疼痛的神經傳導機制

疼痛的神經傳導機制

疼痛是一種悲傷和情緒的感覺。隨著現有或潛在組織的損傷，它是主觀性的，這是患者痛苦的主要原因之一。根據病理學特征,疼痛可分為傷害感受性疼痛和神經病理性疼痛(或兩類的混合性疼痛)。依照疼痛持續(xù)的時間和性質,又可分為急性疼痛和慢性疼痛,慢性疼痛又分為慢性非癌痛和慢性癌痛。在沒有任何刺激的情況下產生的疼痛被稱為幻想痛。疼痛形成的神經傳導的基本過程可分為4階段:傷害感受器的痛覺傳感(transduction),一級傳入纖維、脊髓背角、脊髓-丘腦束等上行束的痛覺傳遞(transmission),皮層和邊緣系統(tǒng)的痛覺整合(interpretation),下行控制和神經介質的痛覺調控(modulation)。由此可見,疼痛的神經傳導受多種生理性機制的調節(jié)。隨著醫(yī)藥科學的進步,發(fā)現多種受體和離子通道與疼痛有關,現就疼痛相關的兩種受體,包括阿片肽受體,乙酰膽堿能受體;兩種離子通道包括電壓門控鈉離子通道和電壓門控鈣離子通道及其在疼痛和鎮(zhèn)痛作用中的研究近況作一綜述。1疼痛和受體1.1阿片受體的作用體內存在生理性抗痛系統(tǒng),當受傷、感染和手術時,內源性阿片肽在生理機制的調節(jié)下會釋放增加從而激活更多的阿片肽受體,起到鎮(zhèn)痛的作用。70年代以來,發(fā)現生物體內至少存在三種類型的阿片受體:β-內啡肽、腦啡肽和強啡肽。腦啡肽又包括亮氨酸腦啡肽和甲硫氨酸腦啡肽。β-內啡肽和腦啡肽主要作用于μ型阿片受體;腦啡肽和內啡肽主要作用于δ型阿片受體;強啡肽主要與κ型的受體相作用。甲硫氨酸腦啡肽和亮氨酸腦啡肽對δ受體有很強的親和力;而強啡肽對κ型的受體相作用。所有的阿片受體是G蛋白偶聯的受體,激活抑制性G蛋白,降低AC的活性,進一步降低了第二信使cAMP的濃度和PKA的活性,減少疼痛信號的傳遞從而產生鎮(zhèn)痛。作用于μ阿片受體的嗎啡和其他中樞性鎮(zhèn)痛藥除了有鎮(zhèn)痛的作用,同時產生降低了胃腸動力,抑制呼吸,產生耐藥性和成癮性等副作用,這些副作用限制了其在臨床中的推廣使用。新近研究發(fā)現κ受體能介導強大的鎮(zhèn)痛作用,但大量的實驗證明κ受體不能在人體使用,因為通過中樞產生鎮(zhèn)痛作用的同時伴隨精神性副作用,使人產生幻覺和焦慮。δ受體的激動劑不管是經皮注射還是直接腦室注射都能夠產生鎮(zhèn)痛作用。目前μ和δ阿片受體成為鎮(zhèn)痛藥物開發(fā)的新靶點,關鍵在于不透過血腦屏障作用于外周的阿片受體,能夠減輕中樞的副作用。這兩種人工合成的阿片肽類的鎮(zhèn)痛藥:一種是與μ受體有一定的親和力,極高的受體選擇性,在體外實驗中產生強效鎮(zhèn)痛作用,相當于同等劑量嗎啡的300倍。在小鼠甩尾試驗中,藥效持續(xù)時間長,無呼吸抑制現象。另外一種藥物能夠激動μ受體和拮抗δ受體。Gendron研究發(fā)現延長嗎啡的作用時間,在脊髓背根神經節(jié)(DRG)的胞膜上核周體的δ阿片肽受體的密度增強,同時用高選擇性的δ受體的阻斷劑能夠抑制嗎啡的耐藥性和成癮性。這些實驗結果充分說明δ阿片肽受體在嗎啡產生耐藥性和成癮性中起了重要的作用。因此開發(fā)研究能特異性激活μ受體且特異性阻斷δ受體的鎮(zhèn)痛藥物是治療慢性持續(xù)性疼痛的一個很好的前景。1.2煙堿能受體亞型的激活膽堿能受體分為兩類:毒蕈堿型M受體和煙堿型N受體,N型膽堿能受體是由多個亞單位組成的離子通道型受體。早在1932年就有報道煙堿具有鎮(zhèn)痛作用,其介導的鎮(zhèn)痛作用越來越受到人們的重視。隨著研究的深入發(fā)現N型膽堿能受體存在多種受體亞型,不同的組織器官分布不同,α4β2亞型是中樞主要的N受體亞型。通過與α4β2亞型結合,促進離子通道開放從而使神經元膜發(fā)生超極化,抑制疼痛神經沖動的傳導,產生鎮(zhèn)痛效應。在急性熱板和炎性疼痛動物模型上,發(fā)現特異性的激活α7亞型也能產生鎮(zhèn)痛作用,但伴隨一定的副作用。受體產生鎮(zhèn)痛的劑量與其毒性劑量很相近,使用較高的鎮(zhèn)痛劑量時會導致動物的驚覺和抽搐,甚至死亡。