中藥及天然藥物新藥治療兒童反復呼吸道感染臨床研究的思考

中藥及天然藥物新藥治療兒童反復呼吸道感染臨床研究的思考

反復呼吸道感染（rri）是指一年內上下呼吸道感染的數量頻繁（7.10次以上），超出正常范圍。臨床常表現為反復不斷地發(fā)生感冒、扁桃體炎、支氣管炎、肺炎等。本病多發(fā)生于學齡前兒童,隨著年齡的增長,發(fā)病率呈逐年降低趨勢。RRTI的發(fā)病特點,一是病程較長;二是呼吸道感染反復發(fā)作;三是經治療后,有的臨床癥狀雖好轉,而肺部病灶很難消失。病因復雜,除與小兒呼吸道本身解剖特點有關外,還與屏障破壞、環(huán)境和撫育因素、營養(yǎng)因素、感染因素和免疫因素等有關,有時是多因素綜合的結果?，F代中醫(yī)認為,反復呼吸道感染形成的原因主要有以下幾個方面:先天不足、喂養(yǎng)不當、病后失調、邪潛體內,以上諸種因素造成脾胃虛弱,氣血不足,無力抗邪,若有外邪所感時,即易邪中肺衛(wèi),表現為反復感冒。本文通過文獻檢索,從試驗目的與設計、診斷標準、中醫(yī)辨證、受試者的選擇、退出標準、對照藥品的選擇、試驗流程、有效性評價、安全性評價、合并用藥、試驗的質量控等制方面綜述了中藥及天然藥物新藥在治療兒童RRTI上的臨床研究概況,為其進一步研究提供參考。1臨床試驗設計原則小兒反復呼吸道感染的臨床定位單純。臨床試驗目的主要是減少發(fā)病次數、減輕急性感染期病情、縮短病程,以及改善非急性感染期中醫(yī)證候等,同時評價臨床用藥的安全性。試驗設計應遵循隨機、盲法、對照、多中心的原則。本病一般病情不重,非感染期不治療或延遲治療不至于產生不良后果,急性感染期可規(guī)范治療,建議Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗采用安慰劑對照。本病為綜合征,發(fā)病往往有多種病因參與,如何處理這些基線因素,也是試驗設計中必須認真考慮的問題,處理不好可能嚴重影響藥品的有效性評價。2呼吸道感染并發(fā)癥的預防與處理RRTI的診斷始終依據呼吸道感染的次數和病情。按一段時間內呼吸道感染的次數,或按照半年內呼吸道感染的次數診斷,2007年12月,中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸組及《中華兒科雜志》編輯委員會修訂的《反復呼吸道感染的臨床概念和處理原則》,鑒于呼吸道感染發(fā)病具有明顯的季節(jié)性,明確提出觀察的時間應為1年,并將肺炎和氣管支氣管炎單獨計算次數用于診斷。臨床試驗中,建議采用《反復呼吸道感染的臨床概念和處理原則》中定義的小兒RRTI診斷標準。3虛、肺氣功陰兩虛、伏火本病的證候類型可分為肺脾氣虛、營衛(wèi)失調、脾腎兩虛、肺脾氣陰兩虛和脾胃伏火5種。臨床上根據藥物的功效主治、適應證候酌情應用,并選用現有評價量表或由項目專家組制定分級量化標準做證候療效評價。4受試者的選擇4.1入組兒童的年齡和入組時的限制要符合小兒RRTI診斷條件及中醫(yī)證候標準。RRTI高發(fā)于幼兒和學齡前兒童,入選年齡可限定在2~6歲,也可以擴展至1.5~12歲。因診斷和評價的需要,病程至少1年。為穩(wěn)定基線指標,入組時應選擇非急性感染期患兒,且急性感染期恢復后至少1周;受試者的選擇和入組過程應符合倫理學要求。4.2呼吸感染治療患有原發(fā)性免疫缺陷病、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、先天性呼吸道畸形、先天性心臟病、先天纖毛不動綜合征、胃食管返流癥(GERD)等嚴重原發(fā)病的呼吸道感染兒童應予以排除。近1年內用過免疫抑制劑者或免疫增強劑患兒,以及服用其他治療反復呼吸道感染藥物者,應評估這些藥物對呼吸道感染發(fā)病和病情的影響,一般也應排除。自愿接受治療觀察和隨訪,對于RRTI藥物研究至關重要,有不遵守承諾傾向者,研究者應決定其不入組。此外,對試驗藥品及其成分過敏者,合并有心、肝、腎和造血等系統(tǒng)嚴重原發(fā)性疾病者,也屬于排除病例之列。