亞胺培南在腎透析重癥患者體內(nèi)的藥代和藥效學(xué)評(píng)估

亞胺培南在腎透析重癥患者體內(nèi)的藥代和藥效學(xué)評(píng)估FishDNetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2005;49(6):2421–24281編輯pptFishDNetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2005;49(6):2421–2428過(guò)去，已有很多研究評(píng)估了亞胺培南在需行連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)重癥患者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)亞胺培南由于亞胺培南抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，常用于治療重癥感染患者既往亞胺培南在腎透析重癥患者體內(nèi)的給藥方案隨著社會(huì)的開展，CRRT技術(shù)不斷進(jìn)步；與過(guò)去相比，新的過(guò)濾器流量更高，面積更大？是否仍適合本研究旨在評(píng)估亞胺培南在當(dāng)前行CRRT治療重癥患者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，從而指導(dǎo)臨床用藥2編輯ppt與既往數(shù)據(jù)相比，亞胺培南的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)有何改變？以上藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的改變是否影響臨床療效？Q1Q23編輯ppt研究設(shè)計(jì)與方法研究設(shè)計(jì)一項(xiàng)前瞻性開放性研究研究方法入選患者：年齡>18歲，腎功能不全接受連續(xù)腎替代治療(CRRT)，且處方亞胺培南的患者亞胺培南給藥劑量：亞胺培南0.5gq8h/q12h(1.0-1.5g/天)給藥30min，可根據(jù)患者情況進(jìn)行調(diào)整樣本采集：為測(cè)定亞胺培南的穩(wěn)態(tài)血藥濃度，樣本采集在首次CRRT和藥物治療后24h進(jìn)行。根據(jù)給藥間隔，分別于給藥前、給藥后1,2,4,和8h或12h采集血藥標(biāo)本藥代動(dòng)力學(xué)分析：采用高效液相色譜法分析亞胺培南的時(shí)間-濃度曲線和各種藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，并測(cè)定T>MIC時(shí)間FishDNetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2005;49(6):2421–2428研究結(jié)果5編輯ppt患者人口分布特征患者年齡(歲)身高(cm)體重(kg)性別APACHEII評(píng)分12018569.9女3624818279.4男2935516289.0男31453172111.3女2853417095.6女2564716991.8男2377116988.4男26872178125.3女2895917586.0女30102417884.2男34116017399.3男291258170108.0女31APACHE：急性生理和慢性健康評(píng)估FishDNetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2005;49(6):2421–2428患者臨床特征患者主要診斷感染病原體(亞胺培南MIC值μg/ml)預(yù)后1終末期肝病，膿毒癥腹腔膿毒癥大腸埃希菌(0.5)死亡2壞死性胰腺炎，急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)壞死性胰腺炎未檢出病原體死亡3腹主動(dòng)脈瘤修復(fù)伴并發(fā)癥腹腔外科傷口感染未檢出病原體存活4終末期肝病，腹腔膿毒癥腹腔膿毒癥產(chǎn)酸克雷伯菌(0.5),大腸埃希菌(0.5)存活5急性肝功能衰竭，膿毒癥腹腔膿毒癥產(chǎn)氣腸桿菌(2),大腸埃希菌(0.5)，脆弱擬桿菌(未檢測(cè))死亡6膿毒癥，ARDS肺炎肺炎克雷伯菌(1),銅綠假單胞菌(1)死亡7腹腔膿毒癥腹腔膿毒癥未檢出病原體存活8腹腔膿毒癥腹腔膿毒癥未檢出病原體存活9終末期肝病，膿毒癥肺炎銅綠假單胞菌(1)，金黃色葡萄球菌(未檢測(cè))死亡10終末期肝病肺炎銅綠假單胞菌(4)，陰溝腸桿菌(1)死亡11肝移植伴慢性排斥反應(yīng)肺炎鮑曼不動(dòng)桿菌(1)，肺炎克雷伯菌(0.5)死亡12自發(fā)性血小板減少性紫癜，呼吸衰竭肺炎銅綠假單胞菌(2)存活FishDNetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2005;49(6):2421–2428導(dǎo)致患者腎功能衰竭的病因和CRRT治療患者病因尿量/24h(ml)CRRT類型血流速度(ml/min)透析速率(ml/h)超濾速率(ml/min)血管活性藥物1肝腎綜合征11CVVH15019±5多巴胺2膿毒癥伴MODS43CVVH15013±10去甲腎上腺素3缺血性ATN0CVVH15015±7無(wú)4肝腎綜合征25CVVH15020±2多巴胺5膿毒癥伴MODS29CVVH15024±4多巴胺，去甲腎