靶向制劑在抗癌藥中的應(yīng)用

靶向制劑在抗癌藥中的應(yīng)用

目標(biāo)制劑是指藥物濃度集中在靶器官、靶組織、目標(biāo)細(xì)胞、療效高、副作用小的目標(biāo)識(shí)別系統(tǒng)上?，F(xiàn)在，它被認(rèn)為是抗癌藥物的最佳替代品。國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)資助的藥劑學(xué)研究項(xiàng)目中,靶向制劑項(xiàng)目占了近一半,這充分顯示了靶向制劑研究在現(xiàn)代藥劑學(xué)中的地位。中藥是中華民族的瑰寶,它構(gòu)成了我國(guó)醫(yī)學(xué)體系的一個(gè)特色和優(yōu)勢(shì),也是醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)的重要組成部分。因此,靶向制劑應(yīng)用于中藥有著十分重要的意義。1給藥制劑?；谏锘鶕?jù)載體透過(guò)靶部位組織的方式可分為:①生物物理靶向給藥制劑。依據(jù)機(jī)體不同組織部位的生理學(xué)特性對(duì)不同大小微粒的阻留性而建立的靶向給藥制劑。②生物化學(xué)靶向給藥制劑。利用生物體內(nèi)某些部位或病變區(qū)的特殊生物化學(xué)環(huán)境而設(shè)計(jì)的靶向給藥制劑。③生物免疫靶向給藥制劑。利用生物的受體、免疫功能而設(shè)計(jì)的靶向給藥制劑。④雙重和多重靶向給藥制劑。利用上述多種機(jī)制制成的靶向性制劑,雙重和多重靶向給藥制劑具有更高的或可改變靶向部位的靶向給藥系統(tǒng)。2目標(biāo)劑的目標(biāo)機(jī)制2.1不同粒徑納米囊及納米球的分離靶向制劑經(jīng)過(guò)靜脈注射后,在體內(nèi)的分布首先取決于微粒粒子的大小。一般粒徑在2.5～10μm時(shí),微粒大部分積聚于巨噬細(xì)胞中;粒徑<7μm時(shí)通常被肝、肺中的巨噬細(xì)胞攝取;200～400nm的納米囊與納米球集中于肝后迅速被肝清除;粒徑為100～200nm的微粒很快被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞從血液中清除,最終到達(dá)肝庫(kù)普弗細(xì)胞溶酶體中;50～100nm的微粒系統(tǒng)可以進(jìn)入肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞中;<50nm的微粒則透過(guò)肝臟內(nèi)皮細(xì)胞或者通過(guò)淋巴傳遞到脾和骨髓中。2.2組織器官的作用靶向制劑之所以具有特定器官的靶向性,主要由于微粒在機(jī)體內(nèi)部受到物理和生理的作用而有選擇地聚集于肝、脾、肺和淋巴等組織器官中,其中主要的是巨噬細(xì)胞吞噬的作用。單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)對(duì)微粒的攝取主要由微粒吸附血液中的調(diào)理素和巨噬細(xì)胞上的相關(guān)受體完成的。吸附調(diào)理素的微粒黏附在巨噬細(xì)胞的表面,然后通過(guò)內(nèi)吞或融合被巨噬細(xì)胞攝取。微粒的粒徑及其表面的性質(zhì)決定了吸附哪種調(diào)理素及其吸附程度,同時(shí)決定了吞噬的途徑和機(jī)制。3各種針灸劑及其應(yīng)用3.1脂質(zhì)體的含量和包封率近20多年來(lái),脂質(zhì)體在給藥系統(tǒng)的研究方面有迅速的發(fā)展,特別是作為抗癌藥物的載體。研究的主要內(nèi)容是脂質(zhì)體雙層膜的組成、制備工藝,提高脂質(zhì)體包封率、穩(wěn)定性及其靶向分布、對(duì)靶細(xì)胞作用等方面。作為藥物載體具有載藥靶向運(yùn)行、療效長(zhǎng)、耐藥性低、給藥劑量少、不良反應(yīng)低等優(yōu)點(diǎn)。熊陽(yáng)等制備海參皂苷nobilisideA(NobA)脂質(zhì)體并建立了脂質(zhì)體中NobA的含量和包封率的測(cè)定方法。當(dāng)磷脂與膽固醇比例為2∶1,藥脂比為1∶40時(shí),NobA脂質(zhì)體的平均包封率為95.17%,平均粒徑為87.16nm,脂質(zhì)體形態(tài)圓整,粒徑較為均勻。