生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)-藥物代謝

藥物代謝美國最近一項(xiàng)報(bào)告指出，藥物研究過程中只有10%的新藥候選物可進(jìn)入市場，而大約40%的藥物是由于無體內(nèi)活性或藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)不佳而遭淘汰。因此，在藥物設(shè)計(jì)及新藥開發(fā)早期進(jìn)行藥物代謝研究將有助于獲得平安、有效的治療藥物，降低候選藥物的淘汰率。藥物代謝的定義及其對(duì)藥理作用的影響；微粒體酶系及非微粒體酶系的特征和作用機(jī)制；首過效應(yīng)的定義及其對(duì)藥物作用的影響；藥物代謝反響的類型；給藥途徑、劑量和劑型對(duì)藥物代謝的影響；酶的誘導(dǎo)和抑制對(duì)藥物代謝的影響；藥物代謝的體內(nèi)和體外研究方法；學(xué)習(xí)內(nèi)容藥物代謝的定義：藥物被機(jī)體吸收后，在體內(nèi)各種酶的以及體液環(huán)境作用下，可發(fā)生一系列化學(xué)反響，導(dǎo)致藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)上的轉(zhuǎn)變，這一過程稱為藥物代謝。第一節(jié)藥物代謝過程及其對(duì)藥理作用的影響Drugmetabolism

isthe

biochemical

modificationof

pharmaceuticalsubstances

byliving

organisms,usuallythroughspecialized

enzymatic

systems.Thisisaformof

xenobioticmetabolism.Drugmetabolismoftenconverts

lipophilic

chemicalcompounds

intomorereadily

excreted

polar

products.

藥物，作為外來活性物質(zhì)，要促其自體內(nèi)消除。能大量吸收進(jìn)入體內(nèi)的藥物多是極性低的脂溶性藥物，在排泄過程中易被再吸收，不易消除。體內(nèi)藥物主要在肝臟生物轉(zhuǎn)化而失去藥理活性，并轉(zhuǎn)化為極性高的水溶性代謝物而利于排出體外。藥物代謝PhaseI藥物結(jié)合藥物無活性

活性

或

藥物親脂

親水排泄氧化、復(fù)原、水解引入或脫去基團(tuán)(-OH、-CH3、-NH2、-SH)PhaseII結(jié)合結(jié)合內(nèi)源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸與藥物或I期反響代謝物結(jié)合藥物代謝對(duì)藥理活性的影響1．代謝物活性或毒性降低去甲腎上腺素和氯霉素在體內(nèi)代謝后失活；維拉帕米的N-去甲基代謝物的活性僅為母藥的20%；特非那定在體內(nèi)代謝后毒性降低。2．形成活性代謝物〔1〕代謝物活性小于母藥；如維拉帕咪的代謝物去甲維拉帕咪的活性小于母藥；〔2〕代謝物的活性與母藥相當(dāng)；如普魯卡因胺在體內(nèi)被代謝為乙酰普魯卡因胺，兩者均具有抗心率失常活性，且活性相當(dāng)；〔3〕代謝物活性大于母藥；如氯雷他定的代謝物去羧乙氧基氯雷他定的抗組胺活性大于氯雷他定藥物代謝對(duì)藥理活性的影響〔新藥開發(fā)研究的一條重要線索〕非那西丁與對(duì)乙酰氨基酚嗎啡右美沙芬3．形成毒性代謝物如磺胺噻唑的乙?；a(chǎn)物溶解度降低，導(dǎo)致在腎小管析出結(jié)晶，引起腎損害；4．前藥(pro-drug)的代謝激活如環(huán)磷酰胺氧化為4-酮環(huán)磷酰胺；甲基多巴經(jīng)脫羧和羥化變?yōu)棣?甲基去甲腎上腺素；硫唑嘌呤經(jīng)硫醚水解變?yōu)?-巰基嘌梳呤左旋多巴代謝成多巴胺前藥的制備是藥物結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化規(guī)律的一種成功的應(yīng)用，它可以提高藥物作用的選擇性，降低藥物的不良反響發(fā)生率，并可克服某些制劑的缺點(diǎn)。Sulbactam+ampicillinSultamicillin〔舒他西林〕改變分布巰嘌呤,代謝快.在藥物分子中連接半胱氨酸形成前藥后，使該藥治療效果大大改善。延長作用時(shí)間氟奮乃靜改變理化特性青蒿素(水不溶);青蒿素半琥珀酸酯(水溶)；伊立替康〔Irinotecan，CPT-11〕；磷苯妥英鈉；頭孢呋辛酯；氧化、復(fù)原、水解和結(jié)合四大類型，前三者屬Ⅰ相代謝反響，結(jié)合反響屬Ⅱ相代謝第二節(jié)藥物的代謝反響類型氧化反響〔2〕N-脫烴基〔3〕羥化〔4〕N-氧化〔5〕S-氧化〔6〕脫氨氧化〔二〕復(fù)原反響〔三〕水解反響1．葡萄糖醛酸結(jié)合反響〔四〕結(jié)合反響2．乙?；错?．硫酸化反響4．甲基化反響藥物主要結(jié)合反響特點(diǎn)藥物在肝臟的代謝及其代謝酶肝臟是藥物的主要代謝器官，它富含藥物Ⅰ相代謝和Ⅱ相代謝所需的各種酶，因此大多數(shù)藥物進(jìn)入體內(nèi)后主要在肝臟進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化。藥物在體內(nèi)首先在Ⅰ相代謝酶的作用下被氧化、復(fù)原或水解，然后在Ⅱ相代謝酶的作用下與葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等內(nèi)源性的物質(zhì)結(jié)合或經(jīng)甲基化、乙?；?，隨尿液和糞便排出體外。第三節(jié)藥物代謝部位和代謝酶首過效應(yīng)代謝代謝糞作用部位檢測部位腸壁門靜脈藥物經(jīng)肝靜脈入全身循環(huán)上腔靜脈藥物經(jīng)肝門靜脈入肝臟小腸吸收藥物BioavailabilityBioavailability(BA)isasubcategoryofabsorptionandisusedtodescribethefractionofanadministereddoseofunchangeddrugthatre