腎性貧血新機制及治療探討(2)課件

腎性貧血的新機制及治療探討主要內(nèi)容腎性貧血的疾病現(xiàn)狀腎性貧血當(dāng)前治療的局限性腎性貧血發(fā)病機制的新認(rèn)識新型治療藥物羅沙司他介紹中國CKD貧血患病率的流行病學(xué)調(diào)研P<0.001不同分期的CKD患者（透析前）的貧血患病率11.LiY,etal.Medicine(Baltimore)2016.;95(24):e3872.2.林攀,等.復(fù)旦學(xué)報(醫(yī)學(xué)版)2009;36:562-565*根據(jù)K/DOQI貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)透析和透析前CKD患者的貧血患病率比較2貧血患病率（%）P<0.001CKD貧血流行病學(xué)Meta分析顯示：CKD（透析前和透析）患者，Hb<10g/dL患者心腦血管事件和全因死亡風(fēng)險顯著上升不同Hb水平組CKD患者的終點事件風(fēng)險LocatellF,etal.NephronClinPract2014;128(3-4):323-32.復(fù)合終點全因死亡Hb

g/dL<1010to<11(參照組)11to<12≥12HR(95%CI) P值1.84(1.01,3.38)0.04761.00 n.a.0.46(0.35,0.62)<0.00010.47(0.35,0.65)<0.0001HR(95%CI) P值2.55(1.30,5.02)0.00641.00 n.a.0.39(0.28,0.56)<0.00010.39(0.26,0.57)<0.0001HRHRCKD貧血流行病學(xué)Hb<10g/dL的CKD患者，心腦血管事件和全因死亡風(fēng)險升高平均Hb(g/L)Hb≥110g/L達標(biāo)率總體91.121.3%3級醫(yī)院92.423.0%2級醫(yī)院89.619.6%中國維持性HD患者的Hb水平構(gòu)成比（%）張冬.全國血液透析病例信息登記系統(tǒng)的建立及血液透析患者貧血治療情況分析[D].中國人民解放軍軍醫(yī)進修學(xué)院,2012.中國維持性HD患者貧血治療達標(biāo)率僅為21.3%CKD貧血流行病學(xué)中國維持性HD患者ESA使用率高達82.6%，但貧血治療達標(biāo)率低主要內(nèi)容腎性貧血的疾病現(xiàn)狀腎性貧血當(dāng)前治療的局限性腎性貧血發(fā)病機制的新認(rèn)識新型治療藥物羅沙司他介紹CKD貧血流行病學(xué)ESAs:紅細(xì)胞生成刺激劑EPO:促紅細(xì)胞生成素MacdougallIC,etal.AdvChronicKidneyDis2009;16:117?130.ESAs20131990199520002007阿法達貝泊汀在美國和歐洲上市(2001);阿法依伯汀和倍他依泊汀在歐洲上市(1990)靜脈鐵制劑靜脈鐵劑用于EPO聯(lián)合治療常用的靜脈鐵制劑：低分子右旋糖酐鐵,蔗糖鐵和葡萄糖酸鐵納米氧化鐵遞交FDA申請(2007)右旋糖酐鐵撤市(1992)高分子右旋糖酐鐵使用減少靜脈鐵劑歐洲上市(2007)阿法依伯汀美國上市(1989)阿法依伯汀和倍他依泊汀歐洲上市(1990)EPO歐洲專利過期δ依伯汀獲EMEA批準(zhǔn)(2002)Casadevall報道Ab+PRCA病例(2002)δ依伯汀德國和英國上市(2007)甲氧基聚乙二醇β依泊汀美國和歐洲上市(2007)2018年愛瑞卓?