TTP診療指南課件

TTP診療指南2011.8定義

血栓性血小板減少性紫癜又稱血栓性微血管病性溶血性貧血、血小板血栓形成綜合征等。臨床特征為發(fā)熱、血小板減少性紫癜、微血管病性溶性性貧血、多種神經(jīng)系統(tǒng)損傷和腎損害等?？赡芘c血管因素、感染以及藥物過(guò)敏等有關(guān)。大部分病人年齡在10-40歲之間，約60%是女性。起病急驟，病情嚴(yán)重，2/3病例在3個(gè)月內(nèi)死亡，少數(shù)病例較緩慢，病程可達(dá)數(shù)月至數(shù)年。TTP診療指南臨床表現(xiàn)1.典型的臨床表現(xiàn)主要有下列特點(diǎn)(1)血小板減少引起的出血：(2)微血管病性溶血性貧血：不同程度的貧血，約有1/2的病例出現(xiàn)黃疸、20%有肝脾腫大。(3)腎臟損害：大多出現(xiàn)腎損害，但程度較輕，50%的患者有輕度氮質(zhì)潴留，肉眼血尿不常見(jiàn)。重者最終發(fā)生急性腎功能衰竭。TTP診療指南臨床表現(xiàn)(4)神經(jīng)精神癥狀：神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的多變性為本病的特點(diǎn)之一。30%有頭痛和(或)失語(yǔ)、說(shuō)話不清、眩暈、驚厥、痙攣、感覺(jué)異常、視力障礙、知覺(jué)障礙、定向障礙、精神錯(cuò)亂、譫妄、嗜睡、昏迷、腦神經(jīng)麻痹。45%有輕癱，有時(shí)有偏癱，可于數(shù)小時(shí)內(nèi)恢復(fù)。這些表現(xiàn)與腦循環(huán)障礙有關(guān)。(5)發(fā)熱：90%以上患者有發(fā)熱。TTP診療指南臨床表現(xiàn)(6)其他：心肌多灶性出血性壞死，心肌有微血栓形成，可并發(fā)心力衰竭或猝死，心電圖示復(fù)極異?；蚋鞣N心律失常，尸解為急性心肌梗死。亦有報(bào)道肺功能不全表現(xiàn)，認(rèn)為由于肺小血管受累所致。肝脾腫大，有腹痛癥狀，其原因是由于胰腺小動(dòng)脈血栓性閉塞，伴胰腺栓塞引起胰腺炎，血清淀粉酶可增高。胃腸道病變是由于胃腸壁血管閉塞所致。少數(shù)患者有淋巴結(jié)輕度腫大，各種類型的皮疹，惡性高血壓，皮膚和皮下組織有廣泛性壞死，動(dòng)脈周?chē)?，以及無(wú)丙種球蛋白血癥等。TTP診療指南臨床表現(xiàn)2.分型(1)急性型：多見(jiàn)進(jìn)展迅速，呈爆發(fā)性，7～14天出現(xiàn)癥狀。約有75%的患者在發(fā)病后3個(gè)月內(nèi)死亡。常見(jiàn)死亡原因?yàn)槌鲅?，腦血管意外，或心肺腎功能衰竭。①慢性型：少見(jiàn)，緩解和惡化相繼發(fā)生，病程可持續(xù)數(shù)月或數(shù)年。②反復(fù)發(fā)作型：由于治療進(jìn)展，可反復(fù)發(fā)作1～5次，存活平均9個(gè)月～12年，中位存活期5.1年。③先天型：有同卵雙胎發(fā)生TTP。TTP診療指南臨床表現(xiàn)(2)繼發(fā)型：妊娠并發(fā)TTP，大多數(shù)發(fā)生于子癇、先兆子癇或先兆子癇之前，也可發(fā)生在生產(chǎn)后第1周，發(fā)病機(jī)制可能與循環(huán)免疫復(fù)合物增高有關(guān)。文獻(xiàn)報(bào)道一組151例TTP，其中23例同時(shí)存在SLE。另有報(bào)道自身免疫性溶血性貧血最終發(fā)生TTP，免疫性全血細(xì)胞減少癥同時(shí)發(fā)生TTP，也有ITP間隔4個(gè)月后發(fā)生TTP。腫瘤可引起TTP，如淋巴瘤，可在2～6個(gè)月后發(fā)生TTP。TTP診療指南病因與發(fā)病機(jī)制TTP的病因目前尚未完全闡明。多數(shù)病人無(wú)誘因可尋，稱為原發(fā)性。少數(shù)病人可有遺傳、免疫異常、感染、妊娠或用藥史等背景，如繼發(fā)于藥物過(guò)敏(抗生素如青霉素類、磺胺藥、碘、苯妥英鈉、氯喹、阿司匹林、非那西丁、普魯卡因胺、口服避孕藥等)；中毒(CO、染料、漆、蜂和狗咬等)；感染(細(xì)菌、立克次體、呼吸道及腸道病毒、流感、單純皰疹、CoxakieB、支原體肺炎屬等)；免疫性疾病(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、脊柱炎、SLE、多動(dòng)脈炎、舍格倫綜合征)；妊娠后期、腫瘤化療(絲裂霉素多見(jiàn))、環(huán)孢素A，服用雌激素及孕酮、注射疫苗等。近年來(lái)報(bào)道HIV感染相關(guān)的TTP，伴有嚴(yán)重貧血和血小板減少，以及輕度腎功能不全。

