兩種天然生物堿Benzosceptrins和Delavatine-A的全合成

兩種天然生物堿Benzosceptrins和DelavatineA的全合成活性天然產物(包括海洋和陸生)是現(xiàn)代藥物研發(fā)的重要資源,其豐富的化學結構和較高的生物相容性為藥物化學家研發(fā)新藥提供了捷徑。然而,在自然界中天然產物資源的匱乏和有限的天然產物含量嚴重限制了我們對活性天然產物的進一步開發(fā)。因此,天然產物全合成作為提供活性天然產物的一種補充手段,對現(xiàn)代天然藥物化學研究具有重要的意義。本論文分別選取了分離于海洋和陸生植物的兩個活性天然產物作為合成對象,通過對它們的合成研究,以期解決以下問題:1)立體構型的確認,兩化合物的立體化學均是通過生源合成假說推測得到,通過譜學手段僅能確認其相對構型。全合成研究是解決該問題的必要手段,同時也為驗證生源假說提供有利證據。2)新化學的發(fā)展與運用,兩種生物堿都屬于新骨架化合物,我們希望發(fā)展新的化學,運用非傳統(tǒng)的合成策略來實現(xiàn)二者的全合成。3)天然產物的大量制備,以簡潔高效的方式完成兩個活性化合物的合成,從而解決因資源匱乏、天然含量低無法深入研究的問題,為其進一步開發(fā)奠定物質基礎。本論文聚焦于兩個活性生物堿的全合成,包含兩個部分:第一部分是抗菌活性海洋天然產物benzosceptrinsA,B和C的全合成研究;第二部分是抗腫瘤生物堿delavatineA全合成中一些關鍵問題的解決。兩部分工作分別以12步和13步線性步驟完成了全合成。在benzosceptrins的合成研究中,我們克服了常規(guī)的多取代芳環(huán)合成策略的弊端,利用噻吩甲酸銅(I)介導的改進型Ullmann偶聯(lián)反應,實現(xiàn)了官能化咪唑碘化物的自偶聯(lián),構建了關鍵的中間體。接著,我們以結構獨特的咪唑四烯為底物實現(xiàn)8π-6π串聯(lián)電環(huán)化反應合成核心骨架,增加了我們對電環(huán)化反應認識。同時,在實驗過程中我們發(fā)現(xiàn),路易斯酸對該反應具有明顯的加速作用,在Br?nsted酸活化的手性噁唑硼烷作用下可以實現(xiàn)手性催化過程。我們通過對中間體化合物的手性拆分和立體結構鑒定,明確了benzosceptrinsA,B和C的絕對構型與圓二色譜(CD)間的對應關系,進而建立了基于CD的絕對構型確定方法,幫助我們進一步理解吡咯聯(lián)氨基咪唑類生物堿的生源合成。此外,利用我們的合成路線可以實現(xiàn)對該類化合物的大量制備,這就為研究該類化合物生物活性奠定了基礎。在delavatineA的合成研究中,我們改進了傳統(tǒng)的構環(huán)策略,提出利用對非官能化四取代烯烴的不對稱氫化來實現(xiàn)對該化合物的不對稱合成。為此,我們成功發(fā)展了新的反應方法學,在解決合成問題的同時,豐富了不對稱氫化的研究,填補了金屬銠對非官能化四取代雙鍵不對稱氫化的空白。另一方面,根據反常的實驗結果,我們獨立發(fā)現(xiàn)了單位點保護的氨基酸對底物rac-3-39的碳氫鍵活化烯基化立體選擇效應,進而發(fā)展了基于鈀催化碳氫鍵活化的動力學拆分反應,為天然產物delavatineA提供了另一種不對稱合成的方案。利用該動力學拆分反應,我們合成了天然產物及其三個立體異構體。通過比對手性HPLC保留時間、旋光、CD等理化數(shù)據確定了delavatineA的絕對構型,并佐證了其生源假說。值得一提的是,該反應具有較廣的底物適用性,可用于多種手性生物活性先導化合物的合成。更重要的是,delavatineA的克級合成使得我們可以開展更廣泛的生物學研究。本論文利用新化學新底物完成了具有顯著生物活性的吡咯聯(lián)氨基咪唑類海洋生物堿benzosceptrinsA,B,C和新骨架陸生生物堿delavatineA的全合成。兩類天然產物的大量合成成功解決了因天然資源匱乏、天然產物含量低造成的無法通過天然產物分離手