中國獲批除了藥物劑型的改變，腎性貧血領(lǐng)域?qū)⒔晡从行伦饔脵C制的治療藥物上市……CKD貧血流行病學(xué)CKD抗貧血藥物發(fā)展史輸血鐵劑口服鐵劑：吸收差、胃腸道副作用靜脈鐵劑：升高鐵調(diào)素、感染風(fēng)險、氧化應(yīng)激風(fēng)險、心血管及死亡風(fēng)險等……ESA外源性補充高劑量EPO具有潛在風(fēng)險合并炎癥療效不佳發(fā)生高血壓風(fēng)險發(fā)生血栓性事件風(fēng)險……溶血反應(yīng)發(fā)熱反應(yīng)過敏反應(yīng)病毒傳染死亡率增加……亟待新的治療手段有效解決CKD貧血問題貧血治療面臨挑戰(zhàn)目前CKD貧血現(xiàn)有治療仍面臨挑戰(zhàn)主要內(nèi)容腎性貧血的疾病現(xiàn)狀腎性貧血當(dāng)前治療的局限性腎性貧血發(fā)病機制的新認(rèn)識新型治療藥物羅沙司他介紹正常腎臟EPC由腎小管周圍間質(zhì)纖維母細(xì)胞和周細(xì)胞募集而來，生成EPOCKD發(fā)生時：EPCs或具有EPC潛力的間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為肌成纖維細(xì)胞，其合成膠原并喪失生成EPO的能力CKD患者EPC募集受損，導(dǎo)致腎臟EPO生成減少，進而發(fā)生貧血CKD貧血發(fā)病機制CKD患者EPO生成細(xì)胞受損導(dǎo)致EPO缺乏腎小管上皮細(xì)胞不生成EPO的間質(zhì)細(xì)胞血漿EPO肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化損傷的腎小管肌成纖維細(xì)胞膠原蛋白CKD正常腎臟腎衰EPO缺乏的細(xì)胞基礎(chǔ)1EPCsEPCs:EPO生成細(xì)胞KouryMJ,etal.NatRevNephrol.2015Jul;11(7):394-410正常EPC細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榧〕衫w維細(xì)胞，無法產(chǎn)生EPO胃腸道丟失過多血液透析過程中失血腸道鐵吸收減少均會導(dǎo)致CKD患者發(fā)生絕對性鐵缺乏絕對鐵缺乏診斷標(biāo)準(zhǔn)：SF≤30μg/LTSAT<20%伴隨CKD進展，炎癥水平加重，鐵調(diào)素水平升高，導(dǎo)致：鐵在十二指腸的吸收被抑制鐵在巨噬細(xì)胞和肝細(xì)胞的釋放被抑制功能性鐵缺乏診斷標(biāo)準(zhǔn)：SF=30-100μg/L（正常范圍）TSAT<20%鐵缺乏癥和缺鐵性貧血診治和預(yù)防多學(xué)科專家共識.中華醫(yī)學(xué)雜志.2018;98(28):2233-2237.SF：血清鐵蛋白TSAT：轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度CKD貧血發(fā)病機制CKD患者普遍存在絕對和/或功能性鐵缺乏促紅細(xì)胞生成素EPO多能干細(xì)胞紅系瀑式集落形成單位(BFU-E)紅系集落形成單位(CFU-E)網(wǎng)織紅細(xì)胞紅細(xì)胞幼紅細(xì)胞原紅細(xì)胞大約2周鐵大約21天EPO依賴鐵依賴大約3-4天增生,成熟和存活(凋亡)KamyarKZ,etal.AdvancesinChronicKidneyDisease,2009;16(2):143-151HIF在EPO和鐵依賴階段起到關(guān)鍵作用什么是HIF?CKD貧血發(fā)病機制紅細(xì)胞生成過程中HIF、EPO和鐵均是主導(dǎo)因素上世紀(jì)90年代，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)低氧誘導(dǎo)因子，

揭開決定人類和大多數(shù)哺乳動物生存不可或缺的一環(huán)

人體和大多數(shù)動物是如何適應(yīng)和感知氧氣變化機制，達到機體氧供平衡的？1992年科學(xué)家在人Hep3B細(xì)胞中首次發(fā)現(xiàn)一種在低氧條件下可結(jié)合到EPO基因增強子序列、進而顯著增加EPO轉(zhuǎn)錄的蛋白——低氧誘導(dǎo)因子（HIF）1995年在Hep3B細(xì)胞對HIF進行純化鑒定1996-2001年*發(fā)現(xiàn)pVHL作為泛素連接酶直接靶向降解HIF-α