TTP診療指南病因與發(fā)病機(jī)制

關(guān)于TTP的發(fā)病機(jī)制目前尚無(wú)定論。過(guò)去有人認(rèn)為可能起自內(nèi)皮細(xì)胞受損，促進(jìn)血小板在血管內(nèi)聚集而形成血栓。目前較流行的學(xué)說(shuō)為血小板聚集能力過(guò)強(qiáng)，形成血小板栓子，黏附于血管內(nèi)皮，引起其繼發(fā)性改變?？赡艿陌l(fā)病機(jī)制主要有：

1.小血管病變?cè)谟忻黠@病變的毛細(xì)血管中，電鏡下可見(jiàn)內(nèi)皮有血栓形成前病理變化，由于微循環(huán)中發(fā)生病變，故可引起微血管病性紅細(xì)胞溶解，后者又可加重局部的血栓形成，若病變較廣泛，則可導(dǎo)致血小板減少。

2.彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)本病主要病理變化為微循環(huán)中有血栓形成。有人認(rèn)為本病的本質(zhì)是DIC。

TTP診療指南病因與發(fā)病機(jī)制3.前列環(huán)素(PGI2)合成減少或血漿中缺乏某些防止PGI2降解的因子。約60%的TTP患者用全血或血漿可以獲得緩解，若用5%白蛋白治療則病情惡化。