上腺素6ATN2度，膿毒癥伴MODS0CVVH15022±4多巴胺，苯福林7膿毒癥伴MODS135CVVHDF150956±5821±2多巴胺，去甲腎上腺素8膿毒癥伴MODS54CVVHDF2001,018±4823±4去甲腎上腺素9膿毒癥伴MODS0CVVHDF150986±4617±11多巴胺，去甲腎上腺素10ATN2度及未知病因60CVVHDF150973±3417±8去甲腎上腺素，后葉加壓素11膿毒癥伴MODS0CVVHDF150944±14720±2多巴胺，去甲腎上腺素12自發(fā)性血小板減少性紫癜118CVVHDF150961±8518±6無(wú)MODS：多器官功能衰竭；ATN：急性腎小管壞死；CVVH：連續(xù)靜脈-靜脈血液濾過(guò)；CVVHDF：連續(xù)靜脈-靜脈血液透析濾過(guò)FishDNetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2005;49(6):2421–2428肝腎綜合征、膿毒癥、MODS、ATN、自發(fā)性血小板減少性紫癜等患者終末期肝病、膿毒癥、壞死性胰腺炎、肝移植伴慢性排斥反響、自發(fā)性血小板減少性紫癜、ARDS、呼吸衰竭、急性肝功能衰竭、腹主動(dòng)脈瘤修復(fù)伴并發(fā)癥等各種原因?qū)е轮匕Y患者腎功能衰竭由于患者腎功能衰竭，接受CRRT治療，治療方式為連續(xù)靜脈-靜脈血液濾過(guò)(CVVH)和連續(xù)靜脈-靜脈血液透析濾過(guò)(CVVHDF)接受CRRT治療的重癥患者易發(fā)感染，感染類型主要為肺炎及腹腔感染FishDNetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2005;49(6):2421–24289編輯ppt血液透析系統(tǒng)的構(gòu)成血液透析，即將血液與透析液在透析器內(nèi)用半透膜隔開，通過(guò)物質(zhì)交換去除體內(nèi)的代謝廢物、維持電解質(zhì)和酸堿平衡，同時(shí)去除過(guò)剩的液體血液透析設(shè)備包括血液透析機(jī)、水處理及透析器黎磊石等.中國(guó)腎臟病學(xué).人民軍醫(yī)出版社.2021年第1版：1346-1585血液透析的根本原理血液透析的根本原理為透過(guò)彌散、對(duì)流及吸附去除血液中各種內(nèi)源性和外源性毒素；通過(guò)超濾和滲透去除體內(nèi)潴留的水分黎磊石等.中國(guó)腎臟病學(xué).人民軍醫(yī)出版社.2021年第1版：1346-1585連續(xù)性血液血液凈化方式及治療原理2000年，CRRT技術(shù)被正式命名為連續(xù)性血液凈化(CBP)，是所有連續(xù)、緩慢去除機(jī)體過(guò)多水分和溶質(zhì)，對(duì)臟器功能起支持作用的各種血液凈化技術(shù)的總稱CBP的溶質(zhì)去除主要方式有3種：彌散、對(duì)流和吸附。不同的治療模式，去除機(jī)制不同，血液透析以彌散去除為主，血液濾過(guò)以對(duì)流及局部吸附去除為主CBP的模式包括連續(xù)性動(dòng)脈靜脈濾過(guò)(CAVH)、連續(xù)性靜脈靜脈濾過(guò)(CVVH)、連續(xù)性動(dòng)靜脈血液透析(CAVHD)、連續(xù)性靜脈靜脈血液透析(CVVHD)、連續(xù)性動(dòng)靜脈血液透析濾過(guò)(CAVHDF)、連續(xù)性靜脈靜脈血液透析濾過(guò)(CVVHDF)等。其中CVVH和CVVHDF較為常用黎磊石等.中國(guó)腎臟病學(xué).人民軍醫(yī)出版社.2021年第1版：1346-1585采用連續(xù)性血液血液凈化治療的指征復(fù)雜性急性腎功能衰竭開始CBP治療的指征包括:血清肌酐≥530.4μmol/L血尿素氮≥30mmol/L急性腎功能衰竭合并以下情況之一可以更早開始治療尿量減少導(dǎo)致容量負(fù)荷過(guò)多的表現(xiàn)，如出現(xiàn)心力衰竭、肺水腫等電解質(zhì)、酸堿紊亂，如高鉀血癥，嚴(yán)重酸中毒合并腦水腫或顱內(nèi)高壓合并急性呼吸窘迫綜合征血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定合并全身性炎癥反響綜合征或膿毒癥黎磊石等.中國(guó)腎臟病學(xué).人民軍醫(yī)出版社.2021年第1版：1346-1585亞胺培南在不同患者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)-1患者給藥劑量Cmax(μg/ml)Cmin(μg/ml)AUC0-24(μg.h/ml)T1/2(h)V(l/kg)CVVH10.5gq12h22.80.199.21.310.2820.5gq12h18.90.3112.61.870.3230.5gq12h16.01.8160.53.650.4340.5gq12h12.32.3145.74.720.5150.5gq8h15.72.3175.52.720.3660.5gq8h21.31.5191.01.980.25CVVHDF70.5gq12h16.20.291.51.750.3380.5gq12h10.62.5137.65.560.5890.5gq12h15.60.3101.72.090.37100.5gq8h18.50.4125.71.390.29110.5gq8h12.72.4153.53.090.45120.5gq8h20.10.6142.71.460.21Cmax:峰值血藥濃度；Cmin:谷值血藥濃度；AUC:濃