*

HIF-α需被脯氨酰羥化，才能被pVHL識別

*脯氨酰羥化過程需要氧，鐵和抗壞血酸2001年發(fā)現(xiàn)脯氨酰羥化酶PHD2調(diào)節(jié)了HIF的羥化作用后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)HIF在人體和哺乳動物細(xì)胞內(nèi)普遍表達，可促進細(xì)胞對氧氣的運輸和對低氧環(huán)境的適應(yīng)。1.JAMA.2016Sep27;316(12):1252-3.2.Cell.2001Oct5;107(1):43-54.3.ProcNatlAcad

SciUSA.1996;93(20):10595-10599.4.滕菲，李雪梅.中華腎臟病雜志.2017,33(1)：63-68低氧誘導(dǎo)因子(HIF)是一種細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子。HIF通過激活特定基因表達，是機體細(xì)胞對于缺氧進行的生理穩(wěn)態(tài)反應(yīng)。HIF是一種異二聚體，包括一個氧易感亞單位和一個結(jié)構(gòu)性表達亞單位。CKD貧血發(fā)病機制HIF=hypoxiainduciblefactor;PH=prolyl-hydroxylase;VHL=vonHippel-Lindauprotein.

HaaseVH.BloodRev.2013;27:41-53.腎臟中的氧傳感機制由HIF驅(qū)動。HIF是一種轉(zhuǎn)錄因子，其調(diào)節(jié)參與紅細(xì)胞生成基因的表達有氧條件下,HIF-α迅速被PHD羥化羥化后的HIF-α被VHL識別并標(biāo)記為蛋白酶體降解低氧條件下,PHD酶被抑制，HIF-α水平升高HIF-α易位至細(xì)胞核，與HIF-β結(jié)合成二聚化，發(fā)揮功能HIF二聚體激活包括EPO基因在內(nèi)的基因轉(zhuǎn)錄CKD貧血發(fā)病機制途徑闡釋：HIF通路可以調(diào)節(jié)EPO的生成

1.DevSetal.HemodialInt.2017;21(Suppl1):S6-S20;2.KouryMJetal.NatRevNephrol.2015;11:394-410;3.CoyneDWetal.KidneyIntSuppl.2017;7:157-163.15HIF通路激活，促進一系列基因表達上調(diào)，包括但不限于：

1）EPO基因2）EPO受體基因3）鐵代謝相關(guān)基因：DMT1(二價金屬轉(zhuǎn)運體)、DcytB(十二指腸細(xì)胞色素B)、轉(zhuǎn)鐵蛋白及轉(zhuǎn)鐵蛋白受體

