水相中高效合成二吡咯甲烷類化合物

水相中高效合成二吡咯甲烷類化合物

二聚吡咯烷類化合物是合成異羥色胺、coroles和酪氨酸的衍生物。例如，重要的前體材料，如附近的吡啶、杯部委的吡啶和綠核藥物。1994年，林德ey等人首次合成了二聚吡咯烷類化合物，并成功應(yīng)用于各種對稱和不對稱異構(gòu)異合物的合成，并合成了一系列新的異構(gòu)異合物。之后，也發(fā)現(xiàn)了一種新的方法來取代二聚吡咯烷類化合物的二聚吡咯烷類化合物[8.17]，但該方法僅含有兩種藥物、一種或兩種藥物。生物體內(nèi)發(fā)生的大量、復(fù)雜、精確的生化反應(yīng)通常是以水作為介質(zhì)的,近年來有機化學(xué)家們對如何使用水來替代現(xiàn)在被廣泛用作有機反應(yīng)介質(zhì)的有機溶劑進行了大量的研究工作.水作為反應(yīng)介質(zhì)已經(jīng)成功應(yīng)用于四烷基meso-取代卟啉的合成、Michacel加成反應(yīng),鋅催化的化學(xué)選擇性還原硝基化合物的反應(yīng)、RaneyNi-Al催化還原芳環(huán)化合物的反應(yīng),氯聯(lián)苯的去氯化反應(yīng)等反應(yīng)中,甚至與格氏反應(yīng)相類似的反應(yīng)也可以使用水作為反應(yīng)介質(zhì).Xu及其合作者研究了水為反應(yīng)介質(zhì),鉍為催化劑,苯甲醛參與的Mannich反應(yīng),我們從中得到啟發(fā),開發(fā)了一種以吡咯和羰基化合物為起始原料,磷鎢酸為催化劑,在水相中室溫高效合成meso-取代二吡咯甲烷類化合物的新方法(Scheme1).1實驗部分1.1熔點和1hnmr數(shù)據(jù)所用試劑均為市售分析純產(chǎn)品,其中磷鎢酸為Aldrich產(chǎn)品,去離子水為自制.熔點數(shù)據(jù)由上海鵬順科學(xué)儀器有限公司的X-6自動熔點測定儀測定,經(jīng)標(biāo)準品校正;1HNMR和13CNMR數(shù)據(jù)由BrukerAMX-400MHz核磁共振儀測定,TMS為內(nèi)標(biāo);元素分析數(shù)據(jù)由美國PE2400II型元素分析儀測定.1.2吡咯和磷武酸縮對硝基苯甲醛的制備典型的實驗過程如下所示:向三口燒瓶中加入100mL去離子水,通氮氣10min以去除水中的氧氣;氮氣保護下分別加入0.15g(1mmol)對硝基苯甲醛,0.4mL(6mmol)新蒸的吡咯和0.1mol的磷鎢酸,密封,控制溫度在25℃后開始攪拌;TLC監(jiān)測到反應(yīng)完成后加入適量氨水淬滅反應(yīng),過濾,濾餅用蒸餾水洗滌5次,40℃真空干燥后得到相應(yīng)的二吡咯甲烷類化合物粗產(chǎn)品,利用1HNMR分析其純度.已知化合物的結(jié)構(gòu)由熔點、1HNMR數(shù)據(jù)與文獻數(shù)據(jù)進行比較后確定,新化合物的結(jié)構(gòu)由熔點,1HNMR,13CNMR及元素分析數(shù)據(jù)確定.1.3hp基因法產(chǎn)物的表征數(shù)據(jù)如下,其中3a~3c為已知化合物,3d~3h為新化合物.5-(4-硝基苯基)二吡咯甲烷(3a):m.p.144~146℃(lit.:144~147℃);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:5.58(s,1H,meso-H),5.87(d,J=5.7Hz,2H,2C3-H),6.17(dd,J=2.8,5.7Hz,2H,2C4-H),6.74(dd,J=2.8,1.2Hz,2H,2C5-H),7.36(d,J=8.6Hz,2H,HAr),7.98(brs,2H,NH),8.16(d,J=8.6Hz,2H,ArH).5-(4-羥基苯基)二吡咯甲烷(3b):m.p.108~110℃(lit.:108~110℃);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:5.25(s,1H,OH),5.34(s,1H),5.87(s,2H),6.67(s,2H),6.13(q,J=3.0Hz,2H),6.63~6.69(m,4H),7.01(d,J=8.5Hz,2H),7.93(s,2H,NH).5-苯基二吡咯甲烷(3c):m.p.109~110℃(lit.:109~111℃);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:5.47(s,1H),6.15(q,J=2.9Hz,2H),6.69(t,J=2.4Hz,2H),7.20~7.33(m,5H,ArH),7.92(s,2H,NH).5,5-二甲基二吡咯甲烷(3d):m.p.56~57℃;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.65(s,6H),