧化物TopiramatePHTVPA↑或←→↓（輕度）Gabapentin-VigabatrinPHT↓TiagabineVPA↓（輕度）42編輯pptAEDs藥物間相互作用老AEDs受影響的AEDs作用CarbamazepineFBM↓<G↓PhenytoinTPM↓ValproateFBMLTG

↑（輕度）↑43編輯ppt合理的多藥治療AEDs添加治療的選擇標(biāo)準(zhǔn)*針對發(fā)作類型*添加的副作用*作用機(jī)制*迅速滴定的需要44編輯ppt局部性發(fā)作合理的AED聯(lián)合?CBZorPHT+GBP?GBP+LTG?CBZorPHT+LTG?GBP+TPM?CBZorPHT+TGB?GBP+VPA?CBZorPHT+TPM?LTG+TGB?CBZorPHT+VPA?LTG+VPA45編輯pptGlasgowEpi門診的聯(lián)合治療CBZorPHT+VPAorGBPorTPMVPA+LTGorTGBLTG+VPAorTPMorTGBVPA/LTG+TPMCBZ/GBP+TGB46編輯pptglasgow關(guān)于LTG與VPA聯(lián)合用藥方法最正確的LTG劑量300mgbd↓加VPA500mgLTG減量50％即150mgbd↓增加VPA500mgbd〔如果需要〕&減少1/3LTG劑量〔即100mgbd〕↓根據(jù)反響及耐受性調(diào)整二藥間的平衡47編輯pptglasgow關(guān)于VPA與LTG合用藥方法最正確VPA劑量〔達(dá)0.5bd〕↓添加LTG25mg隔日×2w↓25mg/日×2w↓25mgbd×2w↓50mgbd↓以25～50mg速度增加，根據(jù)反響及耐受調(diào)整二藥平衡*Epilepsia,2001,42(suppl3):27-3048編輯ppt合理多藥治療不提倡的藥物聯(lián)合

?增加副作用

?相同作用機(jī)制-PB+PRM-CBZ+PHT-PB+TPM-TGB+Vigabatrin-PB+Benzodiazepines-Acetazolamide+TPM49編輯ppt

小結(jié)10年前人們對癲癇領(lǐng)域的矚目遠(yuǎn)不如今，由于AED新藥的開發(fā)，激發(fā)了人們對癲癇治療及研究的熱情。在我國有500～600萬癲癇病人，那么有多少病人他們的發(fā)作得到正確的評價？又有多少病人是在合理的應(yīng)用AEDs？有多少病人他們的發(fā)病率下降50％以上？今后將會有多少人受益于新藥和舊藥的合理的應(yīng)用？等等，諸多問題是值得我們神經(jīng)科醫(yī)生乃至全社會的關(guān)注。新藥的開發(fā)令人激奮，選擇的可能增加了，受益于新藥的病人也會增多。但誰會，誰能駕駛新舟走向此岸？！新藥將帶給我們更多的決策，讓我們能盡快駕駛這只新舟，去解除受疾病纏繞的癲癇病人的苦痛而共同努力！50編輯pptEpi與避孕、妊娠癲癇是育齡婦女最常見的神經(jīng)科疾病，大約全部妊娠婦女的1%患有癲癇。對這些病人，我們應(yīng)該給她們什么樣的建議？又怎樣去治療她們的疾??？51編輯pptEpi與避孕、妊娠Epi與避孕口服避孕藥不影響Epi發(fā)作的頻率及嚴(yán)重性具肝酶誘導(dǎo)作用的AEDs〔PHT,Pb,CBZ,primidone)與避孕藥同時服用時，突破性出血的發(fā)生率，口服避孕藥的失效率，大約8%發(fā)生妊娠。52編輯pptEpi與避孕、妊娠

妊娠對Epi病程的影響妊娠對Epi的病程很少發(fā)生不利影響

—大約10%加重

—大約5%改善

—大約85%無任何影響妊娠期Epi發(fā)作頻率增加的原因

—依從性差

—妊娠期Homal及代謝的改變，妊娠合并癥

—妊娠期藥動學(xué)的變化——

AED血漿濃度

53編輯pptEpi與避孕、妊娠

Epi對妊娠過程的影響

妊娠毒血癥，早產(chǎn)，胎位異常，自然流產(chǎn)及孿生不常發(fā)生，對Ep的病程很少發(fā)生不利影響