4）鐵調(diào)素下調(diào)CKD貧血發(fā)病機制HIF綜合調(diào)控紅細(xì)胞生成（內(nèi)源性EPO生成與鐵代謝）主要內(nèi)容腎性貧血的疾病現(xiàn)狀腎性貧血當(dāng)前治療的局限性腎性貧血發(fā)病機制的新認(rèn)識新型治療藥物羅沙司他介紹對低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶的抑制作用成為藥物研發(fā)靶點ProcNatlAcadSciUSA.2006Jan3;103(1):105-10.熒光表達小鼠熒光表達區(qū)域為融合到HIF表達區(qū)域的熒光素酶琺博進科學(xué)家對低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI）的篩選FG-4383MolAspectsMed.2016Feb-Mar;47-48:54-75.Kaelin教授與琺博進公司合作研究建立可以評估缺氧狀態(tài)與評價HIF-PHI穩(wěn)定HIF水平的小鼠模型三維成像圖：化合物FG-2216作用在PHD的活性位點FG-2216羅沙司他介紹中國正式進行三期臨床試驗羅沙司他于2018年12月17日獲批，正式批準(zhǔn)用于正在接受透析治療的患者因慢性腎臟病引起的貧血，成為首個獲批的治療腎性貧血的口服小分子HIF-PHI新藥2018年12月17日，羅沙司他作為重磅1類創(chuàng)新藥物，被國家藥品監(jiān)督管理局通過優(yōu)先審評程序正式批準(zhǔn)用于治療透析患者的慢性腎臟病貧血，成為首個獲批治療透析患者腎性貧血的口服小分子HIF-PHI新藥。羅沙司他介紹國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)羅沙司他上市適應(yīng)癥本品適用于慢性腎臟?。–KD）引起的貧血，包括透析及非透析患者。化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)名稱：[[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-)羰基]-氨基]-乙酸分子式：C19H16N2O5分子量：352.34藥品名稱通用名稱：羅沙司他膠囊商品名稱：愛瑞卓?羅沙司他介紹CKD貧血全球首創(chuàng)新藥羅沙司他基本信息11.羅沙司他藥品說明書其他研究顯示進食不會顯著影響羅沙司他的暴露量，因此可空腹服用或與食物同服。對于正在接受血液透析或腹膜透析的患者，可在透析治療前后的任何時間服用羅沙司他如漏服藥物，勿需補服，繼續(xù)按原計劃服用下次藥物劑量調(diào)整在起始治療階段，建議每2周監(jiān)測1次血紅蛋白（Hb）水平，直至其達到穩(wěn)定，隨后每4周監(jiān)測1次Hb。應(yīng)根據(jù)Hb水平對羅沙司他的劑量進行調(diào)整，以使Hb水平達到并維持在100-120g/L之間，并最大限度地降低對輸血的需求起始劑量推薦根據(jù)體重選擇起始劑量：透析患者為每次100mg（45-60kg）或120mg（≥60kg），口服給藥,每周三次（TIW）非透析患者為每次70mg（40-60kg）或100mg（≥60kg），口服給藥,每周三次（TIW）羅沙司他介紹羅沙司他用法用量11.羅沙司他藥品說明書代謝羅沙司他在體內(nèi)主要通過UGT1A9和CYP2C8被廣泛代謝，代謝產(chǎn)物主要有羅沙司他-O-葡糖苷酸和羥化-羅沙司他分布與人血漿蛋白高度結(jié)合（>98%），主要與白蛋白結(jié)合。血液透析或腹膜透析對羅沙司他無明顯消除作用吸收口服給藥后被快速吸收，空腹時中位血藥濃度達峰時間為2h。非透析患者中半衰期約為12h。透析患者中半衰期約為10-12h。在推薦劑量每周3次給藥情況下，未見明顯藥物蓄積消除給健康受試者服用放射性標(biāo)記的羅沙司他，平均放射性回收率約為96%（50%來自糞便，46%來自尿液）口服膠囊劑型，每周三次，口服給藥如漏服藥物，勿需補服，繼續(xù)按原計劃服用下次藥物。羅沙司他介紹羅沙司他藥代動力學(xué)11.羅沙司他藥品說明書特殊人群使用推薦老年患者65歲以上患者無需調(diào)整起始劑量兒童患者不推薦，18歲以下患者中使用羅沙司他的安全性和有效性尚未確立肝功能損害患者輕度或中度肝功能損害患者無需調(diào)整起始劑量。目前尚未在嚴(yán)重肝功能損害的患者中研究羅沙司他的安全性與有效性妊娠期和哺乳期女性禁用羅沙司他；羅沙司他尚未在孕婦中開展臨床試驗；目前尚不知羅沙司他能否通過人乳分泌羅沙司他介紹羅沙司他特殊人群使用推薦11.羅沙司他藥品說明書藥物作用使用推薦磷結(jié)合劑、口服鐵與碳酸司維拉姆（2400mg）或醋酸鈣(1900mg)合并用藥可導(dǎo)致血漿羅沙司他曲線下面積（AUC）分別下降67%和46%，最大血藥濃度（Cmax）分別下降66%和52%使用前后至少間隔1小時服用羅沙司他，但不適用于碳酸鑭丙磺舒（UGT和OAT1/OAT3抑制劑）合并用藥可導(dǎo)致羅沙司他AUC和Cmax分別增加2.3倍和1.4倍應(yīng)謹(jǐn)慎開始或結(jié)束羅沙司他與丙磺舒等的合并用藥，必要時可考慮調(diào)整羅沙司他用藥劑量他汀類藥物可導(dǎo)致他汀類藥物AUC和Cmax增加建議與羅沙司他合并用藥時應(yīng)考慮減少他汀類藥物劑量并監(jiān)測他汀類藥物的不良反應(yīng)吉非羅齊（CYP2C8和OATP1B1抑制劑）合并用藥時會增加羅沙司他血漿暴露量，有導(dǎo)致Hb水平上升過快的潛在風(fēng)險定期監(jiān)測Hb水平及相應(yīng)調(diào)整劑量可減少該風(fēng)險羅沙司他介紹羅沙司他與其他藥物的相互作用11.羅沙司他藥品說明書羅沙司他1紅細(xì)胞生成刺激劑（ESA）2療效無需常規(guī)靜脈補鐵合并炎癥狀態(tài)患者同樣有效根據(jù)鐵指標(biāo)情況，血透患者優(yōu)選靜脈鐵劑炎癥狀態(tài)患者療效較差安全性尚不能確定高血壓與羅沙司他的相關(guān)性*可能引起高血壓和心血管事件，黑框警告2方便性口服膠囊遮光，30℃以下密閉保存必須靜脈或皮下注射給藥生物制劑運輸和保存均需冷藏羅沙司他介紹羅沙司他與傳統(tǒng)治療方法的差異1,22epoetinalfainjectionLable1.羅沙司他藥品說明書*血壓監(jiān)測：在臨床試驗中觀察到高血壓不良事件，但這可能受到基礎(chǔ)疾病、透析等因素的影響，藥物相關(guān)性尚不明確。尚不能排除使用羅沙司他治療貧血期間血壓升高的可能。因此在使用羅沙司他治療前、治療開始和治療期間應(yīng)對血壓進行監(jiān)測。臨床試驗中排除了高血壓控制不佳的患者，故高血壓控制不佳的患者應(yīng)慎用本品。