NobA以脂質(zhì)體作為給藥載體,其體內(nèi)外溶血行為大大降低,有望成為靜脈注射用脂質(zhì)體。由于中藥材成分復(fù)雜、包封率低等缺點(diǎn),中藥脂質(zhì)體的報(bào)道相對(duì)較少。在西藥脂質(zhì)體方面,陳斯?jié)傻戎苽涞柠}酸洛拉曲克隱形脂質(zhì)體包封率達(dá)68%左右,粒徑109nm。體內(nèi)抑瘤試驗(yàn)顯示鹽酸洛拉曲克長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體具有抗腫瘤效應(yīng)。目前,關(guān)于轉(zhuǎn)鐵蛋白介導(dǎo)的靶向脂質(zhì)體的研究主要集中在將轉(zhuǎn)鐵蛋白偶聯(lián)到經(jīng)聚乙二醇修飾的脂質(zhì)體上,從而達(dá)到長(zhǎng)循環(huán)和靶向的雙重作用,用于治療實(shí)體瘤。還有長(zhǎng)循環(huán)納米脂質(zhì)體/長(zhǎng)循環(huán)陽(yáng)性脂質(zhì)體、長(zhǎng)循環(huán)pH敏感脂質(zhì)體等。新型長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體不斷改善抗癌藥物的療效,是對(duì)長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體的有益補(bǔ)充,隨著研究深入,將會(huì)有更多的新型長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體應(yīng)用于癌癥的實(shí)際治療中。脂質(zhì)體作為現(xiàn)代藥物的載體,滿足性質(zhì)穩(wěn)定、安全、療效確切、靶向性好、不良反應(yīng)低等要求,是一種比較有發(fā)展前途的藥物新劑型。3.2羥基喜樹堿/聚乙二醇-pblg納米膠囊藥磁微球治療離表皮較近的癌癥(如乳腺癌、食管癌、皮膚癌等)已顯示出特有的優(yōu)越性。李曄等通過(guò)w/o/w復(fù)乳法制備土貝母苷甲肺靶向微球,微球粒徑大小符合要求,具有肺靶向性,包封率提高。王安訓(xùn)等制備了載羥基喜樹堿的聚乙二醇-谷氨酸芐酯(羥基喜樹堿/聚乙二醇-BLG)納米膠囊,用于治療口腔鱗癌或結(jié)腸癌裸鼠移植瘤,結(jié)果表明羥基喜樹堿/聚乙二醇-PBLG納米微球可明顯提高羥基喜樹堿的抑瘤作用,是羥基喜樹堿類藥物的理想新型載體。李琦等發(fā)現(xiàn),去甲斑蝥素-海藻酸/聚酸酐微球(N-MS)對(duì)大鼠肝癌具有較好的治療作用,其作用于栓塞腫瘤微血管,緩慢釋放去甲斑蝥素、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和下調(diào)Ki-67的表達(dá),從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖。近年來(lái),研究較多的磁性微球是將藥物與鐵磁性物質(zhì)共同包裹于高分子聚合物載體中。用于體內(nèi)后,利用體外磁場(chǎng)的效應(yīng)引導(dǎo)藥物在體內(nèi)定向移動(dòng)和定位集中,主要用作抗癌藥物載體。磁場(chǎng)具有確切的抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)作用,可使患者腫瘤縮小,自覺(jué)癥狀改善等。這種磁性載體由磁性材料和具有一定通透性但又不溶于水的骨架材料所組成,用體外磁場(chǎng)將其固定于腫瘤部位,釋放藥物,殺傷腫瘤細(xì)胞。3.3納米粒的應(yīng)用由于人體最小的毛細(xì)血管的直徑約為4μm,因此,直徑<1μm的粒子,如納米粒制劑,很容易通過(guò)這些毛細(xì)血管。這樣,納米粒制劑通過(guò)非胃腸道途徑給藥可以達(dá)到緩釋以及在特定組織或靶位組織釋藥的目的。孫毅毅等以α氰基丙烯酸正丁酯為載體材料,制得D50為0.68μm的大小較均勻的納米粒,載藥量、包封率分別為(37.33±0.19)%和(88.63±0.13)%。納米粒對(duì)肺和肝臟的毒性明顯較注射劑低。納米粒的LD50高于注射劑13.5%,同時(shí)血管刺激性較土貝母苷甲注射劑大大降低。