氣流保護(hù)與無(wú)菌工藝操作探討

無(wú)菌藥品因其給藥途徑的特殊性——相對(duì)于其他藥品對(duì)其無(wú)菌性有著特殊而嚴(yán)格的要求。無(wú)菌藥品的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照精心設(shè)計(jì)并經(jīng)驗(yàn)證的方法和規(guī)程進(jìn)行，產(chǎn)品的無(wú)菌或其他質(zhì)量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或產(chǎn)品檢驗(yàn)（包括無(wú)菌檢查）。如何保證無(wú)菌工藝科學(xué)實(shí)現(xiàn)需要從產(chǎn)品無(wú)菌工藝、灌裝設(shè)備、人員操作、環(huán)境監(jiān)測(cè)等進(jìn)行設(shè)計(jì)與管理，特別是無(wú)菌灌裝室如何通過(guò)HAVC系統(tǒng)與潔凈室設(shè)計(jì)，來(lái)確保無(wú)菌工藝產(chǎn)品生產(chǎn)環(huán)境有效實(shí)現(xiàn)，是無(wú)菌設(shè)施設(shè)計(jì)、驗(yàn)證與運(yùn)行重要工作?？此坪?jiǎn)單的要求，但在無(wú)菌灌裝室設(shè)計(jì)、驗(yàn)證與運(yùn)行工作，常常出現(xiàn)以下問題：在無(wú)菌工藝灌裝室設(shè)計(jì)、驗(yàn)證與使用時(shí)，都往往僅關(guān)注A級(jí)的粒子指標(biāo)和微生物指標(biāo)，忽視了無(wú)菌工藝暴露保護(hù)與A級(jí)區(qū)的本質(zhì)；在無(wú)菌工藝設(shè)計(jì)時(shí)，過(guò)多的依賴設(shè)備的物理隔離裝置，忽視了生產(chǎn)人員操作大量帶來(lái)直接或間接污染的風(fēng)險(xiǎn)。

這些問題都反映出當(dāng)前部分從事生產(chǎn)工藝與潔凈室工程技術(shù)人員，沒有準(zhǔn)確、科學(xué)與系統(tǒng)地理解無(wú)菌工藝藥品污染風(fēng)險(xiǎn)的途徑，同時(shí)對(duì)不同生產(chǎn)區(qū)域（或房間），所設(shè)置的不同HVAC系統(tǒng)的作用機(jī)理了解不足。

污染風(fēng)險(xiǎn)途徑與污染預(yù)防手段在藥品制造過(guò)程中，常見的污染主要有非活性污染、活性、內(nèi)毒素污染。其中活性污染為微生物污染，通常通過(guò)人員、外部空氣、設(shè)備、工具、器具、模具、物料等外部環(huán)境帶入潔凈生產(chǎn)區(qū)域。藥品制造過(guò)程中，無(wú)論無(wú)菌制劑還是非無(wú)菌制劑，都需要對(duì)產(chǎn)品、與產(chǎn)品接觸對(duì)容器、設(shè)備工藝表面、最終處理完畢的內(nèi)包裝材料和包裝容器等需要進(jìn)行保護(hù)，避免受到外部污染，導(dǎo)致產(chǎn)品發(fā)生污染質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。藥品制造對(duì)微生物污染一般可采用去除污染物來(lái)源、封閉技術(shù)、設(shè)計(jì)和執(zhí)行有效的清潔和滅菌程序、人員培訓(xùn)與更衣、生產(chǎn)環(huán)境消毒和潔凈區(qū)HVAC送風(fēng)等手段或方法。

這些污染源對(duì)藥品產(chǎn)生污染途徑分為直接污染與間接污染兩種方式，兩種不同的污染途徑的污染源，其污染負(fù)荷水平、污染范圍、污染危害不盡相同，其污染來(lái)源與污染預(yù)防手段分析見表1所示。