肺水腫4劑量分布百分位數(shù)mg/kg/doseMin25%50%75%Max劑量分布百分位數(shù)

(DOPPSQ4,2011)U/kg/doseTIW25%50%75%95%EPOCmax

(mIU/mL)高海拔2失血30.991.201.602044930.163.86197HIF-PHI（羅沙司他）1（Hb目標(biāo)11-13g/dL）生理性適應(yīng)（美國ESA說明書:Hb10-11g/dL）ESA5CmaxdataforFG-4592estimatedforasubsetof243patientswhoachievedHbresponseandweredosedatexpectedtherapeuticdoses.Milledge&Cotes(1985)JApplPhysiol59:360.Goldbergetal.(1993),ClinBiochem26:183,Maedaetal.(1992)IntJHematol55:111.Katoetal.(1994)RenFail16:645.BasedonFlahertyetal.(1990)ClinPharmacolTher47:557羅沙司他介紹羅沙司他在生理水平范圍內(nèi)促進EPO產(chǎn)生LocatelliFetal.AmJNephrol.2017;45(3):187-199.羅沙司他介紹羅沙司他綜合調(diào)控內(nèi)源性EPO生成，促進鐵的吸收、轉(zhuǎn)運和利用ESAsHIF-PHIHIFDMT1DcytB鐵調(diào)素轉(zhuǎn)鐵蛋白轉(zhuǎn)鐵蛋白受體EPO受體EPO鐵轉(zhuǎn)運至骨髓細(xì)胞紅細(xì)胞生成腸道吸收鐵、巨噬細(xì)胞釋放鐵膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白羅沙司他臨床研究概況VecchioLD,LocatelliF.ExpertOpiniononInvestigationalDrugs,2017,27(1).檢索日期2020.02.12I期試驗(8項已完成)不同人群的PK/PD數(shù)據(jù)接近：白人、日本、中國無QT間期延長II期試驗（7項已完成

