系統(tǒng)性硬化癥診療指南

系統(tǒng)性硬化癥診療指南概述系統(tǒng)性硬化癥（systemicsclerosis，SSc）是一種罕見的本身免疫病，特性性的體現為皮膚和內臟器官的纖維化以及微血管病變。SSc重要能夠分為局限性皮膚型SSc（lcSSc）和彌漫性皮膚型SSc（dcSSc），另外尚有無皮膚硬化的硬皮?。╯inescleroderma）和重疊綜合征（overlapsyndrome）。由于該病發(fā)病率低，臨床體現復雜多樣，有內臟器官受累者預后偏差，因此對該病的診治充滿挑戰(zhàn)。病因和流行病學SSc的病因復雜，現在認為環(huán)境因素、遺傳易感性以及表觀遺傳學因素都有參加。與其它本身免疫病類似，SSc也與HLA的多態(tài)性有關，現在認為HLA-DBQ1-0501與抗著絲點抗體（ACA）有關，而HLA-DRB1-1104和DPB1-1301均與抗拓撲異構酶抗體有關。除HLA之外，某些易感基因例如 STAT4、BANK1等也與疾病發(fā)生有關。易感個體在外界刺激例如感染、化學物質、內分泌因素的作用下，誘發(fā)了免疫反映，從而造成血管病變并最后造成成纖維細胞的活化和纖維化的發(fā)生。SSc現在在世界范疇內的患病率為 1/10000，女性多見。我國尚缺少明確的流行病學數據。臨床體現系統(tǒng)性硬化癥常以雷諾現象起病。疾病早期可能會合并胃食管反流。隨著病程的進展，患者逐步出現皮膚腫脹及硬化，并可伴皮膚色素變化，涉及色素從容或色素脫失。lcSSc的皮膚硬化范疇為四肢遠端和面頸部，若出現四肢近端（肘、膝關節(jié)近端）或軀干受累，則定義為dcSSc。除皮膚受累之外，SSc患者常會伴有關節(jié)痛及肌痛等癥狀，并可出現指端潰瘍和毛細血管擴張。另外，SSc患者可能會出現多個內臟器官受累。其中呼吸系統(tǒng)較易受累，重要體現為肺間質纖維化和肺動脈高壓。SSc患者的消化系統(tǒng)體現多樣，涉及胃食管反流、胃竇血管擴張癥、腹痛、腹瀉、便秘、大便失禁等。少數患者可能會出現腎危象，重要體現為急性腎功效不全，并且常合并高血壓。心臟受累可體現為心包積液、心臟傳導系統(tǒng)異常，個別患者可出現心肌受累。神經系統(tǒng)方面，外周神經系統(tǒng)受累多見，例如三叉神經病變、周邊神經病變等，罕見中樞神經受累。CREST綜合征為一種特殊亞型的SSc，臨床體現涉及鈣質沉積（calcinosis）、雷諾現象（Raynaudphenomenon）、食管功效障礙（esophagealdysfunction）、指（趾）硬化（sclerodactyly）和毛細血管擴張（telangiectasia）。這類患者常伴抗著絲點抗體（ACA）陽性。體格檢查用改良的 Rodnan皮膚評分來評定患者皮膚硬化的程度（圖112-1）。注：皮膚評分定義（以評定部位最重而計算，如：5個手指評分0-5=5分）0分：完全正常的皮膚1分：皮膚增厚、輕度硬化2分：皮膚中度硬化不能提起3分：皮膚重度硬化不能移動圖112-1 SSc患者皮膚改良的 Rodnan評分示意圖輔助檢查1.實驗室檢查 95％以上的SSc患者有抗核抗體（ANA）陽性，其特異性的抗體重要涉及抗著絲點抗體（ ACA）、抗拓撲異構酶Ⅰ（SCL-70）抗體和抗RNA聚合酶Ⅲ抗體。其中ACA多見于lcSSc患者?？筍CL-70抗體多見于dcSSc患者，并易合并肺間質病變?？?RNA聚合酶Ⅲ抗體陽性患者發(fā)生腎危象及合并腫瘤的風險相對較高。