6.10(d,J=5.7Hz,2H),6.36(dd,J=2.8,5.7Hz,2H),7.78(brs,2H);13CNMR(CDCl3)δ:29.3,35.3,103.7,107.7,117.1,139.1.Anal.calcdforC11H14N2:C75.82,H8.10,N16.08;foundC75.63,H8.23,N16.14.5-甲基-5-苯基二吡咯甲烷(3e):m.p.110~111℃;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:2.05(s,3H,CH3),5.97(d,J=5.7Hz,2H,2C3-H),6.17(dd,J=2.8,5.7Hz,2H,2C4-H),6.67(dd,J=2.8,1.2Hz,2H,2C5-H),7.12(d,J=8.6Hz,2H,ArH),7.27(brs,4H,ArH),7.77(s,2H,NH).13CNMR(CDCl3)δ:28.9,44.8,106.3,108.2,116.9,126.7,127.4,128.1,137.5,147.3.Anal.calcdforC16H16N2:C81.32,H6.82,N11.85;foundC81.15,H6.93,N11.91.5-甲基-5-(4-硝基苯基)二吡咯甲烷(3f):m.p.142~143℃;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:2.07(s,3H,CH3),5.94(d,J=5.7Hz,2H,2C3-H),6.20(dd,J=2.8,5.7Hz,2H,2C4-H),6.72(dd,J=2.8,1.2Hz,2H,2C5-H),7.28(d,J=8.6Hz,4H,ArH),7.84(brs,2H,NH),8.12(s,2H,ArH);13CNMR(400MHz,CDCl3)δ:28.5,45.1,107.0,108.6,117.8,123.2,128.4,135.8,146.7,155.1.Anal.calcdforC16H15N3O2:C68.31,H5.37,N14.94;foundC68.41,H5.34,N14.87.5-甲基-5-(4-甲氧基苯基)二吡咯甲烷(3g):m.p.128~129℃;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:2.03(s,3H,CH3),3.79(s,3H,CH3),5.97(d,J=5.7Hz,2H,2C3-H),6.17(dd,J=2.8,5.7Hz,2H,2C4-H),6.66(dd,J=2.8,1.2Hz,2H,2C5-H),6.81(d,J=8.6Hz,4H,ArH),7.03(brs,2H,ArH),7.77(s,2H,NH);13CNMR(400MHz,CDCl3)δ:29.0,44.1,55.2,106.1,108.2,113.4,116.8,128.5,137.8,139.4,158.2.Anal.calcdforC17H18N2O1:C76.66,H6.81,N10.52;foundC76.41,H6.87,N10.61.5-甲基-5-(4-胺基苯基)二吡咯甲烷(3h):m.p.168~169℃;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:2.00(s,3H,CH3),3.61(s,2H,NH2),5.97(d,J=5.7Hz,2H,2C3-H),6.16(dd,J=2.8,5.7Hz,2H,2C4-H),6.57(dd,J=2.8,1.2Hz,2H,2C5-H),6.61(d,J=8.6Hz,2H,ArH),6.89(brs,2H,ArH),7.77(s,2H,NH);13CNMR(400MHz,CDCl3)δ:29.0,44.1,106.0,108.2,114.8,116.6,128.4,137.3,138.1,145.0.Anal.calcdforC16H17N3:C76.46,H6.82,N16.72;foundC76.34,H6.87,N16.79.2吡咯甲烷類化合物的合成醛與吡咯發(fā)生縮合,首先可以生成二吡咯甲烷類化合物,進一步反應(yīng)能生成三吡咯甲烷類化合物及聚合程度更高的齊聚物.Lindsey等認為,如果控制反應(yīng)進行的程度可以使反應(yīng)停留在生成二吡咯甲烷類化合物的階段.他為了控制反應(yīng)進行的程度,在反應(yīng)中采用大過量(醛與吡咯的物質(zhì)的量比為1∶20~60)的吡咯代替其他有機溶劑作為反應(yīng)溶劑,同時及時淬滅催化劑,使反應(yīng)停留在生成二吡咯甲烷類化合物的階段.過量的吡咯極大地降低了先生成的二吡咯甲烷類化合物的濃度,延緩了更高聚合反應(yīng)進行的速度,及時淬滅催化劑,使反應(yīng)產(chǎn)物不能繼續(xù)反應(yīng)生成其它更高的低聚物.