）4項美國/全球，2項中國，1項日本療效：在透析CKD患者中有效總體安全性和耐受性好2期試驗數(shù)據(jù)顯示無高血壓和肝功能損害風(fēng)險2期試驗數(shù)據(jù)顯示可降低鐵調(diào)素水平III期試驗（15項已完成）美國（OLYMPUS,

ANDES,

ROCKIES,

SIERRS,

HIMALAYAS）；歐洲（3項）；中國（808,

806）,日本（5項）2018年12月中國獲批，2019年9月日本獲批ASN

2019年公布三期匯總分析，證實療效及心血管安全性羅沙司他介紹IV期試驗中國進行中羅沙司他中國及全球ALPINE系列等9項研究已發(fā)布

超過9000例多中心III期數(shù)據(jù)

羅沙司他介紹中國3期臨床806試驗方案設(shè)計

羅沙司他介紹ChenN,etal.NEnglJMed.2019Jul24.305例透析患者（既往接受ESA治療至少6周，平均劑量≤15000IU/周）隨機羅沙司他（n=204）阿法依泊?。╪=101）2:1每周3次，持續(xù)26周調(diào)整用藥劑量使Hb達到10.0~12.0g/dl允許使用口服鐵劑治療除需補救治療外，禁止使用靜脈鐵劑按照基線阿法依泊汀劑量（＜8000IU/周或≥8000IU/周）和透析方式（血液透析或腹膜透析）進行分層起始劑量繼續(xù)接受隨機分組前的劑量治療起始劑量100mg(45-60kg)或120mg(≥60kg)FGCL-4592-806是一項隨機、開放標(biāo)簽、陽性對照的III期臨床研究，旨在評估羅沙司他用于中國長期透析患者貧血的治療的有效性及安全性。該研究共納入了305例終末期腎病患者，所有患者在入組之前均已接受透析治療至少16周，且既往接受ESA治療至少6周。305例患者按照2:1的比例隨機分配到羅沙司他組（n=204）和阿法依泊汀組（n=101）。每周給藥3次，治療持續(xù)26周。停止使用靜脈鐵劑，除非用作補救治療。主要終點是第23周至第27周的血紅蛋白水平相對于基線的平均變化。羅沙司他組與阿法依泊汀組相比，如果數(shù)值差異的雙側(cè)95%置信區(qū)間下限≥-1.0g/dl，則可以證明羅沙司他具有非劣效性。兩組患者的藥物劑量在試驗過程中均進行調(diào)整，以使血紅蛋白水平達到10.0～12.0g/dl。安全性通過不良事件和臨床實驗室數(shù)值來評估。一項隨機、開放標(biāo)簽、陽性對照的III期臨床試驗羅沙司他介紹中國臨床3期806試驗匯總

ITT人群（全分析集）：包括所有接受隨機分組并在治療期間評估基線和基線后血紅蛋白值的患者。PPS（符合方案分析集）：包括所有接受隨機化分組、接受至少2周的治療、且在前6周未使用搶救措施并評估基線和基線后血紅蛋白值，且無重大方案違反的患者。主要終點：第23-27周平均Hb較基線變化水平（FAS-ITT人群）非劣效性檢驗：若羅沙司他組與阿法依泊汀組差值的雙側(cè)95%可信區(qū)間的下限≥-1.0g/dl，則認(rèn)為羅沙司他達到非劣效性標(biāo)準(zhǔn)。安全性：通過不良事件分析和臨床實驗室價值評估安全性。主要終點、非劣效性、安全性次要終點第23-27周Hb應(yīng)答率（Hb應(yīng)答率的定義為：第23-27周平均血紅蛋白水平不低于基線1g/dl）第23-27周Hb≥10g/dl患者比例第25-27周總膽固醇（TC）水平較基線變化第27周鐵相關(guān)生物標(biāo)志物較基線變化血壓變化探索性終點：炎癥狀態(tài)下的Hb變化次要終點及探索性終點ChenN,etal.NEnglJMed.2019Jul24.主要入組標(biāo)準(zhǔn)用法用量806研究透析CKDVSESA年齡18-75歲接受血液透析或腹膜透析至少16周使用穩(wěn)定劑量的Epoetin-alfa至少6周篩選期間兩次最新Hb值的平均值為9.0-12.0g/dL，且最高與最低差值在1.5g/dL以內(nèi)試驗期間禁用靜脈鐵，口服補鐵不受限制患者以2：1的比例隨機分配至口服羅沙司他或注射Epoetin-alfa每周3次，共26周每4周滴定劑量至血紅蛋白目標(biāo)10.0-12.0g/dL羅沙司他介紹中國臨床3期806試驗匯總