特別是直接污染危害最為嚴(yán)重，通常需要采用滅菌工藝對(duì)物料、物品帶來(lái)的污染源進(jìn)行去除，對(duì)于操作人員采用穿戴無(wú)菌工藝手套、隔離裝置等手段，徹底消除直接污染風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于間接污染，通常是生產(chǎn)人員身體所帶的微生物污染通過(guò)空氣傳播，導(dǎo)致暴露區(qū)域的無(wú)菌工藝表面、產(chǎn)品遭到污染。

在實(shí)際無(wú)菌灌裝過(guò)程中，常常需要生產(chǎn)操作人員進(jìn)行無(wú)菌工藝部件裝配、灌裝計(jì)量調(diào)整、無(wú)菌膠塞添加、理瓶臺(tái)倒瓶處理等生產(chǎn)操作時(shí)，由于人是最大污染源，時(shí)刻散發(fā)著大量微粒同時(shí)也攜帶有微生物，同時(shí)但是設(shè)備物體的表面都會(huì)積攢有微粒，當(dāng)有紊流產(chǎn)生或人員動(dòng)作時(shí)，設(shè)備物體的表面的微粒是可能帶入到潔凈氣流中，從而影響到產(chǎn)品。如何消除與避免間接污染，也是無(wú)菌工藝生產(chǎn)需要解決的重要問題。

表1藥品制造過(guò)程污染途徑與污染預(yù)防手段氣流保護(hù)原理潔凈室與潔凈HVAC系統(tǒng)，通過(guò)高效過(guò)濾器，有效的去除外部空氣污染物的同時(shí)，也HVAC系統(tǒng)送回風(fēng)口的設(shè)置方式不同，實(shí)現(xiàn)“稀釋”或“置換”二種不同工作原理?！跋♂尅睓C(jī)理是通過(guò)亂流方式，產(chǎn)生紊流，用新鮮對(duì)潔凈室內(nèi)對(duì)空氣進(jìn)行稀釋，保持對(duì)外部正壓空氣屏障形成，保持溫度與濕度的控制，同時(shí)實(shí)現(xiàn)壓差梯度的實(shí)現(xiàn)，也通過(guò)回風(fēng)或除塵系統(tǒng)，進(jìn)行排風(fēng)，實(shí)現(xiàn)整體工藝環(huán)境的保持與控制。“置換”機(jī)理是通過(guò)“單向氣流”方式，采用置換方法，將潔凈室或局部的空氣進(jìn)行擠壓排出，實(shí)現(xiàn)局部工藝保護(hù)。二種不同HVAC機(jī)理與潔凈空氣控制目標(biāo)分析見表2。表2凈化HVAC機(jī)理與環(huán)境空氣條件單向流潔凈室的原理，就是單向流潔凈HVAC系統(tǒng)依靠送風(fēng)氣流“活塞”般的擠壓作用，迅速把室內(nèi)污染排出。單向流潔凈HVAC系統(tǒng)不僅要求高度潔凈的空氣，而且要求能控制氣流的方向，使氣流從潔凈度高的區(qū)域流向潔凈度低的區(qū)域，并帶走和排出氣流中塵埃顆粒和微生物。

無(wú)菌生產(chǎn)工藝需要保護(hù)暴露的物料或產(chǎn)品、與產(chǎn)品接觸的工藝表面表面、經(jīng)滅菌工藝處理的內(nèi)包裝材料進(jìn)行直接污染控制的同時(shí)，也需要對(duì)人員通過(guò)空氣間接污染途徑產(chǎn)生的污染需要消除。消除人員間接污染，可以利用HVAC系統(tǒng)產(chǎn)生的潔凈空氣單向流原理，可以通過(guò)潔凈的單向送風(fēng)，將工藝過(guò)程產(chǎn)生的顆粒污染進(jìn)行去除，如設(shè)備、包裝材料摩擦、操作人員潔凈服等產(chǎn)生的粒子。同時(shí)也通過(guò)單向氣流，形成“氣流屏障”，將操作人員身體可能存在的微生物污染通過(guò)空氣飄逸到無(wú)菌工藝暴露保護(hù)操作區(qū)內(nèi)，確保無(wú)菌工藝生產(chǎn)過(guò)程污染的風(fēng)險(xiǎn)控制，氣流屏障原理與工藝操作保護(hù)如圖1所示。圖1氣流屏障原理與工藝操作保護(hù)無(wú)菌工藝操作區(qū)域單向氣流技術(shù)要求與影響因素《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄1《無(wú)菌藥品》第九條也將無(wú)菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為4個(gè)潔凈級(jí)別：A級(jí)為高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無(wú)菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無(wú)菌裝配或連接操作的區(qū)域，應(yīng)當(dāng)用單向流操作臺(tái)（罩）維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36-0.54m/s（指導(dǎo)值）。應(yīng)當(dāng)有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。

