β-內酰胺酶抑制劑合劑專家共識解讀

浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院呼吸科β-內酰胺酶抑制劑合劑專家共識解讀浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院呼吸科革蘭陰性菌分離率70%CHINET

2007-2012浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院呼吸科非發(fā)酵菌耐藥現狀2012

CHINET腸桿菌科細菌耐藥現狀2012

CHINETβ-內酰胺酶是最重要的耐藥機制NEnglJMed.

2008;358:1271-81.CurrentOpinioninMicrobiology.2010,

13:558-641929年Fleming觀察到青霉素不能抑制傷寒菌株生長1944年首次報導葡萄球菌可產生β-內酰胺酶，而現知超過90%金葡菌株可產生β-內酰胺酶1965年首次從革蘭陰性菌中分離鑒定TEM-11970年發(fā)現TEM-1和TEM-2可通過質粒介導擴散至腸桿菌和假單胞菌屬此后β-內酰胺酶的種類和數量不斷增加β-內酰胺酶發(fā)現簡史Ambler分類CBush分群1特征頭孢菌素酶，也可以水解頭霉素，在革蘭陰性菌的染色體或質粒表達，不被克拉維酸抑制A2a青霉素酶2b廣譜β-內酰胺酶，包括TEM-1、SHV-1，主要產于革蘭陰性菌2be超廣譜β-內酰胺酶2br耐抑制劑的β-內酰胺酶2c羧芐青霉素水解酶2e能被克拉維酸抑制的頭孢菌素酶2f水解碳青霉烯類、頭霉素類等，部分可被克拉維酸抑制D2dQXA酶：苯唑西林水解酶B3金屬酶，水解碳青霉烯類和其他β-內酰胺類抗生素（除了單環(huán)內酰胺類抗生素），不被克拉維酸抑制4其他不能被克拉維酸完全抑制的青霉素酶浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院呼吸科β-內酰胺酶的作用絲氨酸β-內酰胺酶金屬β-內酰胺酶HNOCCH CH2OHH2OZnZnOHH平松啓一編：耐性菌感染癥的理論與実際,

1998浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院呼吸科超廣譜β-內酰胺酶（ESBLs）ESBLs是由質粒介導的β-內酰胺酶，能水解青霉素類、頭孢菌素及單環(huán)酰胺類等β-內酰胺類抗生素，對碳青霉烯類和頭霉素類不能水解。ESBLs多由腸桿菌科細菌產生，以肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌最為常見《β-內酰胺類/β-內酰胺酶抑制劑合劑臨床應用專家共識》ESBLsA類：SHV：>100種，1983年TEM：>100種，1984年CTX-M：約160，1989年D類：OXA型ESBLs:主要是OXA-2

和

OXA-10組,

主要存在于銅綠；1991年其他少見型：PER,

VEB,

TLA,

GES,

IBC,

BES, SFO…腸桿菌科細菌耐藥情況頭孢菌素酶（AmpC)AmpC酶通常是由染色體介導，優(yōu)先底物是頭孢菌素，根據能否被β-內酰胺類抗生素誘導，以誘導酶和非誘導酶分布于不同細菌中誘導性AmpC酶存在于腸桿菌屬、檸檬酸桿菌屬、普魯菲登菌屬、不動桿菌屬、粘質沙雷菌、小腸結腸炎耶爾森菌、摩根菌屬、吲哚陽性變形桿菌以及銅綠假單胞菌等非誘導性AmpC酶常由質粒攜帶，存在于大腸埃希菌、志賀菌屬、克雷伯菌屬等，其表達不受β-內酰胺類抗生素等誘導浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院呼吸科AmpC酶流行現狀全國10家教學醫(yī)院腸桿菌科細菌的流行病學調查顯示，AmpC酶陽性為13.3%其中以陰溝腸桿菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯陽性率較高AmpC陽性菌株對β-內酰胺類藥物耐藥率超過50%，顯著高于非產酶株。《β-內酰胺類/β-內酰胺酶抑制劑合劑臨床應用專家共識》浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院呼吸科碳青霉烯酶流行現狀產碳青霉烯水解酶是革蘭陰性桿菌對碳青霉烯類耐藥的重要機制。該類酶包括A類KPC酶，和B類金屬酶IMP及VIM，NDM-1，以及D類的OXA-23和OXA-48中國CRE產生最主要的碳青霉烯水解酶為KPC-2，在大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌，粘質沙雷菌、奇異變形桿菌等腸桿菌科細菌中均有發(fā)現，流行地區(qū)包括浙江、上海、江蘇、湖南、北京、山東等多省市，其中長江三角洲地區(qū)發(fā)生率達30%左右《β-內酰胺類/β-內酰胺酶抑制劑合劑臨床應用專家共識》浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院呼吸科OXA-48的流行EmergInfectDis.2011.17(10):