5觀察用藥及效果退出標準包括受試者自行退出和研究者決定退出兩方面。主要包括治療期間患兒或其監(jiān)護人不合作,未按規(guī)定用藥者;觀察中失訪者;發(fā)生嚴重不良事件或并發(fā)癥,不宜繼續(xù)接受研究者;藥物治療期間,發(fā)生急性呼吸道感染,時間超過療程的50%以上者。6免疫調節(jié)劑及補充微量元素根據小兒RRTI臨床特點和中醫(yī)藥多靶點的作用特點,建議選擇安慰劑對照(Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗)。立足于有關“免疫功能低下是RRTI主要病因的認識”,在癥狀緩解期應用免疫調節(jié)劑及補充微量元素,仍是目前西醫(yī)治療本病的主要方法。必要時可以選擇這些藥物作為陽性對照藥。至于中藥制劑,目前尚缺乏經過隨機雙盲、安慰劑對照臨床試驗證實有效的藥物,即便選用也應進行優(yōu)效設計。目前治療RRTI的上市藥物主要有以下幾類:一是非特異性免疫調節(jié)劑,二是生物制劑,三是中藥制劑,四是化學性免疫調節(jié)劑。7隨訪日期及隨訪期間RRTI臨床試驗無需設置專門的導入期。其療程的長短,一般依據試驗藥物(包括對照藥)的作用特點而定。多數專家認為,至少需要2~3個月,甚至更長時間。鑒于呼吸道感染發(fā)病的季節(jié)性,隨訪期應設1年。觀察時點的設計,要考慮疾病和癥狀緩解期中醫(yī)證候的觀察和評價需要。針對本病,主要觀察治療或停藥后12個月內呼吸道感染的次數、病情和急性感染持續(xù)時間,進行組間對比,因此做好受試者日志非常重要,建議用藥期間至少1個月設一個觀察時點,隨訪期間至少3個月設一個隨訪時點。針對中醫(yī)證候,一般主要在用藥前后觀察證候的變化情況,可每15或30d設一個觀察時點。8有效評估8.1中醫(yī)證候療效評價中藥新藥防治RRTI的觀察指標主要有兩類。一類是評價疾病有效性的指標,臨床可操作性最強的是疾病痊愈率,即隨訪1年中發(fā)生呼吸道感染病情和次數達到該年齡段正常范圍例數占總例數的百分率。筆者主張將其作為主要療效指標。也有人將疾病按照發(fā)病次數、病情(上感、支氣管炎、肺炎)和病程分別賦分,予以綜合評價或單獨評價,如疾病計分和,療效,上感、支氣管炎或肺炎的發(fā)病次數,以及平均病程等,一般可作為次要療效指標。另一類是評價中醫(yī)證候療效的指標,包括證候計分和、證候療效、單項癥狀療效等,一般在治療結束和隨訪結束時評價。還可以將上述各項積分及中醫(yī)證候療效評價指標按照一定的判定條件來評價療效。實驗室檢查指標,如免疫球蛋白(尤其是分泌型IgA)、T淋巴細胞亞群等,也常作為客觀的療效評價指標。由于RRTI致病因素眾多,細胞與免疫失調只是其中之一,除非試驗藥物以免疫失調為目標適應癥,否則試驗結果不作為主要的療效評價指標。8.2中醫(yī)證候量表對于疾病療效的評價,應按痊愈和未痊愈進行兩分類評價?；蛘甙凑张卸l件將疾病的療效分為臨床痊愈、顯效、進步、無效四級。根據疾病計分和,疾病療效還可以采用尼莫地平法,分為臨床痊愈、顯效、進步、無效。由于疾病計分量表尚缺少相應的信度和效度研究,一般不主張采用。如以證候改善為主要目的者,則必須應用相應的證候量表。盡可能選擇經過信度、效度驗證的中醫(yī)證候評價量表。一般采用尼莫地平法將量表計分和劃分為痊愈、顯效、有效和無效4個等級予以評價。9實施藥物安全性評價,合理確定指標,提高在合理用藥及密切注意藥物安全性評價RRTI的治療時間至少2~3個月,對于小兒來說相對較長,應合理選擇安全性指標,密切注意藥物的安全性。除選擇常規(guī)的安全性評價指標外,必要時可以增加反映生長發(fā)育的指標,如身高、X線骨齡等,密切注意藥物的可能影響。10抗感染治療急性感染期可針對上呼吸道感染、支氣管炎、肺炎等不同病情給予抗感染、對癥、支持等相應治療,直至病情痊愈;除規(guī)定用藥外,觀察期間禁止使用其他影響試驗藥物療效的中藥和各種免疫增強劑。11加強病人的培訓由于小兒反復呼吸道感染病因復雜、病程較長,且試驗及隨