急性淋巴細(xì)胞白血病的治療

急性淋巴細(xì)胞白血病的治療*導(dǎo)讀：近來(lái)，由于新的抗白血病藥品不停出現(xiàn)，新的化療方案和治療辦法不停改善，ALL的預(yù)后明顯改善。當(dāng)代的治療已不是單純獲得緩和，而是爭(zhēng)取長(zhǎng)久存活，最后達(dá)成治愈，并高質(zhì)量生活。1.聯(lián)合化療是白血病治療的核心，并貫徹治療的始終。其目的是盡量殺滅白血病細(xì)胞，去除體內(nèi)的微量殘留白血病細(xì)胞，避免耐藥的形成，恢復(fù)骨髓造血功效，盡快達(dá)成完全緩和，盡量少損傷正常組織，減少治療晚期的后遺癥。白血病的緩和原則是：(1)完全緩和(CR)①臨床無(wú)貧血、出血、感染及白血病細(xì)胞浸潤(rùn)體現(xiàn);②血象血紅蛋白90g/L，白細(xì)胞正?；驕p低，分類無(wú)幼稚細(xì)胞，血小板100109/L;③骨髓象原始細(xì)胞加早幼階段細(xì)胞(或幼稚細(xì)胞)5%，紅細(xì)胞系統(tǒng)及巨核細(xì)胞系統(tǒng)正常。(2)部分緩和臨床、血象及骨髓象3項(xiàng)中有1或2項(xiàng)未達(dá)成完全緩和原則，骨髓象中原始細(xì)胞加早幼細(xì)胞20%。(3)未緩和臨床、血象及骨髓象三項(xiàng)均未達(dá)成完全緩和原則，骨髓象中原始細(xì)胞加早幼細(xì)胞20%，其中涉及無(wú)效者。慣用抗白血病化療藥品有關(guān)藥品的介紹詳見(jiàn)腫瘤篇概述。這類藥品在白血病治療時(shí)的使用方法、劑量、適應(yīng)證及其副作用，參閱腫瘤篇慣用抗癌藥品簡(jiǎn)表(表33-2)。設(shè)計(jì)化療方案時(shí)，應(yīng)考慮周期特異性與周期非特異性藥品聯(lián)合應(yīng)用，選擇周期特異性藥品時(shí)，應(yīng)選用不同時(shí)相的藥品配伍?；煼桨讣绷艿闹委煼譃?部分：①誘導(dǎo)治療;②鞏固治療;③呵護(hù)所防止;④維持和加強(qiáng)治療。對(duì)的的診療、分型是選擇治療方案的基礎(chǔ)。應(yīng)當(dāng)根據(jù)每個(gè)病人的具體狀況設(shè)計(jì)方案，即"個(gè)體化"。(1)誘導(dǎo)緩和治療急性白血病初診時(shí)，體內(nèi)有1012以上的白血病細(xì)胞。本期的目的是在短期內(nèi)快速大量殺滅白血病細(xì)胞，恢復(fù)骨髓正常造血功效和臟器功效。小朋友ALL的誘導(dǎo)緩和比較容易，簡(jiǎn)樸的VP方案(VCR+Pred)即可使CR率達(dá)成95%左右。但應(yīng)用較弱的方案時(shí)，體內(nèi)殘存的白血病細(xì)胞較多，且容易形成多藥耐藥，因而易于復(fù)發(fā)。許多研究證明，白血病的治療核心在于早期階段。因此主張?jiān)谥委熢缙诓捎脧?qiáng)烈、大劑量、聯(lián)合方案，在短期內(nèi)達(dá)成CR，最大程度地殺滅白血病細(xì)胞，減少微量殘留白血病細(xì)胞數(shù)量，避免耐藥形成。①標(biāo)危ALL：現(xiàn)在慣用的方案有①VCLP：VCR每次1.5～2mg/m2，靜注，每七天一次，共4次;CTX600～800mg/m2，于治療第一天靜注;Pred40～60mg/(m2d)，口服，共4周;L-Asp10，000u/m2，靜脈或肌肉注射，于治療第二或三周開(kāi)始，共6～10次。②VDLP：即CTX換為DNR每次30～40mg/m2，靜注，連用2日。其它同上。③CODLP(或COALP)：即在VCP基礎(chǔ)上加DNR每次30～40mg/m2，連用2日。應(yīng)用上述方案，95%以上的病人于治療2～4周可獲CR。由于開(kāi)始即應(yīng)用3～4種藥品，白細(xì)胞減少明顯，容易合并感染。L-Asp無(wú)骨髓克制的作用，故主張于治療的第3周開(kāi)始應(yīng)用，效果較好。②高危ALL：盡量采用強(qiáng)烈化療，否則即使達(dá)成CR，骨髓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和睪丸白血病的復(fù)發(fā)率仍很高。