4.免疫學(xué)說(shuō)有人認(rèn)為在本病中所見(jiàn)到的血管病變系免疫損傷所致。用3H脯氨酸標(biāo)記內(nèi)皮細(xì)胞，用TTP患者的血漿孵育可使內(nèi)皮細(xì)胞殺傷42%，對(duì)照組僅8.6%。此外用TTP血清中的IgG可使內(nèi)皮細(xì)胞殺死率達(dá)70%，而對(duì)照組僅16.8%。TTP診療指南診斷與鑒別診斷1.診斷標(biāo)準(zhǔn)和依據(jù)張之南主編的《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》一書(shū)中根據(jù)國(guó)內(nèi)外有關(guān)文獻(xiàn)擬訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下。主要診斷依據(jù)：(1)微血管病性溶血性貧血：①貧血多為正細(xì)胞正色素性中、重度貧血。②微血管病性溶血。A.黃疸，深色尿，尿膽紅素陰性。偶有高血紅蛋白血癥，高血紅蛋白尿癥與含鐵血黃素尿癥。B.血片中破碎紅細(xì)胞>2%，偶見(jiàn)有核紅細(xì)胞。C.網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)升高。D.骨髓紅系高度增生,粒/紅比下降。E.高膽紅血素血癥，以間接膽紅素為主。F.血漿結(jié)合珠蛋白(haptoglobin)、血紅素結(jié)合蛋白(hemopexin)減少，乳酸脫氫酶升高。TTP診療指南診斷與鑒別診斷(2)血小板減少與出血傾向：①血小板計(jì)數(shù)常明顯降低，血片中可見(jiàn)巨大血小板。②皮膚和(或)其他部位出血。③骨髓中巨核細(xì)胞數(shù)正?；蛟龆?，可伴成熟障礙。④血小板壽命縮短。(3)神經(jīng)精神異常：可出現(xiàn)頭痛，性格改變，精神錯(cuò)亂，神志異常，語(yǔ)言、感覺(jué)與運(yùn)動(dòng)障礙，抽搐，木僵，陽(yáng)性病理反射等，且常有一過(guò)性、反復(fù)性、多樣性與多變性特征。(4)腎臟損害：表現(xiàn)為實(shí)驗(yàn)室檢查異常，如蛋白尿，尿中出現(xiàn)紅細(xì)胞、白細(xì)胞與管型，血尿素氮、肌酐升高等，嚴(yán)重者可見(jiàn)腎病綜合征或腎功能衰竭。(5)發(fā)熱：多為低、中度。TTP診療指南診斷與鑒別診斷2.輔助診斷根據(jù)組織病理學(xué)檢查可作為診斷TTP的輔助條件。取材部位包括皮膚、牙齦、骨髓、淋巴結(jié)、肌肉、腎、脾、肺等。異常表現(xiàn)為小動(dòng)脈、毛細(xì)血管中有均一性“透明樣”血小板血栓，PAS染色陽(yáng)性。此外，尚有血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，內(nèi)皮下“透明樣”物質(zhì)沉積，小動(dòng)脈周?chē)w維化。栓塞局部可有壞死，但無(wú)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)或炎性反應(yīng)。分型有以下幾種。(1)根據(jù)病程分型：①急性：起病快，治愈后至少6個(gè)月內(nèi)不復(fù)發(fā)。②慢性：不能徹底治愈，病程長(zhǎng)期遷延。③復(fù)發(fā)性：治愈后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)者。在1個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)為近期復(fù)發(fā)，1個(gè)月后復(fù)發(fā)為晚期復(fù)發(fā)。(2)根據(jù)病因分型：①特發(fā)性：無(wú)特殊病因可尋，多數(shù)病例屬此型。②繼發(fā)性：有特定病因可尋，如妊娠、感染、癌癥、藥物等。TTP診療指南診斷與鑒別診斷TTP應(yīng)與如下疾病相鑒別1.彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)該病患者沒(méi)有嚴(yán)重的溶血性貧血和一過(guò)性多變性的神經(jīng)精神癥狀，卻有嚴(yán)重出血、血小板減少、凝血因子減少、繼發(fā)性纖維蛋白溶解的證據(jù)，蛋白C測(cè)定明顯降低，組織因子抗原明顯增高。TTP血小板減少外，有破碎紅細(xì)胞，凝血因子一般并不減少，蛋白C測(cè)定正常，F(xiàn)DP不增高或輕度增高，3P陰性，組織因子抗原輕度下降。但有時(shí)TTP和DIC的鑒別較困難。

2.Evans綜合征自身免疫性溶血性貧血伴免疫性血小板減少性紫癜，可有腎功能損害的表現(xiàn)，Coombs試驗(yàn)陽(yáng)性，無(wú)畸形和破碎紅細(xì)胞，無(wú)神經(jīng)癥狀。TTP診療指南診斷與鑒別診斷3.系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)有關(guān)節(jié)癥狀、腎損害、神經(jīng)癥狀，并有溶血性貧血、皮膚損害，LE細(xì)胞陽(yáng)性，外周血中無(wú)畸形和碎裂紅細(xì)胞。4.溶血尿毒癥綜合征(HUS)目前傾向于TTP和HUS是同一疾病的兩種不同臨床表現(xiàn)，是一種多基因性疾病，并屬于血栓性微血管病(TMA)。HUS的病變以腎臟損害為主，大多數(shù)為4歲以下幼兒，成人偶見(jiàn)，發(fā)病時(shí)常有上呼吸道感染癥狀和消化道癥狀，以急性腎功能衰竭的表現(xiàn)最為突出，除微血管病性溶血及血小板減少外，一般無(wú)精神癥狀。TTP診療指南診斷評(píng)析

(1)典型的TTP具備五聯(lián)征：但不少學(xué)者認(rèn)為只要具備微血管病性溶血性貧血、血小板減少和神經(jīng)精神異常三聯(lián)征就可診斷TTP，甚至有學(xué)者認(rèn)為鑒于本病預(yù)后兇險(xiǎn)，如具備微血管病性溶血性貧血和血小板減少，在排除了DIC等血栓性微血管病后，即應(yīng)考慮本病，并盡快開(kāi)始治療。