1791–8浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院呼吸科LancetInfectDis.2010,10(9):

597-602AntimicrobAgentsandChemother,2009,

53(1126):5046-54GlobalspreadofNewDelhimetallo-β-lactamase-producingK.pneumoniae,asofJune

2012產NDM-1細菌以驚人的速度迅速播散現已呈全球流行，傳染源指向印度半島浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院呼吸科中國NDM-1陽性菌株分布黃色區(qū)域：篩查覆蓋省份：陽性菌株來源2005-2011CHINETCarbapenemresistancerateofK.pneumoniae

（%）imep.knumber20052136200628342007303720083435200945562010209320116981浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院呼吸科應對β-內酰胺抗生素耐藥策略開發(fā)對β-內酰胺酶更穩(wěn)定的抗生素頭孢菌素一代到四代（四代半甚至五代）碳青霉烯類開發(fā)β-內酰胺酶抑制劑的復合制劑開發(fā)其他抗菌藥物（替加環(huán)素等）利用抗菌藥物的PK/PD參數設計給藥方案β-內酰胺/β-內酰胺酶抑制劑復合制劑是目前最有效的對抗β-內酰胺酶介導耐藥的策略β-內酰胺酶抑制劑抑制耐藥菌產生的β-內酰胺酶常與β-內酰胺類抗生素聯合使用能使抗生素中的β-內酰胺環(huán)免遭水解，保護抗生素的抗菌作用根據β-內酰胺酶抑制劑的結構分為含有β-內酰胺環(huán)結構的抑制劑不含β-內酰胺環(huán)結構的抑制劑中國抗生素雜志.2013;38(11):805-809主要的β-內酰胺酶抑制劑常用的β-內酰胺酶抑制劑主要有：克拉維酸、舒巴坦、三唑巴坦三者均含有β-內酰胺環(huán)結構，為不可逆競爭性化學合成抑制劑常用的β-內酰胺酶抑制劑氧青霉烷類克拉維酸青霉類舒巴坦他唑巴坦中國抗生素雜志.2013;38(11):805-809克拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦的特性比較3種酶抑制劑的特性比較酶抑制劑抑酶譜抑酶強度穩(wěn)定性誘導酶產生他唑巴坦++++++++++++克拉維酸+++++++++++舒巴坦++++++++++中國臨床藥學雜志.1999;8:77-79.舒巴坦與他唑巴坦的抑菌譜相同他唑巴坦的抑酶強度、穩(wěn)定性較好克拉維酸易誘導產酶，舒巴坦誘導產酶作用較小FEMSMicrobiolLett.1999Jul

1;176(1):11-5.30423656大腸(產K-1)4

11.5肺克(產TEM-1)肺克(產K-1)大腸(產TEM-1)*：膜通透系數值越低表明通過外膜的能力越強舒巴坦》他唑巴坦179154膜穿透系數*酶抑制劑穿透細菌外膜能力區(qū)別被抑制不動桿菌累計%舒巴坦的濃度μg/mlFASSRJ,etal.AAC1990;34(11):

2256-2259.舒巴坦具有內源性抗菌活性，抑制不動桿菌微弱的抗菌作用，對多數質粒介導的和部分染色體介導的β-內酰胺酶有強大的抑制作用抑酶作用：他唑巴坦>克拉維酸>舒巴坦抗菌作用主要取決于β內酰胺類藥物的抗菌譜及抗菌活性不增加不良反應舒巴坦對不動桿菌屬具良好抗菌活性三種常用β-內酰胺酶抑制劑作用特點β-內酰胺/β-內酰胺酶抑制劑復合制劑需要考慮的組成原則β-內酰胺類本身具有較強的抗菌活性、特殊的抗菌譜β-內酰胺類已在臨床廣泛應用，細菌耐藥機制主要由于產生β-內酰胺酶β-內酰胺類與酶抑制劑的配伍比例需要科學優(yōu)化β-內酰胺類與酶抑制劑的藥代動力學特征基本吻合藥物相互作用與安全性臨床常用β-內酰胺酶抑制劑復合制劑臨床常用β-內酰胺酶抑制劑復合制劑酶抑制劑 β-內酰胺 商品名 劑型藥物舒巴坦頭孢哌酮舒普深?IV克拉維酸替卡西林特美汀?IV舒巴坦氨芐西林優(yōu)立新?PO,IV克拉維酸阿莫西林力百汀?PO,IV他唑巴坦哌拉西林特治星?IV常用β-內酰胺酶抑制劑復合制劑的適應癥適應癥頭孢哌酮/舒巴坦氨芐西林/舒巴坦替卡西林/克拉維酸阿莫西林/克拉維酸哌拉西林/他唑巴坦上呼吸道感染