之所以會產生這種現象,可能在于藥物對N型膽堿能受體亞型的選擇性不高。人工合成的ABT能夠選擇性的與α7亞型受體結合,發(fā)現其毒副作用較選擇性較低的煙堿明顯減少。目前還發(fā)現吸煙通過激活煙堿型膽堿能受體產生鎮(zhèn)痛作用,有爭議的是在另外兩個實驗中發(fā)現吸煙能夠導致疼痛的發(fā)生。對于N型煙堿受體的功能及機制還需要繼續(xù)研究,為研究新的,高選擇性的激動劑和拮抗劑打下堅實的基礎,也為新的鎮(zhèn)痛藥物開發(fā)提供理論依據。2遠離心臟和疼痛2.1亞單位及其分子抑制劑感覺神經元末梢接受體內、外刺激,將刺激轉變成動作電位產生神經沖動,再由傳入神經纖維經過初級感覺神經元的整合,傳至中樞感覺系統(tǒng)從而產生疼痛,Na+通道在這個過程中起了舉足輕重的作用。電壓依賴性Na+是由一個α亞單位和(或)β亞單位組成的跨膜糖蛋白。目前已確定有9種基因編碼的電壓門控Na+α亞單位,Nav1.1-Nav1.9及4種β亞單位,β1,β2,β3及β4。α亞單位是Na+通道中必不可少的功能亞單位。根據對河豚毒素(TTX)的敏感性不同分為河豚毒素敏感性(TTX-S)和河豚毒素不敏感性(TTX-R)鈉通道。大部分為河豚毒素敏感性鈉離子通道,包括Na1.1,Na1.2,Na1.3,Na1.4,Na1.6和Na1.7;Na1.8和Na1.9為河豚毒素不敏感型。β亞單位也有多種功能,包括向胞漿膜上的導向和特異性的鉚釘,調節(jié)α亞單位等功能。目前研究發(fā)現至少有2種α亞單位與神經性疼痛關系密切:Nav1.3和Nav1.8;另外至少有2種β亞單位(β1和β2)對這兩種α亞單位具有明顯的調控作用。在神經損傷性實驗中發(fā)現,電壓依賴性的Na+通道是神經性疼痛有效的鎮(zhèn)痛靶點。目前臨床上使用的麻醉藥,抗驚厥藥和抗風濕性關節(jié)炎等藥物,都能特異性阻斷電壓依賴性鈉離子通道。Waxman首次報道,神經性疼痛大鼠模型的DRG神經元上Nav1.3表達明顯上調,對TTX-S電流有明顯的調控作用,可使通道從失活狀態(tài)快速復活,不應期縮短,使神經元在高于正常閾值的水平上去極化。切斷大鼠坐骨神經,Nav1.8基因表達出現持續(xù)210d的下調,而電生理研究也顯示TTX-R鈉電流明顯減弱,可持續(xù)60d。免疫組化發(fā)現該鈉通道發(fā)生了重新分布,在DRG胞體內可有60%的下降,在損傷神經末端異常堆積。由此可見Nav1.3和Nav1.8在慢性疼痛的調節(jié)中具有重要的作用,所以選擇性抑制TTX-R型鈉通道表達、降低敏感性可作為高效、特異性治療神經源性和慢性疼痛的治療方法。利多卡因,一種局部麻醉劑,靜脈注射給藥能夠降低部分糖尿病患者的神經性疼痛。phenytoin是治療三叉神經痛的最古老的鎮(zhèn)痛藥物之一,它除了能抑制鈉離子通道的開放,還能夠抑制突觸前膜谷氨酸遞質的釋放。最近新發(fā)現M58373,它能夠抑制藜蘆次堿神經毒素與Na+通道的結合,從而減少由藜蘆次堿誘導的脊髓背根神經節(jié)P物質的釋放,從而產生鎮(zhèn)痛效應。2.2ca2+通道治療慢性單次神經痛電壓依賴性鈣離子(Ca2+)通道分布在所有可興奮細胞的膜表面,包括中樞、外周神經元,心臟細胞,平滑肌細胞和胰腺的β細胞等。神經元胞膜上的Ca2+通道的生理功能,包括激活Ca2+依賴性的K+通道,激活Ca2+依賴性的Cl-通道和通過調節(jié)轉錄調節(jié)因子從而調節(jié)相關基因的表達等多種生理功能。Ca2+通道具有多種亞型。應用于疼痛治療的Ca2+阻滯劑包括:維拉帕米(L-鈣通道阻滯劑),ziconotide及相關復合物(N-鈣通道阻斷劑)和P-鈣通道阻滯劑等。CHAPLAN等研究者發(fā)現鞘內注射維拉帕米,并不能產生明顯鎮(zhèn)痛作用。而選擇阻斷N型Ca2+通道可以通過抑制脊髓背根的痛遞質的釋放,產生有效而廣泛的鎮(zhèn)痛效果。N型Ca2+通道分布在神經元的胞體,突觸前和突觸后,能夠調節(jié)神經遞質的釋放,通過調節(jié)K+影響神經元的興性?；蚯贸l(fā)現,敲除Ca2+2.2亞單位后對神經性疼痛的反應明顯降低。鞘