研究目的：驗證羅沙司他的有效性與安全性ChenN,etal.NEnglJMed.2019Jul24.806試驗中符合方案集（PPS）人群由所有接受至少2周研究治療、有基線和基線后血紅蛋白值、評估前6周未接受補救治療，且無重要方案偏離的隨機受試者組成羅沙司他介紹中國臨床3期試驗——Hb變化水平隨訪時間（周）較基線升高0.7±1.1g/dl組間差異

0.2g/dL(95%CI

-0.02~0.5)羅沙司他達到非劣效性標(biāo)準(zhǔn)較基線變化0.5±1.0g/dl平均血紅蛋白水平（g/dl）隨訪時間（周）ChenN,etal.NEnglJMed.2019Jul24.第27周羅沙司他組平均Hb變化水平為0.7g/dL(±1.1)vsEpoetinα平均變化水平為0.5g/dL(±1.0)ITT人群：羅沙司他組的平均血紅蛋白水平數(shù)值上高于阿法依泊汀治療組在意向性治療人群(ITT)和符合方案人群(PPS)中，羅沙司他均非劣效于阿法依泊汀羅沙司他介紹中國臨床3期試驗——Hb反應(yīng)患者比例ChenN,etal.NEnglJMed.2019Jul24.第23-27周，兩組Hb較基線升高≥1.0g/dL患者比例第23-27周，平均Hb≥10g/dL的患者比例羅沙司他介紹中國臨床3期試驗——52周擴展期及ESA低反應(yīng)人群羅沙司他膠囊說明書52周擴展期治療羅沙司他組糾正Hb總有效率ESA低反應(yīng)人群中,羅沙司他組Hb達標(biāo)情況完成52周擴展期治療的羅沙司他患者中，約96%的患者在治療結(jié)束時維持Hb≥10g/dL；在隨機前接受穩(wěn)定劑量ESA治療但基線Hb<10g/dL的ESA低反應(yīng)患者中，在羅沙司他治療26周后：

94.4%患者的Hb≥10g/dL；83.3%患者的Hb≥11g/dL2018ASNlatebreakingposterTH-PO1152Clinicaltrialnumber：NCT02652819；NCT02652806在中國DD人群試驗結(jié)果提示：羅沙司他提高了患者轉(zhuǎn)鐵蛋白水平和總鐵結(jié)合力。降低了血清鐵蛋白水平和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度。但血清鐵總體水平試驗期間維持穩(wěn)定。治療期間，32.8%羅沙司他組患者服用口服鐵，43.0%阿法依泊汀組患者服用口服鐵羅沙司他介紹中國臨床3期試驗—鐵參數(shù)變化ChenN,etal.NEnglJMed.2019Jul24.羅沙司他阿法依泊汀鐵蛋白(μg/L)TSAT(%)TIBC(μmol/L)轉(zhuǎn)鐵蛋白(g/L)27周時較基線LS平均變化值（符合方案集)血清鐵（μmol/L)組別羅沙司他阿法依泊汀羅沙司他阿法依泊汀羅沙司他阿法依泊汀羅沙司他阿法依泊汀羅沙司他阿法依泊汀基線//1.891.9147.448.333.830.0498.5420.127周15.210.62.291.8657.446.628.023.03732944.4±0.70.43±0.0510.7±1.34.2±1.435±24治療差異中國臨床3期試驗—鐵調(diào)素變化羅沙司他顯著降低患者體內(nèi)鐵調(diào)素水平ChenN,etal.NEnglJMed.2019Jul24.羅沙司他治療患者中，非炎癥組與炎癥組的Hb水平相似炎癥組無需增加羅沙司他劑量，即可以達到Hb維持EPO治療患者中，炎癥組患者的Hb水平低于非炎癥組患者炎癥組患者EPO使用劑量明顯增加，但Hb水平仍低于非炎癥組患者羅沙司他介紹中國臨床3期試驗——羅沙司他提升Hb水平不受炎癥狀態(tài)影響ChenN,etal.NEnglJMed.2019Jul24.2019年ASN發(fā)布羅沙司他全球III期心血管安全性匯總分析結(jié)果2019