下呼吸道感染

尿路感染

腹腔感染

婦科感染

皮膚及軟組織感染

骨及關節(jié)感染

敗血癥

β-內酰胺酶抑制劑復合制劑的抗菌作用細菌氨芐西林/舒巴坦阿莫西林/克拉維酸替卡西林/克拉維酸哌拉西林/他唑巴坦頭孢哌酮/舒巴坦革蘭陽性球菌+++++甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌+++++卡他莫拉菌+++++流感嗜血桿菌+++++++++++大腸埃希菌+++++++++++++++肺炎克雷伯菌++++++++++腸桿菌屬-++++++銅綠假單胞菌--++++++嗜麥芽窄食單胞菌--+++-++ClinicalMicrobiologyandInfection,2008；14,Supplement

1頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉PK特性31?-內酰胺酶抑制劑合劑的臨床適應證產β內酰胺酶細菌感染中重度感染的經驗治療需氧菌與厭氧菌的混合感染口服制劑也可用于社區(qū)常見感染的治療BLICs在社區(qū)獲得性肺炎的應用阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦可以聯合大環(huán)內酯類作為沒有高危因素的社區(qū)獲得性肺炎的抗菌治療方案阿莫西林/克拉維酸的口服劑型可以作為輕癥社區(qū)獲得性肺炎的初始治療選擇，亦可作為靜脈治療后的序貫對于早發(fā)性醫(yī)院獲得性肺炎，腸桿菌科細菌為最常見病原菌，阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦等可以作為經驗性治療的選擇；晚發(fā)性醫(yī)院獲得性肺炎，經驗性治療常需覆蓋假單胞菌、不動桿菌，頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦單藥或聯合氨基糖苷類或喹諾酮類抗菌藥物是重要的選擇BLICs在醫(yī)院獲得性肺炎感染的應用根據2010版IDSA《復雜腹腔感染診指南》及《國家抗微生物治療指南》推薦，對于輕、中癥腹腔感染，一般推薦Ⅲ代頭孢菌素聯合甲硝唑，或β內酰胺酶抑制劑復合制劑，重癥腹腔感染推薦首選碳青霉烯類抗生素或β內酰胺酶抑制劑復合制劑。哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦對原發(fā)及繼發(fā)性腹膜炎、腹腔膿腫及腹腔臟器感染（胰腺感染、膽囊炎、膽管炎）等均具有較好的治療效果，臨床上可作為社區(qū)獲得性及院內腹腔感染的首選用藥。BLICs在腹腔感染的應用《β-內酰胺酶類/β-內酰胺酶抑制劑合劑臨床應用專家共識》BLICs在粒缺伴發(fā)熱的應用低危患者：口服阿莫西林-克拉維酸或喹諾酮，不能耐受者靜脈高?；颊撸红o脈使用覆蓋假單胞菌的藥物：頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦或碳青霉烯初始治療不常規(guī)覆蓋耐藥陽性菌中國中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床使用指南.

中華血液學雜志

2012BLICs在尿路感染的應用靜脈：頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、阿莫西林克拉維酸口服：阿莫西林克拉維酸林泉，等.成人尿路感染的病原菌調查與耐藥性分析.中華醫(yī)院感染學雜志.2014;24(5):1107-1109病原菌構成比（%）BLICs在盆腔感染的應用比例（%%）中華醫(yī)院感染學雜志.2014;15根據藥敏選含舒巴坦合劑或碳青霉烯類多重耐藥(MDR)敏感的β內酰胺類或其他抗菌藥非多重耐藥鮑曼不動桿菌感染抗菌藥物的單藥治療選擇舒巴坦或含舒巴坦合劑、多粘菌素或替加環(huán)素為基礎的聯合治療XDR/PDRAB2011年《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》BLICs在不動桿菌治療的應用XDRAB感染：常采用聯合治療方案以舒巴坦或含舒巴坦的復合制劑為基礎的聯合以替加環(huán)素為基礎的聯合以多粘菌素為基礎的聯合治療2011年《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》按照舒巴坦計算MIC分布頭孢哌酮提高舒巴坦對不動桿菌抗菌活性InternationalJournalofAntimicrobialAgents41(2013)393–

401頭孢哌酮/舒巴坦治療MDRAB感染療效顯著百分比頭孢哌酮/舒巴坦治療MDR鮑曼不動桿菌感染重癥患者的臨床有效率可達70%石巖

中華醫(yī)學雜志

2012年10月對ICU的MDR鮑曼不動桿