醫(yī)藥衛(wèi)生循證醫(yī)學(xué)4-系統(tǒng)綜述和Meta分析

系統(tǒng)(xìtǒng)綜述SystematicreviewandMeta-analysis第一頁，共66頁。系統(tǒng)綜述（systematicreview）

被公認為客觀地評價和綜合針對某一特定問題的研究證據(jù)的最佳手段。Meta分析（Meta-analysis）作為系統(tǒng)綜述中使用的一種統(tǒng)計方法，過去20年間在醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域也得到了廣泛(guǎngfàn)的應(yīng)用。引言第二頁，共66頁。第一節(jié)概述第二節(jié)步驟(bùzhòu)和方法第三節(jié)系統(tǒng)綜述的評價原則第四節(jié)應(yīng)用目錄第三頁，共66頁。

第一節(jié)概述基本概念簡史為什么要進行系統(tǒng)(xìtǒng)綜述和Meta分析與敘述性文獻綜述的區(qū)別、聯(lián)系第四頁，共66頁。系統(tǒng)綜述針對某個主題進行的二次研究在復(fù)習(xí)、分析(fēnxī)、整理和綜合針對該主題的全部原始文獻的基礎(chǔ)上進行綜述過程依照一定的標準化方法是循證決策的良好依據(jù)一、基本概念第一節(jié)概述第五頁，共66頁。系統(tǒng)(xìtǒng)綜述的主要特征1.清楚地表明題目和目的2.采用綜合檢索策略3.明確的研究入選和排除標準4.列出所有(suǒyǒu)入選的研究5.清楚地表達每個入選研究的特點并對它們的方法學(xué)質(zhì)量進行分析6.闡明所有排除的研究的原因7.如果可能使用meta分析合并合格的研究的結(jié)果8.如果可能對合成的結(jié)果進行敏感性分析9.采用統(tǒng)一的格式報告研究結(jié)果第一節(jié)概述第六頁，共66頁。課本上的概念(gàiniàn)：系統(tǒng)綜述（systematicreview)是針對某一具體的臨床問題系統(tǒng)全面地收集全世界所有已發(fā)表或未發(fā)表的相關(guān)臨床研究文章，用統(tǒng)一的科學(xué)評價標準，篩選出符合標準的高質(zhì)量的文獻，用統(tǒng)計方法進行(jìnxíng)綜合，得到定量的結(jié)果，并加以說明，得出可靠的結(jié)論。同時，隨著新的臨床研究結(jié)果的出現(xiàn)及時更新。第七頁，共66頁。

Meta分析(fēnxī)簡史1.Meta(after,morecomprehensive,secondary)希臘詞2.1976年以綜合研究結(jié)果為目的而對不同的研究結(jié)果進行收集、合并及統(tǒng)計分析的一種方法(Glass)3.1986年對先前研究結(jié)果進行統(tǒng)計(tǒngjì)合并和評述的一種新方法(Sack)4.1987年用以匯總眾多研究結(jié)果的各種定量分析(Hedge)5.1991年是一類統(tǒng)計方法，用來比較和綜合針對同一科學(xué)問題所取得的研究結(jié)果(Fleiss和Gross)第一節(jié)概述第八頁，共66頁。定義以綜合研究結(jié)果為目的，通過查閱文獻收集與某一特定問題相關(guān)的多個研究并對這些研究的結(jié)果所進行的統(tǒng)計分析優(yōu)點幾個、甚至上百個研究者在不同地區(qū)進行研究并發(fā)表(fābiǎo)研究結(jié)果進行整合后所得到的綜合結(jié)果（證據(jù)）更有說服力區(qū)別經(jīng)過統(tǒng)計分析的研究結(jié)果(Meta分析)分析單位原始數(shù)據(jù)(一般統(tǒng)計分析)第九頁，共66頁。系統(tǒng)綜述的思想最早可以追溯到17世紀瑞利勛爵（LordRayleigh，1842～1919）最早描述這樣一種方法1898年Gould進一步明確1904年P(guān)earson首次提出數(shù)據(jù)合并的概念