TTP診療指南診斷評(píng)析

(2)TTP缺乏特異性實(shí)驗(yàn)診斷指標(biāo)：只能綜合臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查所見(jiàn)，并除外其他血栓性微血管病后，才能做出診斷。在臨床表現(xiàn)中，神經(jīng)精神異常最具診斷意義，但其表現(xiàn)多樣，可為一過(guò)性，也可在病程中神經(jīng)精神異?？煞磸?fù)發(fā)作。在各種實(shí)驗(yàn)方法中，臨床醫(yī)師往往忽略外周血涂片紅細(xì)胞形態(tài)檢查。但此方法簡(jiǎn)便易行，畸形和破碎紅細(xì)胞數(shù)量增多是提示微血管病溶血的有利佐證，具有較高的診斷價(jià)值。相比之下，組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)毛細(xì)血管中有“透明樣”血小板血栓雖然具有較大的診斷意義，但此方法費(fèi)時(shí)，有創(chuàng)傷，而且并不一定能得到陽(yáng)性結(jié)果，臨床上難以廣泛應(yīng)用。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，TTP的發(fā)病可能與vWF裂解酶(vwF-CP)的缺乏有關(guān)。vWF-CP的作用是降解vWF大分子多聚體，該酶缺乏時(shí)血漿中vWF大分子多聚體增多，導(dǎo)致血小板的聚集和黏附，形成微透明血栓。如能測(cè)定vWF-CP的活性，則有助于疑難TTP的診斷，并可用于監(jiān)測(cè)疾病的復(fù)發(fā)。TTP診療指南診斷評(píng)析

(3)診斷TTP時(shí)：應(yīng)注意查找各種誘發(fā)因素，如感染、藥物、免疫功能異常等。隨著各類新藥的不斷問(wèn)世，藥物誘發(fā)TTP的報(bào)道逐漸增多，而且有些理論上可以用來(lái)治療TTP的藥物，如噻氯匹定(ticlopidine)，也被證實(shí)可誘發(fā)TTP，應(yīng)格外予以警惕。

(4)以往曾認(rèn)為T(mén)TP與溶血尿毒癥綜合征(HUS)是兩種不同的疾病，但近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，兩者具有相同的病因、病理表現(xiàn)和臨床特征，只是臨床表現(xiàn)上有所不同，后者發(fā)病年齡相對(duì)較輕，尿毒癥的表現(xiàn)更為突出，而一般不出現(xiàn)發(fā)熱和神經(jīng)精神異常。因此，目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為應(yīng)視兩者為同一疾病，統(tǒng)稱為T(mén)TP-HUS。近來(lái)又有學(xué)者發(fā)現(xiàn)vWF-CP缺乏在TTP患者中較為多見(jiàn)，而在HUS患者中較為少見(jiàn)，故提出兩者在發(fā)病機(jī)制上存在不同，并認(rèn)為可依此鑒別兩者。此觀點(diǎn)尚待認(rèn)可。TTP診療指南診斷評(píng)析

(5)國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)上有時(shí)會(huì)見(jiàn)到“DIC合并TTP”的稱法：實(shí)為不妥。DIC可出現(xiàn)TTP的所有臨床表現(xiàn)，已包含了幾乎所有TTP的實(shí)驗(yàn)室異常，而且兩者的許多誘發(fā)因素也相同，但兩者的病理過(guò)程不同，形成的微血栓有質(zhì)的區(qū)別，一般不存在兩者并存的問(wèn)題。

TTP診療指南實(shí)驗(yàn)室檢查

正常紅細(xì)胞用51Cr標(biāo)記后在TTP患者循環(huán)內(nèi)半衰期僅3天(正常25～26天)。間接膽紅素升高，表現(xiàn)為蛋白尿，鏡下血尿和管型尿，40%～80%有輕度氮質(zhì)血癥、肌酐清除率下降。