度-時(shí)間曲線下面積；T1/2:半衰期；V:分布容積FishDNetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2005;49(6):2421–2428亞胺培南在不同患者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)-2患者CLsCLNRCLCVVH/CVVHDF%CLsS/Saml/minml/min/kgml/minml/min/kgml/minml/min/kgCVVH1173±142.47±0.20147±122.10±0.1726±110.37±0.14151.162157±181.98±0.23102±171.29±0.2155±190.69±0.21351.313121±161.36±0.1873±180.83±0.2047±120.53±0.16391.184139±141.25±0.12115±151.04±0.1324±100.21±0.09171.345146±131.53±0.14116±121.22±0.1229±90.31±0.16201.036134±71.46±0.08101±91.11±0.1032±90.35±0.10241.25CVVHDF7192±212.17±0.2484±220.96±0.25108±311.22±0.32561.268151±161.21±0.1384±180.67±0.1466±100.53±0.15441.399176±192.05±0.22146±221.70±0.2630±110.35±0.12171.2810203±172.41±0.20160±151.90±0.1843±90.51±0.15211.0311167±61.68±0.06113±71.14±0.0753±130.54±0.24321.1712179±111.66±0.10136±101.26±0.0943±160.40±0.13241.52CLs:總?cè)コ?；CLNR:非腎臟去除率；CLCVVH/CVVHDF:透過(guò)過(guò)濾膜的藥物去除率；%CLs:即CLCVVH/CVVHDF/CLs；S:過(guò)濾系數(shù)，即藥物通過(guò)過(guò)濾膜的穿透力；Sa:飽和系數(shù)，即藥物通過(guò)過(guò)濾膜分布到透析液的能力FishDNetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2005;49(6):2421–2428亞胺培南在腎透析患者體內(nèi)的時(shí)間-濃度曲線時(shí)間(h)亞胺培南濃度(mg/ml)0.5gq8h,CVVH0.5gq12h,CVVH0.5gq8h,CVVHDF0.5gq12h,CVVHDF接受CVVH和CVVHDF的患者，亞胺培南的時(shí)間-濃度曲線存在差異；說(shuō)明，透析方式的不同可能影響藥物在患者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)FishDNetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2005;49(6):2421–2428亞胺培南在不同透析治療患者體內(nèi)的藥代參數(shù)參數(shù)CVVHCVVHDFP值Cmax(μg/ml)17.8±3.915.6±3.50.309Cmin(μg/ml)1.4±1.01.1±1.10.916AUC0-24(μg.h/ml)147.4±35.8125.4±24.30.392T1/2(h)2.71±1.272.56±1.590.860V(l/kg)0.36±0.100.37±0.130.884CLs(ml/min)145±18178±180.010CLs(ml/min/kg)1.67±0.461.86±0.430.477CLNR(ml/min)109±24120±320.505CLNR(ml/min/kg)1.30±0.441.30±0.461.00CLCVVH/CVVHDF(ml/min)36±1357±280.109CLCVVH/CVVHDF(ml/min/kg)0.41±0.170.59±0.320.252%CLs25±1032±150.364S/Sa1.21±0.111.28±0.170.417數(shù)據(jù)顯示亞胺培南在接受CVVH或CVVHDF患者體內(nèi)的藥代參數(shù)數(shù)據(jù)存在差異，雖然種差異對(duì)于大多數(shù)參數(shù)并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異研究者認(rèn)為兩組患者的差異未出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的原因可能與樣本數(shù)少以及患者個(gè)體差異較大相關(guān)FishDNetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2005;49(6):2421–2428本研究的目的在于評(píng)估亞胺培南在采用當(dāng)前CRRT技術(shù)治療的重癥患者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，從而確定既往用藥方案是否仍適合Q1:與既往數(shù)據(jù)相比，亞胺培南的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)有何改變？FishDNetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2005;49(6):2421–242818編輯pptCRRT增加了亞胺培南在患者體內(nèi)的去除率S/Sa數(shù)據(jù)提示，亞胺培南通過(guò)CRRT過(guò)濾膜的去除率高%CLs數(shù)據(jù)提示，通過(guò)過(guò)濾膜去除的亞胺培南占25-32%，因此CRRT可增加亞胺培南在患者體內(nèi)的去除率FishDNetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2005;49(6):2421–2428采用新的CRRT技術(shù)