20世紀20年代，F(xiàn)isher介紹了對若干獨立試驗結(jié)果(jiēguǒ)的P值進行合并的方法第一節(jié)概述二、簡史第十頁，共66頁。1955年,首次對治療的有效率進行Meta分析的文章發(fā)表1976年,英國心理學(xué)家Glass首次將合并統(tǒng)計量的文獻綜合研究稱為Meta分析20世紀70年代,Chalmers醫(yī)生經(jīng)過10年的努力，對產(chǎn)科(chǎnkē)常規(guī)使用的226種診療方法進行了系統(tǒng)綜述，由此開啟了循證醫(yī)學(xué)的序幕第一節(jié)概述第十一頁，共66頁。海量信息需要整合(zhěnɡhé)避免“只見樹木不見森林”克服傳統(tǒng)文獻綜述的缺陷連接新舊知識的橋梁三、為什么要進行系統(tǒng)綜述(zōngshù)和Meta分析第一節(jié)概述第十二頁，共66頁。1972-1979年，7項RCT顯示用氰化潑泥松治療早產(chǎn)孕婦可降低早產(chǎn)兒的死亡(sǐwáng)率達30%-50%，但大多數(shù)產(chǎn)科醫(yī)師不知道該項療法有效，結(jié)果1%的早產(chǎn)兒由于沒有得到治療而死亡(sǐwáng)。其它臨床專業(yè)也有此類事件發(fā)生。Cochrane提出：應(yīng)將各專業(yè)所有的RCT收集起來進行系統(tǒng)綜述，并更新，從而為臨床治療實踐提供可靠的依據(jù)。第十三頁，共66頁。與傳統(tǒng)文獻(wénxiàn)綜述的區(qū)別傳統(tǒng)文獻綜述的缺陷主觀綜合缺乏共同遵守的原則和步驟(bùzhòu)注重統(tǒng)計學(xué)是否“有意義”等價對待每篇文獻，無權(quán)重定性而非定量第一節(jié)概述第十四頁，共66頁。系統(tǒng)綜述和Meta分析的功能定量綜合提供系統(tǒng)的、可重復(fù)的、客觀的綜合方法通過對同一主題多個小樣本研究(yánjiū)結(jié)果的綜合，提高原結(jié)果的統(tǒng)計效能，解決研究(yánjiū)結(jié)果的不一致性，改善效應(yīng)估計值回答原各研究未提出的問題第十五頁，共66頁。傳統(tǒng)綜述(zōngshù)與系統(tǒng)綜述(zōngshù)示例：見附件(fùjiàn)。第十六頁，共66頁。第二節(jié)步驟(bùzhòu)和方法擬定研究計劃收集資料根據(jù)入選標準選擇合格的研究復(fù)習(xí)每個研究并進行質(zhì)量評估提取信息，填寫過錄表，建立數(shù)據(jù)庫計算各獨立(dúlì)研究的效應(yīng)大小異質(zhì)性檢驗敏感性分析總結(jié)報告第十七頁，共66頁。

明確研究目的提出檢驗假設(shè)特殊注意的亞組確定和選擇研究的方法和標準提取和分析資料的方法和標準大量研究的證據(jù)、有爭議的重要臨床問題、沒有系統(tǒng)(xìtǒng)綜述過第二節(jié)步驟(bùzhòu)和方法一、擬定(nǐdìng)研究計劃第十八頁，共66頁。原則多途徑、多渠道、最大限度途徑利用多途徑廣泛收集資料多種電子資源數(shù)據(jù)庫

參考文獻的追溯

注意未正式發(fā)表“灰色文獻(wénxiàn)”（greyliterature）——這些文獻中可能包含陰性研究結(jié)果會議專題論文

未發(fā)表的學(xué)位論文二、收集(shōují)資料第二節(jié)步驟(bùzhòu)和方法專著內(nèi)的章節(jié)制藥工業(yè)的報告臨床試驗注冊登記系統(tǒng)手工檢索第十九頁，共66頁。檢索大量的文獻根據(jù)入選和排除標準進行(jìnxíng)仔細的篩選挑出合格的研究進行系統(tǒng)綜述和Meta分析入選標準四要素：研究對象、干預(yù)措施、主要研究結(jié)果、設(shè)計類型文獻選擇步驟：初篩、閱讀全文、與作者聯(lián)系三、根據(jù)(gēnjù)入選標準選擇合格的研究第二節(jié)步驟(bùzhòu)和方法第二十頁，共66頁。