2.肺功效檢查 肺功效檢查有助于 SSc患者合并肺間質病變或肺動脈高壓時的病情評定，普通會建議患者定時檢測肺功效， 涉及肺的容量、通氣功效和彌散功效。早期肺間質病變患者肺功效檢查重要表現為彌散功效下降，進展期后可出現限制性通氣功效障礙。 肺動脈高壓患者行肺功效檢查也可體現為限制性通氣功效障礙及彌散功效減退。3.影像學檢查 胸部高分辨CT（HRCT）有助于診療SSc患者的肺間質病變。系統(tǒng)性硬化癥肺間質病變的重要病理類型為非特異性間質性肺炎（NSIP），HRCT重要體現為雙肺近胸膜部位的網格影、磨玻璃影和牽拉性支氣管擴張，晚期患者可體現為“蜂窩肺” 。上消化道造影可有助于診療食道運動障礙或食道擴張等。 超聲心動圖有助于判斷心臟病變，例如心包積液、心肌受累和肺動脈高壓等。對于臨床高度懷疑肺動脈高壓的患者，建議行右心導管檢查以明確診療。 對于懷疑心肌受累的患者，可考慮行心肌核磁共振檢查。4.甲褶微循環(huán) SSc患者可有特性性的甲褶微循環(huán)異常， 重要體現為存在毛細血管管腔的擴大，或者毛細血管密度的減低，伴或不伴有微出血。在ACR/EULARSSc的分類原則中，已將甲褶微循環(huán)異常列入其中。診療表112-1為ACR/EULAR公布的SSc的分類原則，當評分總和不不大于等于9分時，即能夠分類診療為SSc。表112-1 ACR/EULARSSc分類原則條目亞條目權重/得分雙手手指皮膚增厚并超出掌指關9節(jié)遠端（充足原則）手指皮膚硬化（僅計最高分）手指腫脹2手指硬化（遠4于掌指關節(jié)，但近于近段指間關節(jié)）指端損傷（PIP遠端）指端潰瘍2指端凹陷型瘢3痕毛細血管擴張2甲褶微循環(huán)異常2肺動脈高壓和（或）肺間質病變肺動脈高壓2肺間質病變2雷諾現象3SSc有關本身抗體（抗著絲點抗抗著絲點抗體3體、抗SCL-70抗體、抗RNA聚合酶Ⅲ抗體，最高得3分）抗SCL-70抗體抗RNA聚合酶Ⅲ抗體鑒別診療SSc的鑒別診療重要需考慮針對皮膚受累、血管病變和臟器受累的對應鑒別。從皮膚病變角度來說，需要和其它會引發(fā)皮膚或皮下組織纖維化的病變進行鑒別，例如硬腫病、嗜酸性筋膜炎、某些浸潤性病變以及化學物質或毒物所造成的硬皮病樣綜合征等。血管病變則需和其它可引發(fā)雷諾現象的疾病、周邊血管病變以及血管炎進行鑒別。另外，該病還需和其它本身免疫性疾病例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、混合性結締組織病、炎性肌病、類風濕關節(jié)炎等鑒別。甲褶微循環(huán)檢查可分辨出原發(fā)性雷諾現象，因此可能會有助于早期系統(tǒng)性硬化癥的鑒別。最后，需要指出的是，有約20％的SSc患者會合并有其它結締組織病，在此狀況下診療其它結締組織病并不能排除對系統(tǒng)性硬化癥的診療。治療SSc患者的治療需考慮到SSc的分類、疾病病程和內臟受累狀況。鑒于SSc患者內臟受累多發(fā)生于疾病早期，因此盡早對SSc患者進行評定和治療并進行規(guī)律隨訪有助于改善患者的預后。針對SSc不同臨床狀況的治療推薦以下。1.皮膚或肌肉骨關節(jié)病變 對于早期彌漫性皮膚硬化的 SSc患者，首先推薦的藥品為甲氨蝶呤或嗎替麥考酚酯，也可考慮應用小劑量激素（潑尼松10～15mg/d），對于更嚴重病變的患者也可考慮應用口服環(huán)磷酰胺。