1.外周血貧血為正細(xì)胞正色素性，1/3的患者血紅蛋白<60g/L，血細(xì)胞比容<0.2，血象中可見(jiàn)變形紅細(xì)胞及碎片者占95%，并可見(jiàn)球形紅細(xì)胞。有核紅細(xì)胞和網(wǎng)織紅細(xì)胞明顯增高(>30%)，亦有報(bào)道先降低后升高者，中位值6.6%～19%。持續(xù)性血小板減少者92%，中位數(shù)(8～40.4)×109/L。白細(xì)胞增高者占60%，類白血病反應(yīng)少見(jiàn)，但可有明顯左移，并可見(jiàn)幼稚粒細(xì)胞。TTP診療指南實(shí)驗(yàn)室檢查

2.骨髓象紅細(xì)胞系統(tǒng)顯著增生，巨核細(xì)胞數(shù)正?；蛟龆?，多數(shù)為幼稚巨核細(xì)胞，呈成熟障礙。

3.出凝血檢查出血時(shí)間正常、血塊收縮不佳、束臂試驗(yàn)陽(yáng)性，PT可延長(zhǎng)（20%），APTT可延長(zhǎng)（8%)。纖維蛋白原可減少(7%)，F(xiàn)DP陽(yáng)性占70%，凝血酶時(shí)間延長(zhǎng)，占48%，無(wú)典型DIC的實(shí)驗(yàn)室變化。

4.溶血指標(biāo)的檢查直接Coombs試驗(yàn)陰性，但繼發(fā)性者少數(shù)可陽(yáng)性。血清膽紅素增高，17～307.8μmol/L(1～18mg/dl)，輕度膽紅素血癥占84%～100%。游離血紅蛋白增高，結(jié)合珠蛋白下降及血紅蛋白尿，提示有血管內(nèi)溶血。TTP診療指南實(shí)驗(yàn)室檢查

5.免疫血清學(xué)檢查10~20%SLE細(xì)胞可陽(yáng)性ANA50%陽(yáng)性，少數(shù)類風(fēng)濕因子陽(yáng)性。補(bǔ)體大多正常，亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎繼發(fā)性TTP時(shí)循環(huán)免疫復(fù)合物可增高。LDH100%增高與臨床病程和嚴(yán)重程度相平行。血小板顆粒和內(nèi)皮細(xì)胞分泌可溶性P選擇素血漿水平增高。血小板膜糖蛋白CD36在TTP患者發(fā)現(xiàn)率高。

6.腦積液壓力與蛋白質(zhì)輕度增高，細(xì)胞數(shù)正常，蛛網(wǎng)膜下隙出血少見(jiàn)。TTP診療指南實(shí)驗(yàn)室檢查

7.病理檢查：主要病變?yōu)樾?dòng)脈及毛細(xì)血管腔內(nèi)及內(nèi)皮下可見(jiàn)玻璃透明樣物質(zhì)沉積，免疫組化與電鏡檢查證實(shí)該物質(zhì)主要由纖維蛋白及血小板組成，血栓附近的內(nèi)皮細(xì)胞可以增殖。電鏡下可見(jiàn)微血栓內(nèi)含纖維素、聚積的血小板，偶見(jiàn)紅、白細(xì)胞。

8.TGFβ1(轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1)增加，對(duì)骨髓造血有抑制作用，即臨床觀察到缺乏明顯補(bǔ)償性造血，待臨床緩解期仍維持一些抑制作用，以致仍有血小板激活情況的存在。TTP診療指南治療1.血漿置換療法為首選的治療方法。一般用量為每天40～80ml/kg的新鮮冷凍血漿，至少5～7天。治療有效(一般在1～2周內(nèi))，則血清LDH濃度下降，血小板增高，神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀恢復(fù)。通常在血清LDH濃度下降至400U/L時(shí)，即可停止血漿置換。血漿置換療法中不宜用冷沉淀物，以免大量ⅤW（血管性血友病因子）觸發(fā)血管內(nèi)血小板聚集，輸注血小板應(yīng)列為禁忌。TTP診療指南治療2.腎上腺皮質(zhì)激素單獨(dú)使用這類藥物對(duì)TTP的治療效果較差。一般開(kāi)始用潑尼松60～80mg/d，必要時(shí)增至100～200mg/d。不能口服者也可用相應(yīng)劑量的氫化可的松或地塞米松。對(duì)急性原發(fā)性TTP的治療意見(jiàn)不統(tǒng)一，激素可能加重血小板血栓的形成。亦有