方法學(xué)質(zhì)量研究設(shè)計和實施過程中避免或減小偏倚的程度精確度（隨機誤差的程度）一般用可信限的寬度(kuāndù)來表示外部真實性研究結(jié)果外推的程度評價工具：清單或一覽表（checklist)量表評分（scale)四、復(fù)習(xí)每個研究并進行(jìnxíng)質(zhì)量評估第二節(jié)步驟(bùzhòu)和方法第二十一頁，共66頁。如何避免選擇文獻、評價文獻中的偏倚？多人選擇、評價盲法選擇、評價專業(yè)人士、非專業(yè)人士結(jié)合選擇、評價存在分歧共同(gòngtóng)討論或第三者決定預(yù)試驗，標化選擇、評價標準第二十二頁，共66頁。舉例：隨機對照試驗(RCT)的方法學(xué)質(zhì)量考察:

受試者分組是否真正隨機隨機方案(fāngàn)是否隱藏是否詳細說明入選標準組間基線是否可比研究過程中是否使用了盲法對失訪、退出及不良反應(yīng)病例是否進行了詳細錄，是否報告失訪原因是否采用意向分析法（intention-to-treat,ITT）分析結(jié)果患者的依從性（compliance）如何第二節(jié)步驟(bùzhòu)和方法第二十三頁，共66頁。記分為1～5分（1或2分：低質(zhì)量，3～5分：高質(zhì)量）：隨機化方法恰當如計算機產(chǎn)生的隨機數(shù)字或類似的方法(2分)不清楚(qīngchu)試驗描述為隨機試驗，但沒有告知隨機分配產(chǎn)生的方法(1分)不恰當如采用交替分配或類似方法的半隨機化(0分)RCT質(zhì)量(zhìliàng)評價的Jadad

量表第二節(jié)步驟(bùzhòu)和方法第二十四頁，共66頁。盲法：恰當使用完全一致的安慰劑或類似的方法(2分)不祥試驗稱為(chēnɡwéi)雙盲法，但未交代具體的方法(1分)非盲法未采用雙盲法或盲的方法不恰當(0分)第二十五頁，共66頁。失訪與退出：具體描述了撤除(chèchú)與退出的數(shù)量和理由(1分)未報告撤除或退出的數(shù)目或理由(0分)第二十六頁，共66頁。按事先制定的資料摘錄表內(nèi)容提取相應(yīng)變量并填表用meta分析(fēnxī)軟件MetaView或SPSS、SAS、EXCEL等建立數(shù)據(jù)庫注意對計量資料必須注明單位比較的兩組有x和S；計數(shù)資料要使用相同的率來表示雙重錄入五、提取信息，填寫(tiánxiě)過錄表，建立數(shù)據(jù)庫第二節(jié)步驟(bùzhòu)和方法第二十七頁，共66頁。通常(tōngcháng)兩組間比較時連續(xù)變量平均差值率差（ratedifference）二分變量比值比（OR）相對危險度（RR）六、計算各獨立(dúlì)研究的效應(yīng)大小第二節(jié)步驟(bùzhòu)和方法第二十八頁，共66頁。重要性Meta分析重要的環(huán)節(jié)目的檢查各個獨立研究的結(jié)果是否具有可合并性

產(chǎn)生異質(zhì)性的原因

研究設(shè)計不同試驗條件不同試驗所定義的暴露(bàolù)、結(jié)局及其測量方法不同協(xié)變量的存在注意資料的“可合并性”第二節(jié)步驟(bùzhòu)和方法七、異質(zhì)性檢驗(jiǎnyàn)

（heterogeneity）第二十九頁，共66頁。圖８-1Meta分析中異質(zhì)性資料(zīliào)處理的方法第二節(jié)步驟(bùzhòu)和方法第三十頁，共66頁。檢查一定假設(shè)條件下結(jié)果穩(wěn)定性的方法目的發(fā)現(xiàn)影響meta分析研究結(jié)果的主要因素解決不同研究結(jié)果的矛盾性發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生不同結(jié)論的原因分層分析按不同研究特征，將各獨立研究分為(fēnwéi)不同組按Mental-Haenszel法進行合并分析比較各組及其與合并效應(yīng)間有無顯著性差異八、敏感性分析(fēnxī)第二節(jié)步驟(bùzhòu)和方法第三十一頁，共66頁?？梢杂弥庇^(zhíguān)的圖示方法表示（課本P86-87）