因此必須采用4～6種大劑量的化療藥品，如大劑量CTX，Ara-C，DNR、MTX，VM26或VP16、IDR等。慣用的方案有：①COAP：CTX400mg/m2于治療第1、15天靜注;VCR1.5～2mg/m2，每七天一次，Ara-c100mg/m2，每12小時(shí)一次，肌注或靜注，連用5～7天第1，3周用;Pred60mg/(m2d)，口服，連用4周。②CODLP：CTX800～1000mg/m2，于治療第一天靜注;DNR每次30～40mg/m2，于第2，3天靜注各一次;VCR，Pred使用方法同上;第3周加用L-ASP，連用10天，10，000U/(m2d)。用以上方案，普通于第二周末(一種療程)即可達(dá)成CR。如獲得部分緩和，可用原方案再進(jìn)行一種療程。若治療五天血象無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，或4周后骨髓未達(dá)成CR，則應(yīng)改換其它方案，如VM26+Ara-c或IDR+Ara-c等。(2)鞏固治療經(jīng)誘導(dǎo)緩和達(dá)成CR后，用原誘導(dǎo)方案繼續(xù)治療2個(gè)療程。應(yīng)用CODP或PODP等強(qiáng)烈方案者，可予以L-ASP10，000U/(m2d)，靜注或肌注，連用10天?；蚋鼡Q其它方案交替使用。(3)呵護(hù)所防止由于血腦屏障的存在，普通劑量的化療藥品很難通過(guò)腦膜，達(dá)不到有效的藥品濃度，因而不能有效殺滅中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的白血病細(xì)胞，故容易發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(CNSL)。同樣，由于血睪屏障的存在，加之睪丸組織的溫度低，代謝緩慢，睪丸內(nèi)的白血病細(xì)胞容易形成耐藥，造成睪丸白血病。隨著白血病生存期的延長(zhǎng)，CNSL和睪丸白血病的發(fā)病數(shù)逐步增高。若不進(jìn)行呵護(hù)所防止，約50%的ALL患兒在CR三年內(nèi)可發(fā)生CNSL;約10%～15%的男孩發(fā)生睪丸白血病，成為白血病復(fù)發(fā)的重要因素，因此呵護(hù)所的防止是白血病治療的重要環(huán)節(jié)。1)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的防止：初診時(shí)白細(xì)胞25109/L，血小板低者，B-ALL及T-ALL容易發(fā)生CNSL。高危組的發(fā)生率明顯高于標(biāo)危組，且發(fā)生時(shí)間早。采用強(qiáng)烈化療者，采用大劑量MTX，Ara-C及L-ASP者CNSL發(fā)生率較低。由于部分病例初診時(shí)已出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的侵犯，因此CNSL的防止應(yīng)從治療開(kāi)始時(shí)即進(jìn)行。慣用的防止辦法有：①單純藥品鞘注：普通采用MTX、AraC、DXM三聯(lián)鞘注，按小朋友腦室容量計(jì)算給藥(表33-9)。于治療第一天鞘注一次。待CR后每七天鞘注一次，持續(xù)四次，后來(lái)每8周一次，直至停藥。②顱腦放療加鞘注：即CR后用直線加速器或60Co照射，每七天5次，持續(xù)3周，標(biāo)危及高危病人總量分別為1800cGy及cGy。鞘注于第一天注射一次。放療期間每七天一次，共4次。放療后每3個(gè)月一次。緩和2年后改為每4個(gè)月一次。劑量同前。③大劑量MTX、放療及鞘注并用大劑量MTX靜注既能防止CNSL，又能防止睪丸白血病，是現(xiàn)在應(yīng)用最廣泛的辦法。中劑量MTX(每次500～1000mg/m2)效果不佳，現(xiàn)在多不采用。在鞏固治療完畢后應(yīng)用大劑量MTX每次3g/m2，靜注，共三個(gè)療程，間隔10～14天。1/10量靜脈推注，其它9/10量在6小時(shí)內(nèi)均勻靜脈滴注。為防止大劑量MTX的毒性反映，應(yīng)予以水化、堿化。