通過(guò)對(duì)不同過(guò)無(wú)菌制劑藥品生產(chǎn)管理規(guī)范與技術(shù)要求，不難發(fā)現(xiàn)，對(duì)于無(wú)菌工藝暴露與人員無(wú)菌操作區(qū)域，需要達(dá)到以下技術(shù)要求：

流型：流線平行度，保證塵源散發(fā)的塵粒不作垂直與流向的傳播，關(guān)鍵區(qū)域不得有渦流

速度均勻性：線之間質(zhì)點(diǎn)橫向交換最小，出風(fēng)口風(fēng)速為0.45±20%m/s。

最低送風(fēng)速度：能控制污染范圍，抑制污染氣流上升，快速自凈，一般最低不低于0.36m/s。

氣流遇到阻礙，或者當(dāng)有高溫、壓差波動(dòng)、或者氣流速度過(guò)快等破壞氣流分層因素存在，就會(huì)產(chǎn)生紊流或湍流。通常會(huì)以下情況可能會(huì)有紊流產(chǎn)生：

當(dāng)單向流流向設(shè)備操作面時(shí)，特別是遇到凹形或異形設(shè)備會(huì)改變氣流運(yùn)行方向的物體時(shí)；

凍干機(jī)、滅菌柜、灌裝管路等設(shè)備滅菌，無(wú)菌工藝表面大量產(chǎn)熱時(shí)；

設(shè)備保護(hù)罩開啟或關(guān)閉時(shí)；

單向流風(fēng)速改變或風(fēng)速均勻度改變時(shí)；

人員肢體或物體介入單向流及進(jìn)行操作或運(yùn)動(dòng)時(shí)。

氣流流向與煙霧測(cè)試因此關(guān)鍵區(qū)域的氣流流型是一個(gè)關(guān)鍵的技術(shù)要求。由于氣流本身無(wú)法直接肉眼觀測(cè)，因此常用通過(guò)加入其他低速可視物質(zhì)，如煙或霧，令其與氣流一起運(yùn)動(dòng)，以觀測(cè)氣流的形態(tài)，確認(rèn)單向流在靜態(tài)(非生產(chǎn)狀態(tài))和動(dòng)態(tài)（設(shè)備和人員正常運(yùn)行條件下）都能夠進(jìn)行持續(xù)保護(hù)，這個(gè)通常稱為可視化氣流流型試驗(yàn)，因通常采用煙霧進(jìn)行，也通常稱為煙霧試驗(yàn)。

煙霧試驗(yàn)是一個(gè)簡(jiǎn)單地、直觀可視、便捷多能的檢測(cè)方法和工具，可用于潔凈區(qū)不同區(qū)域和位點(diǎn)研究單向流情況、觀察不同操作對(duì)單向流的影響，從而在潔凈室與HVAC系統(tǒng)評(píng)價(jià)、無(wú)菌工藝設(shè)備設(shè)計(jì)、無(wú)菌操作及程序、環(huán)境監(jiān)測(cè)點(diǎn)設(shè)置、無(wú)菌工藝操作培訓(xùn)與評(píng)價(jià)、變更偏差調(diào)查都可以發(fā)揮作用。

小結(jié)無(wú)菌工藝生產(chǎn)過(guò)程中，防止無(wú)菌工藝微生物污染重要手段：直接污染消除與氣流保護(hù)。有效的實(shí)施氣流保護(hù)，可以最大程度的消除生產(chǎn)人員操作時(shí)對(duì)無(wú)菌暴露工藝區(qū)的間