九、總結(jié)報告第二節(jié)步驟(bùzhòu)和方法研究結(jié)果(jiēguǒ)(線寬表示其95%CI)研究結(jié)果點估計值,其大小代表該研究在Meta分析中的權(quán)重?zé)o效應(yīng)線各個研究合并后的效應(yīng)估計))第三十二頁，共66頁。第二節(jié)步驟(bùzhòu)和方法觀察性研究的Meta分析(fēnxī)（Meta-analysisofObservationalStudiesinEpidemiology，MOOSE）隨機對照試驗的Meta分析報告質(zhì)量（thequalityofreportingofMeta-analysesofrandomizedcontrolledtrials,QUOROM）進行(jìnxíng)總結(jié)報告

第三十三頁，共66頁。十、不斷更新系統(tǒng)(xìtǒng)評價按上述步驟(bùzhòu)，經(jīng)常更新?。?！第三十四頁，共66頁。第三節(jié)

系統(tǒng)(xìtǒng)評價的質(zhì)量評價一、真實性1、是隨機化試驗的系統(tǒng)綜述嗎？2、該系統(tǒng)綜述是否說明了：檢索了所有(suǒyǒu)相關(guān)文獻每一篇文獻有真實性的評價3、每一項研究結(jié)果之間是否有內(nèi)在聯(lián)系？4、分析時是否包括了所有患者的數(shù)據(jù)（或者說是利用了所有資料）？第三十五頁，共66頁。二、重要性系統(tǒng)(xìtǒng)評價的療效大小療效精確度第三十六頁，共66頁。三、實用性與我的病人差異大嗎干預(yù)措施在我院可行嗎？病人從治療中獲得的利弊(lìbì)分析不良反應(yīng)、病人價值取向第三十七頁，共66頁。文獻查全率不高沒有列出被排除(páichú)的試驗病人的特征范圍、診斷標準和治療范圍不明確對資料的可合并性的檢驗較差引言目前發(fā)表(fābiǎo)的系統(tǒng)綜述和Meta分析存在問題第三十八頁，共66頁。對潛在偏倚的控制和檢測(jiǎncè)不足統(tǒng)計分析不規(guī)范缺少對原始研究的質(zhì)量評價，未改變方法進行敏感度分析缺少對發(fā)表偏倚的檢測缺少對結(jié)果應(yīng)用價值的評估

第三十九頁，共66頁。第四節(jié)系統(tǒng)(xìtǒng)評價的應(yīng)用臨床治療科研工作醫(yī)學(xué)教育衛(wèi)生(wèishēng)決策第四十頁，共66頁。THANKYOU?。?！第四十一頁，共66頁。目錄(mùlù)第一節(jié)概述第二節(jié)統(tǒng)計分析過程（略）第三節(jié)固定效應(yīng)模型與隨機效應(yīng)模型（略）第四節(jié)Meta分析結(jié)果評價Meta分析(fēnxī)第四十二頁，共66頁。第一節(jié)概述(ɡàishù)對相同研究題目的多個醫(yī)學(xué)研究進行綜合分析的一種統(tǒng)計(tǒngjì)方法。

一致性檢驗是對各研究結(jié)果進行的加權(quán)合并是根據(jù)檢驗結(jié)果選用固定效應(yīng)模型或隨機效應(yīng)模型對各研究的統(tǒng)計量進行的第四十三頁，共66頁。第三節(jié)Meta分析常用(chánɡyònɡ)統(tǒng)計方法第四十四頁，共66頁。第四十五頁，共66頁。第四十六頁，共66頁。二、兩率之差的合并(hébìng)和一致性檢驗第四十七頁，共66頁。一致性檢驗(jiǎnyàn)公式同兩均數(shù)之差的合并和一致性檢驗中一致性檢驗公式：二、兩率之差的合并(hébìng)和一致性檢驗第三節(jié)Meta分析常用統(tǒng)計(tǒngjì)方法第四十八頁，共66頁。三、病例(bìnglì)－對照研究OR值的合并和一致性檢驗第三節(jié)Meta分析(fēnxī)常用統(tǒng)計方法第四十九頁，共66頁。合并(hébìng)OR及其95%CI分別為：第三節(jié)Meta分析常用統(tǒng)計(tǒngjì)方法第五十頁，共66頁。各研究間差異(chāyì)的估計方差為：其中第三節(jié)Meta分析常用統(tǒng)計(tǒngjì)方法第五十一頁，共66頁。