Mitra等發(fā)現(xiàn),右旋糖酐多柔比星殼聚糖納米粒不但減少外周不良反應(yīng),還能大大提高對(duì)實(shí)體瘤的治療效果。Sharma制備了聚乙烯吡咯烷酮包被的紫杉醇納米粒,能明顯抑制腫瘤的生長(zhǎng),并極大地降低了不良反應(yīng)。李琦等探討丹參酮ⅡA(tanshinoneⅡA,TSⅡA)及其納米粒(tanshinoneananoparticles,TS2NP)治療小鼠肝癌的作用。與對(duì)照組比較,TSⅡA組、TS2NP各劑量組瘤體質(zhì)量顯著降低,生存期均明顯延長(zhǎng),肝癌細(xì)胞凋亡率升高。以下是幾種常見的納米粒制劑。①普通載藥微粒:通過(guò)藥劑學(xué)的方法將一些藥物與納米載體高度結(jié)合,使原本因理化性質(zhì)不穩(wěn)定而易被降解破壞或因不良反應(yīng)較大而影響其使用的藥物經(jīng)特殊的方法高度分散于藥物載體中,避免了傳統(tǒng)給藥方法的諸多不足。②靶向定位載藥微粒:依據(jù)臨床需要選用對(duì)機(jī)體各種組織或病變部位親和力不同的載體制作載藥微粒,或?qū)慰寺】贵w或配體與載體結(jié)合,使藥物能輸送到治療期望達(dá)到的特定部位。③載藥磁性微粒:尺寸在1～10nm的磁性粒子。由于納米磁性微粒具有獨(dú)特的結(jié)構(gòu),使其在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前景,如二甲基亞硝胺。④控釋載藥微粒:依據(jù)不同的控釋目的,選擇合適的囊材及成囊工藝,可使微粒在局部駐留并達(dá)到有效濃度,同時(shí)不引起全身不良反應(yīng)。3.4油包水型經(jīng)肌內(nèi)和外來(lái)藥靶向給藥乳劑是用乳劑作載體傳遞藥物定向靶部位的微粒分散體系,其靶向性與乳滴大小、表面電荷、處方組成及給藥途徑有關(guān),水包油型經(jīng)靜脈給藥主要指向網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞豐富的肝、脾和肺臟等器官和組織;油包水型經(jīng)肌內(nèi)、皮下或腹腔給藥則主要富集于鄰近的淋巴器官。Kim等制備以葉酸修飾靶向給藥乳劑用以傳遞類視黃醇抗癌細(xì)胞取得了進(jìn)展。應(yīng)用的乳劑給藥途徑有兩種:一種為靜脈乳劑,例如康萊特靜脈注射乳劑具有“靶向作用”,直接有效抑制癌細(xì)胞,同時(shí)能整體提高機(jī)體免疫功能,并有良好的鎮(zhèn)痛功能,而且無(wú)不良反應(yīng);鴉膽子油乳、五味子乳等使藥物定向分布,增強(qiáng)藥效,減少不良反應(yīng)。另一種為非靜脈乳劑,如抗癌中藥消痔靈制成乳劑,通過(guò)皮下或腫瘤周圍組織局部注射給藥,針對(duì)腫瘤血管進(jìn)行治療,抗癌效果比較好。3.5對(duì)有效成分進(jìn)行檢測(cè)單克隆抗體技術(shù)在中藥靶向制劑研究領(lǐng)域的應(yīng)用在國(guó)內(nèi)鮮有報(bào)道。單克隆抗體在植物有效成分研究過(guò)程中的應(yīng)用并不多見。因?yàn)橹胁菟幹械囊恍┯行С煞秩绲鞍踪|(zhì)、多肽等,既能刺激機(jī)體引起免疫反應(yīng),產(chǎn)生相應(yīng)的抗體,又能與抗體發(fā)生特異結(jié)合。從理論上說(shuō),中草藥中的許多有效成分都可以通過(guò)雜交瘤技術(shù)得到其單克隆抗體。單克隆抗體技術(shù)作為一種成熟的生物學(xué)技術(shù),以其敏感、精確、迅速和簡(jiǎn)便等特點(diǎn),在中藥靶向制劑方面具有廣闊的發(fā)展前景。梁軍等制備了單克隆抗體3A5-復(fù)方中藥安迪粉針劑偶聯(lián)物(3A5-Andi),經(jīng)過(guò)小鼠抗腫瘤實(shí)驗(yàn),表明其具有一定的腫瘤導(dǎo)向治療作用。4靶向制劑的研究現(xiàn)狀中醫(yī)藥作為我國(guó)的國(guó)粹,對(duì)于治療癌癥等疑難病有較大的優(yōu)勢(shì)。某些中藥的有效成分對(duì)于治療疾病確實(shí)有效,且較西藥來(lái)說(shuō),具有較小的不良反應(yīng)。靶向制劑不僅是抗癌藥物的首選劑型,也