亞胺培南通過(guò)過(guò)濾膜去除的比例更高%CLs與既往(1997年)接受CRRT治療患者體內(nèi)的藥代參數(shù)數(shù)據(jù)相比，亞胺培南通過(guò)新的過(guò)濾膜去除的比例上升25-60%FishDNetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2005;49(6):2421–2428采用新的CRRT技術(shù)

亞胺培南在患者體內(nèi)的半衰期更短T1/2(h)與既往(1984-1986年)重度腎功能不全(肌酐去除率<10ml/min)患者體內(nèi)報(bào)道的數(shù)據(jù)相比，亞胺培南的半衰期縮短1.1-2.2hFishDNetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2005;49(6):2421–2428數(shù)據(jù)顯示，新的CRRT技術(shù)能進(jìn)一步增加亞胺培南通過(guò)過(guò)濾膜去除的比例，從而加快藥物在患者體內(nèi)的代謝，縮短藥物半衰期Q2:以上藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的改變是否影響臨床療效？FishDNetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2005;49(6):2421–242822編輯ppt亞胺培南在行CRRT治療重癥患者體內(nèi)的藥效學(xué)評(píng)估：T>MIC時(shí)間(MIC≤1μg/ml)T>MIC時(shí)間T>MIC時(shí)間是評(píng)估亞胺培南PK/PD的重要參數(shù)，為獲得可靠的臨床療效，亞胺培南的T>MIC時(shí)間至少應(yīng)到達(dá)40-50%研究顯示，當(dāng)致病菌的MIC≤1μg/ml時(shí)，亞胺培南在患者體內(nèi)的T>MIC時(shí)間>60%，因此既往給藥方案(1.0-1.5g/天)仍然可行N=4N=3N=2N=3FishDNetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2005;49(6):2421–2428亞胺培南在行CRRT治療重癥患者體內(nèi)的藥效學(xué)評(píng)估：T>MIC時(shí)間(MIC=2μg/ml)T>MIC時(shí)間當(dāng)致病菌的MIC=2μg/ml時(shí)，亞胺培南在患者體內(nèi)的T>MIC時(shí)間>45%，因此既往給藥方案(1.0-1.5g/天)仍然可行N=4N=3N=2N=3FishDNetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2005;49(6):2421–2428亞胺培南在行CRRT治療重癥患者體內(nèi)的藥效學(xué)評(píng)估：T>MIC時(shí)間(MIC=4μg/ml)T>MIC時(shí)間當(dāng)致病菌為耐藥菌株(如銅綠假單胞菌和不動(dòng)桿菌)時(shí)，亞胺培南對(duì)菌株的MIC可能≥4μg/ml當(dāng)MIC=4μg/ml時(shí)，亞胺培南在患者體內(nèi)的T>MIC時(shí)間多<40%，因此需調(diào)整既往給藥方案N=4N=3N=2N=3FishDNetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2005;49(6):2421–2428亞胺培南在行CRRT治療重癥患者體內(nèi)的藥效學(xué)評(píng)估：T>MIC時(shí)間(MIC=8μg/ml)T>MIC時(shí)間當(dāng)MIC=8μg/ml時(shí)，亞胺培南在患者體內(nèi)的T>MIC時(shí)間<30%，因此需調(diào)整既往給藥方案N=4N=3N=2N=3FishDNetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2005;49(6):2421–2428由于藥代動(dòng)力學(xué)的改變，影響了亞胺培南在患者體內(nèi)的T>MIC時(shí)間研究顯示，對(duì)于敏感菌株感染(MIC≤2μg/ml)，既往給藥方案(0.5gq12h或q8h)仍然可行但是，當(dāng)致病菌為耐藥菌株(如銅綠假單胞菌和不動(dòng)桿菌)時(shí)，亞胺培南對(duì)菌株的MIC可能≥4μg/ml，此時(shí)，既往給藥方案已不能獲得很好的臨床療效如何解決？屢次給藥，縮短給藥間隔：亞胺培南0.5gq6hFishDNetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2005;49(6):2421–2428