由于二吡咯甲烷類化合物的水溶性極差,因此,我們以水替代過量的吡咯為反應(yīng)溶劑來達到降低反應(yīng)產(chǎn)物濃度的目的.由于吡咯和醛在水中有一定的溶解度因此在水中吡咯和醛能進行縮合反應(yīng),隨著反應(yīng)的不斷進行,生成二吡咯甲烷類化合物會不斷沉淀使更高的聚合反應(yīng)不能繼續(xù)進行,同時沉淀的生成推動了底物的不斷溶解,使生成二吡咯甲烷類化合物的縮合反應(yīng)不斷進行下去,所以我們獲得了高純度和高收率的目的產(chǎn)物二吡咯甲烷類化合物.為了研究該反應(yīng)的影響因素,我們以對硝基苯甲醛與吡咯的反應(yīng)為模型反應(yīng),通過改變反應(yīng)條件包括醛或酮與吡咯的比例、催化劑濃度、底物濃度進行了一系列的重復(fù)實驗.2.1反應(yīng)物加入順序?qū)ο趸郊兹┡c吡咯的比例對轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)率的影響的實驗結(jié)果列于表1.分析表1的數(shù)據(jù),我們可以發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物的產(chǎn)率在兩者比例過高或過低時均不高.這可能是因為過多的吡咯自身很容易發(fā)生齊聚反應(yīng)生成聚吡咯而影響它與醛的縮合,過少則不能與醛完全反應(yīng),而當(dāng)它們的物質(zhì)的量比為1∶6時,產(chǎn)物的產(chǎn)率最高,達到95%.粗產(chǎn)物的1HNMR分析結(jié)果表明,我們得到的5-(4-硝基苯基)二吡咯甲烷的純度大于99%,幾乎沒有副產(chǎn)物存在,無需純化步驟.為了排除反應(yīng)物加入順序因素的影響,我們先改變反應(yīng)物和催化劑的添加順序進行了一組對比實驗(Scheme2),反應(yīng)進程用TLC跟蹤監(jiān)測.TLC分析結(jié)果表明,底物醛在48h內(nèi)完全轉(zhuǎn)化,得到的產(chǎn)物的Rf[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=5∶1]值均為0.2,熔點數(shù)據(jù)和1HNMR數(shù)據(jù)證明我們得到的單一產(chǎn)物為5-(4-硝基苯基)二吡咯甲烷.這說明反應(yīng)物的加入順序并沒有對產(chǎn)物的種類和組成產(chǎn)生影響.2.2催化劑用量的影響為了深入研究催化劑用量對轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)率的影響我們在同樣的實驗條件下,使用不同量的催化劑進行了重復(fù)實驗(表2).分析表2的結(jié)果可以看出催化劑用量對轉(zhuǎn)化率沒有明顯影響,但太低和太高的催化劑用量都會降低產(chǎn)物的產(chǎn)率,只有在適當(dāng)?shù)拇呋瘎┯昧肯虏拍苓_到最高的產(chǎn)率.這可能是因為,在對硝基苯甲醛與吡咯反應(yīng)的過程中,首先是對硝基苯甲醛在適量H+的誘導(dǎo)下形成了穩(wěn)定的羰基碳正離子,提高了對硝基苯甲醛的親電性,大大加強了它對吡咯α位的進攻能力,生成親核能力強的親電取代的中間體,這一步是該反應(yīng)的控速步驟.但過高的H+濃度會加劇吡咯的自身聚合反應(yīng)生成聚吡咯而降低產(chǎn)率,過低的H+濃度會使反應(yīng)速度降低,導(dǎo)致吡咯自身聚合的幾率增大.2.3反應(yīng)物濃度對反應(yīng)的影響通常,較高的反應(yīng)物濃度能增加反應(yīng)分子間發(fā)生碰撞的幾率,提高產(chǎn)率;但過高的反應(yīng)物濃度同時也會促進副反應(yīng)的發(fā)生,阻礙目標(biāo)產(chǎn)物的生成,降低產(chǎn)率為了研究該反應(yīng)中反應(yīng)物濃度對反應(yīng)轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)率的影響,我們在其它條件不變的情況下,僅改變反應(yīng)物的濃度進行了實驗,結(jié)果如表3所示.表3的實驗結(jié)果表明,反應(yīng)物的濃度有一個上限,在最佳反應(yīng)物比例不變的情況下,過高的反應(yīng)物濃度會使吡咯發(fā)生自聚,從而導(dǎo)致對硝基苯甲醛轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)率急劇下降.2.4芳香醛反應(yīng)產(chǎn)物的分離和產(chǎn)率室溫下,苯甲醛與吡咯在水中的溶解度較低,二者在水面上發(fā)生異相反應(yīng).反應(yīng)物1的反應(yīng)活性為影響產(chǎn)率和轉(zhuǎn)化率的又一重要因素,因此,使用活性不同的1與吡咯在以上優(yōu)化的反應(yīng)條件下進行重復(fù)實驗,得出的結(jié)果如表4