ASN-PooledEfficacyandCVSafetyResultsofRoxadustatintheTreatmentofAnemiainChronicKidneyDisease(CKD)PatientsOnandNotonDialysis主要心血管不良事件（本研究定義)MajorAdverseCardiacEvents(MACE)MACE復(fù)合終點MACE+復(fù)合終點全因死亡卒中心肌梗死全因死亡卒中心肌梗死因心衰導(dǎo)致的住院因不穩(wěn)定心絞痛導(dǎo)致的住院非透析患者：羅沙司他組MACE、MACE+或全因死亡風(fēng)險與安慰劑組相當(dāng)2019

ASN-PooledEfficacyandCVSafetyResultsofRoxadustatintheTreatmentofAnemiainChronicKidneyDisease(CKD)PatientsOnandNotonDialysis*“相當(dāng)”：HR的95%CI上限低于非劣效性界值1.3

**ITT分析，意向治療分析，包括治療期間和治療結(jié)束后的長期隨訪，直至研究結(jié)束NDD患者中，羅沙司他組的MACE、MACE+或全因死亡風(fēng)險與安慰劑組相當(dāng)*MACE全因死亡HR(95%CI)1.08(0.94,1.24)1.04(0.91,1.18)1.06(0.91,1.23)1.320.5羅沙司他更好1中立安慰劑更好Cox模型中發(fā)生終點事件的時間，ITT分析**NDD患者（OLYMPUS,ANDES,ALPS），N=4270安慰劑188418021686159615081237851428142羅沙司他23862279217720911994160311585982461.00.90.80.70.6243036可能性0 3 6 9 12 18時間（月）無MACE**的患者比例MACEHR(95%CI):1.08(0.94,1.24)安慰劑羅沙司他MACE+初始透析患者：羅沙司他組的主要不良心血管事件風(fēng)險顯著低于ESA組

阿法依伯汀

69960551140131624617111150240羅沙司他6735944953893042231378743160無MACE+的患者比例10.90.7424854時間（月）羅沙司他阿法依伯汀3 6 91218243036*MACE&MACE+風(fēng)險更低：HR的95%CI上限低于1.0?接受治療分析初始透析患者MACE+羅沙司他(n=760)阿法依伯汀(n=766)#發(fā)生MACE+事件患者88121#發(fā)生MACE+的患者/100PEY8.010.2MACEMACE+全因死亡HR(95%CI)0.70(0.51,0.96)P=0.0290.66(0.50,0.89)P=0.0050.2510.5羅沙司他更好1.3 2阿法依伯汀更好0.76(0.52,1.11)Cox模型中發(fā)生終點事件的時間?ID患者（ROCKIES,HIMALAYAS,SIERRAS），N=15262019

ASN-PooledEfficacyandCVSafetyResultsofRoxadustatintheTreatmentofAnemiainChronicKidneyDisease(CKD)PatientsOnandNotonDialysis總體透析患者：羅沙司他組的心血管安全性良好*“風(fēng)險未增加”：HR的95%CI上限低于非劣效性界值1.3

?接受治療分析總體透析患者中，與EPO組治療相比，羅沙司他組治療的MACE、全因死亡風(fēng)險未增加*羅