近期的研究成果表明，托珠單抗可能有助于改善 SSc患者的皮膚硬化評分。對于皮膚色素變化，現在還缺少有效治療手段。2.肺間質病變 口服或靜脈使用環(huán)磷酰胺仍然是 SSc患者合并肺間質病變治療的首選。近年來，由于系統(tǒng)性硬化癥肺部病變（ SLS）-Ⅱ研究成果的發(fā)表，嗎替麥考酚酯愈來愈多用于該類患者的一線治療。另外，也能夠考慮應用硫唑嘌呤。治療的最后目的應當是患者肺功效的穩(wěn)定。對于免疫克制劑治療失敗的快速進展有器官衰竭風險的患者，可考慮在有資質的臨床中心進行造血干細胞移植。3.雷諾現象和指端潰瘍 對于SSc有關的雷諾現象，首先推薦二氫吡啶類的鈣離子拮抗劑例如硝苯地平。 5-磷酸二酯酶克制劑也有助于減少雷諾現象的發(fā)生。對于嚴重雷諾現象，還能夠考慮應用靜脈前列環(huán)素類藥品。對于指端潰瘍患者，首先推薦靜脈前列環(huán)素類藥品。 5-磷酸二酯酶克制劑以及內皮素受體拮抗劑波生坦也有助于減少新發(fā)潰瘍。4.肺動脈高壓 SSc肺動脈高壓的治療藥品重要涉及 5-磷酸二酯酶克制劑（西地那非，他達拉非）、內皮素受體拮抗劑（波生坦、安立生坦、馬西生坦）、持續(xù)靜脈依前列醇。對于病情嚴重者，可考慮聯合藥品治療。5.硬皮病腎危象 血管緊張素轉換酶克制劑（ ACEIs）仍然為目前硬皮病腎危象治療的首選。 當臨床疑診腎危象時，建議應立刻考慮應用ACEIs藥品，并盡快將患者血壓降至正常，同時避免低血壓。對于病情嚴重患者，必要時需考慮透析支持。鑒于多項研究證明糖皮質激素的應用會增加腎危象的風險， 因此SSc患者在應用糖皮質激素時應親密監(jiān)測患者的血壓和腎功效。6.胃腸道病變 對于SSc合并胃食管反流或者食道潰瘍的患者，推薦應用質子泵克制劑。而對于合并胃腸動力障礙的患者， 推薦應用促胃腸動力藥品。在合并小腸細菌過分生長的患者中，可考慮間斷、輪換使用口服抗生素。另外，在營養(yǎng)不良患者中需考慮主動營養(yǎng)支持。7.其它病變 對于心臟受累的患者，若考慮心肌存在炎癥則應給予免疫克制治療。另外，需考慮有關心功效不全的對癥治療。有關皮下鈣化，治療可考慮應用雙磷酸鹽類藥品、螯合劑，嚴重者可考慮手術切除。診療流程（圖112-2）臨床疑診系統(tǒng)性硬化癥與否符合否ACR/EULARSSc分類原則考慮其它診療是診療SSc評定病情：改良Rodnan評分、肺功效、胸部HRCT、超聲心動圖、消化道造影等根據受累臟器的狀況進行對應的治療每3～6個月評定病情，期間監(jiān)測藥品的安全性圖122-2 系統(tǒng)性硬化癥（SSc）的診治流程參考文獻DentonCP,KhannaD.SystemicSclerosis.Lancet,,390:1685-1699.vandenHoogenF,KhannaD,FransenJ,etal.classificationcriteriaforsystemicsclerosis:anAmericancollegeofrheumatology/Europeanleagueagainstrheumatismcollaborativeinitiative.AnnRheumDis,,72(11):1747-1755.Kowal-BieleckaO,LandewR,éAvouacJ,etal.EULARrecommendationsforthetreatmentofsystemicsclerosis:arepo