入量3000ml/(m2d)，其中涉及5%碳酸氫鈉80～100ml/(m2d)。普通在注射前3小時(shí)先輸入含碳酸氫鈉的液體，堿化尿液，使尿pH7.0，比重1.010。用藥開(kāi)始36小時(shí)后開(kāi)始四氫葉酸鈣解救，每次15mg/m2，第1次肌注，后來(lái)每6小時(shí)給藥一次，即42、48、54、60、66小時(shí)各給藥一次，靜脈、肌注或口服。于靜注MTX2小時(shí)后鞘注一次，此后每8周鞘注一次，直至大劑量MTX后6個(gè)月進(jìn)行顱腦放療。應(yīng)用大劑量MTX同時(shí)用VP方案。北京市小朋友醫(yī)院自1987年應(yīng)用此辦法進(jìn)行呵護(hù)所防止，213例中僅2例發(fā)生CNSL。另外，應(yīng)用大劑量Ara-C亦能夠避免CNSL。由于顱腦放療影響小朋友的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、智力、生長(zhǎng)及性腺發(fā)育。因此對(duì)于標(biāo)危病人多數(shù)人不再主張用此辦法作為防止CNSL的手段。2)睪丸白血病的防止睪丸白血病多發(fā)生于高危病人。作為防止方法必須在緩和后應(yīng)用大劑量MTX，使用方法如前述。北京小朋友醫(yī)院自應(yīng)用大劑量MTX以來(lái)，無(wú)一例發(fā)生睪丸白血病。(4)維持治療與加強(qiáng)治療經(jīng)誘導(dǎo)緩和后，體內(nèi)約有108～1010的微量殘留白血病細(xì)胞。如此時(shí)停藥，則很快復(fù)發(fā)，故需要繼續(xù)維持治療，最大程度殺滅并最后去除MRLC。為避免產(chǎn)生耐藥性，需采用幾個(gè)藥品交替輪換使用。但由于維持治療需要較長(zhǎng)時(shí)間，強(qiáng)烈的化療會(huì)造成嚴(yán)重骨髓克制、免疫功效低下和臟器損害(如肝功效損害)，因此不應(yīng)使用蓄積毒性較大的藥品。為了加強(qiáng)對(duì)MRLC的殺死，需要間歇重復(fù)原誘導(dǎo)方案，即"再誘導(dǎo)"或"小加強(qiáng)"，并定時(shí)予以沖擊性治療，即"強(qiáng)化"治療?，F(xiàn)在維持治療的方案有多個(gè)，最簡(jiǎn)樸而有效的辦法是6MP十MTX，MTX每七天20mg/m2，靜脈或口服;MP50～75mg/(m2d)，口服，連用2周，再用原誘導(dǎo)方案或COAP強(qiáng)化一周。每月用藥3周，休息一周。加強(qiáng)治療的辦法差別較大，現(xiàn)在多用Ara-C+VM26，即VM26每次150mg/m2，Ara-C每次300mg/m2，共用2次，間隔2天。加強(qiáng)治療的間隔時(shí)間普通在1年內(nèi)每3個(gè)月1次，后來(lái)逐步延長(zhǎng)。由于L-ASP對(duì)于去除MDR效果較好，故在維持階段可定時(shí)使用。維持治療應(yīng)持續(xù)多長(zhǎng)時(shí)間，現(xiàn)在尚無(wú)統(tǒng)一原則，重要根據(jù)化療方案的設(shè)計(jì)而定。普通為2年半～3年半。高危病人持續(xù)時(shí)間可適宜延長(zhǎng)。有報(bào)告3年停藥與3年以上停藥的復(fù)發(fā)率幾無(wú)差別。(5)復(fù)發(fā)的治療①骨髓復(fù)發(fā)：骨髓復(fù)發(fā)的預(yù)后與復(fù)發(fā)的時(shí)間有關(guān)。持續(xù)完全緩和(Continuedcompleteremission，CCR)3年以上者;特別停藥后復(fù)發(fā)者預(yù)后較好，約80%以上的病人能夠獲得第二次緩和，約40%的病人能夠長(zhǎng)久存活。若在治療18個(gè)月以內(nèi)復(fù)發(fā)，則預(yù)后不良。由于對(duì)多個(gè)藥品已經(jīng)產(chǎn)生耐藥(multipledrugresistance，MDR)，獲得第二次緩和的機(jī)會(huì)較少。既使獲得緩和，大部分病人很快復(fù)發(fā)。