三、病例－對照研究(yánjiū)OR值的合并和一致性檢驗第三節(jié)Meta分析常用(chánɡyònɡ)統(tǒng)計方法第五十二頁，共66頁。復(fù)習(xí)(fùxí)：森林圖

可以用直觀(zhíguān)的圖示方法表示（課本P86-87）

第五十三頁，共66頁。第四節(jié)Meta分析結(jié)果(jiēguǒ)評價偏倚的種類(zhǒnglèi)偏倚的檢查第五十四頁，共66頁。發(fā)表(fābiǎo)偏倚（publicationbias）定位偏倚（locationbiases）引用偏倚（citationbias）多次發(fā)表偏（multiplepublicationbias）有偏倚的入選標準（biasedinclusioncriteria）第四節(jié)偏倚(piānyǐ)及其檢查一、偏倚(piānyǐ)的種類第五十五頁，共66頁。定義具有統(tǒng)計學(xué)顯著性意義的研究結(jié)果較無顯著性意義和無效的結(jié)果被報告和發(fā)表的可能性更大。產(chǎn)生原因醫(yī)學(xué)文獻中發(fā)表偏倚的問題相當嚴重如果meta分析只是基于已經(jīng)發(fā)表的研究結(jié)果，可能會夸大療效，甚至(shènzhì)得到一個虛假的療效（一）發(fā)表(fābiǎo)偏倚第四節(jié)偏倚(piānyǐ)及其檢查第五十六頁，共66頁。解決辦法好的meta分析應(yīng)包括所有與課題有關(guān)的可獲得的資料，但應(yīng)盡最大可能收集未發(fā)表的研究先行將所有的RCT進行登記，通過這一系統(tǒng)隨訪并獲得所有研究的結(jié)果是解決發(fā)表偏倚的根本途徑應(yīng)用統(tǒng)計學(xué)方法，計算拒絕結(jié)論所需的未發(fā)表研究數(shù)量的大小(dàxiǎo)，評估發(fā)表偏倚對研究結(jié)果的影響第四節(jié)偏倚(piānyǐ)及其檢查第五十七頁，共66頁。

定義

在已發(fā)表(fābiǎo)的研究中，陽性結(jié)果的文章更容易以英文發(fā)表(fābiǎo)在國際性雜志，被引用的次數(shù)可能更多，重復(fù)發(fā)表(fābiǎo)的可能性更大，從而帶來文獻定位中的偏倚。產(chǎn)生原因英語偏倚（Englishlanguagebias）文獻庫偏倚（Databasebias）（二）定位(dìngwèi)偏倚第四節(jié)偏倚(piānyǐ)及其檢查第五十八頁，共66頁。產(chǎn)生原因(yuányīn)支持陽性結(jié)果的研究比不支持的研究可能更多地被作為參考文獻加以引用雜志的知名度對文章的引用也會產(chǎn)生影響

（三）引用(yǐnyòng)偏倚第四節(jié)偏倚(piānyǐ)及其檢查第五十九頁，共66頁。產(chǎn)生原因陽性結(jié)果的研究更容易多次發(fā)表(fābiǎo)或作為會議報告，這就使得這些文章更容易被查到并納入Meta分析中Meta分析中如果包括重復(fù)數(shù)據(jù)會高估療效

（四）多次發(fā)表(fābiǎo)偏倚第四節(jié)偏倚(piānyǐ)及其檢查第六十頁，共66頁。產(chǎn)生原因通常文獻入選標準由熟悉所研究領(lǐng)域的調(diào)查者來制定，那么這個標準就可能受調(diào)查者知識的影響對入選標準的處理可能導(dǎo)致某些陽性結(jié)果的研究被選擇(xuǎnzé)，而陰性結(jié)果的研究被排除（五）有偏倚的入選(rùxuǎn)標準第四節(jié)偏倚(piānyǐ)及其檢查第六十一頁，共66頁。Meta分析檢查上述偏倚的最佳途徑先根據(jù)一個基本的入選標準收集全部(quánbù)的研究再考慮不同的入選標準進行徹底的敏感性分析檢查偏倚的程度漏斗圖分析（funnelplots）計算失效安全數(shù)（fail-safenumber，Nfs）二、偏倚(