骨髓復(fù)發(fā)必須采用更為強(qiáng)烈的再誘導(dǎo)方案，應(yīng)用二線化療藥品。如美國(guó)CCSG協(xié)作組對(duì)第一次復(fù)發(fā)的病人應(yīng)用VDLP方案，其中DNR每七天25mg/m2，共用4次;L-ASP10000u/m2，每七天3次，共12次，可使82%的病人獲得第二次緩和。VM26與Ara-C并用亦可使再次緩和率達(dá)成87%。由于骨髓復(fù)發(fā)后，再次進(jìn)行化療獲得長(zhǎng)久緩和的機(jī)會(huì)較少，故有條件的應(yīng)做骨髓移植。②中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)：半數(shù)以上的CNSL病人無(wú)明顯癥狀，故多被無(wú)視，常在常規(guī)鞘注防止CNSL時(shí)方被發(fā)現(xiàn)。癥狀多為頭痛、嘔吐、乏力，亦可出現(xiàn)面癱、視力減退、腦膜刺激征，嚴(yán)重的可發(fā)生偏癱、失語(yǔ)、抽搐和昏迷。普通來(lái)說(shuō)，CNSL發(fā)生在緩和一年以內(nèi)者，其長(zhǎng)久生存率明顯低于晚期復(fù)發(fā)者。近年來(lái)由于呵護(hù)防止的改善，CNSL的發(fā)生率已明顯減低。CNSL的診療原則為：①有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征(特別是顱內(nèi)壓增高的癥狀和體征)。②腦脊液的變化：壓力增高，0.02kPa(200mmH2O)，或60滴/分;白細(xì)胞數(shù)0.01109/L;涂片見(jiàn)到白血病細(xì)胞;蛋白450mg/L，或潘氏實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性。③排除其它因素所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)或腦脊液的相似變化。CNSL的治療辦法尚不統(tǒng)一，普通的辦法涉及：①聯(lián)合鞘注：即MTX、Ara-C、DXM三聯(lián)鞘注，劑量同防止。第一周每2天鞘注1次，第二周每七天2次，直至CSF正常兩次后，改為每1、2、3、6周各1次，此后每6～8周1次，直至停止化療?；蜷_(kāi)始每2天鞘注一次，直至CSF正常后改為每4～6周1次。②放療：對(duì)重復(fù)發(fā)生CNSL者，經(jīng)鞘注CSF正常后進(jìn)行顱腦放療18～26Gy，3周內(nèi)完畢，第4周開(kāi)始脊髓放療10～18Gy。③腦室內(nèi)化療：運(yùn)用Ommaya貯存器植入顱內(nèi)，直接將藥品注入側(cè)腦室，使藥品均勻分布于整個(gè)蛛網(wǎng)膜下腔，并可減少重復(fù)腰椎穿刺。但有一定危險(xiǎn)性，導(dǎo)管位置不易固定，有合并感染的危險(xiǎn)等。③單純睪丸復(fù)發(fā)睪丸復(fù)發(fā)多在緩和2年后來(lái)，停藥后復(fù)發(fā)者比較多見(jiàn)。因此不能放松對(duì)睪丸的檢查。臨床多無(wú)自覺(jué)癥狀，僅出現(xiàn)硬腫。開(kāi)始多為一側(cè)腫大，若不進(jìn)行治療，對(duì)側(cè)也可涉及。睪丸白血病的治療重要為睪丸放療。一側(cè)睪丸復(fù)發(fā)時(shí)，應(yīng)進(jìn)行對(duì)側(cè)睪丸活檢。若僅為一側(cè)發(fā)生浸潤(rùn)，則對(duì)患側(cè)進(jìn)行放療。由于睪丸活檢往往不能反映整個(gè)睪丸的狀況，因此主張對(duì)兩側(cè)睪丸同時(shí)放療，總量20～24Gy。若發(fā)現(xiàn)臨近部位及附近的淋巴結(jié)有白血病細(xì)胞浸潤(rùn)，則放療亦應(yīng)涉及這些部位。凡CNSL或睪丸白血病復(fù)發(fā)者，無(wú)論有無(wú)骨髓復(fù)發(fā)皆應(yīng)進(jìn)行全身再次誘導(dǎo)緩和治療，否則容易造成骨髓復(fù)發(fā)。2.骨髓移植骨髓移植(bonemarrowtransplantation