藥品注冊的CTD格式培訓(xùn)

藥品注冊的CTD格式文件及

新藥注冊技術(shù)要求、

常見問題解析1編輯ppt自我介紹1985年7月--1998年1月國家醫(yī)藥管理局中國醫(yī)藥研究開發(fā)中心制劑室1998年2月－1999年3月北京紅惠醫(yī)藥開展藥物研究所任所長1999年4月－2003年4月北京巨能實(shí)業(yè)生命技術(shù)中心任副主任2003年4月－2005年8月北京昭衍博納生物技術(shù)總經(jīng)理2005年8月-至今北京亞欣保誠醫(yī)藥科技總經(jīng)理兼任合資成立的長沙晶易以及長沙三友醫(yī)藥科技技術(shù)總監(jiān)2021年8月起兼職湖南省試驗(yàn)動物中心〔GLP評價中心〕副主任兼藥學(xué)部負(fù)責(zé)人擔(dān)任北京銳業(yè)制藥、北京柏雅聯(lián)合藥物研究所、北京頤悅醫(yī)藥科技、南京海辰藥業(yè)、上海通用藥業(yè)、江西珍視明藥業(yè)、千金湘江藥業(yè)等公司的研發(fā)技術(shù)參謀；華潤三九集團(tuán)、山東新華制藥等公司技術(shù)專家團(tuán)隊(duì)成員箱：3810652665@1262編輯ppt主要內(nèi)容CTD格式的特點(diǎn)、與國外的差異性及常見問題1模塊三—原料藥的CTD資料及解析2制劑的CTD資料及解析3結(jié)語4CTD格式注冊資料的形成背景及根本構(gòu)成53編輯ppt一、CTD格式注冊資料

的形成背景及根本構(gòu)成1、國際形成背景1.1人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會，即ICH—建立：1990年由美國、日本和歐盟三方的政府藥品注冊部門和制藥行業(yè)發(fā)起成立〔InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse，簡稱ICH〕—目標(biāo)之一：對不同國家的藥品注冊建立統(tǒng)一的要求4編輯ppt一、CTD格式注冊資料

的形成背景及根本構(gòu)成1.2CTD，即“通用技術(shù)文件〞—是ICH為協(xié)調(diào)統(tǒng)一ICH地區(qū)注冊申報(bào)資料的格式而制定〔CommonTechnicalDocument，簡稱CTD〕—形成時間：2000年11月起草，2002年9月修訂發(fā)布〔ICHM4〕，—國際地位：2003年7月，歐盟和日本將其作為提交新藥注冊申請資料的強(qiáng)制格式；FDA強(qiáng)烈推薦采用CTD格式提交NDAs〔新藥申請〕資料；加拿大、澳大利亞等非ICH成員國均接受CTD格式的申報(bào)資料；

目前，CTD文件已成為國際公認(rèn)的文件編寫格式，是向藥品注冊機(jī)構(gòu)遞交的結(jié)構(gòu)完善的注冊申請文件。5編輯pptCTD資料的意義：a.在藥品的平安性、有效性和質(zhì)量可控性方面得到科學(xué)的保證。藥品的三要素-與新產(chǎn)品開發(fā)的關(guān)系?！晨颠蝾愖⑸湟?羥丙基環(huán)糊精的毒性風(fēng)險(xiǎn)＜深部真菌感染的危害—苯丙醇胺PPA事件-過量服用在極少量的老年患者中發(fā)生心血管方面副作用—雜質(zhì)譜的比照-與原研品而不是國內(nèi)上市品〔整體研究充分性的巨大差異〕b.利于國際間技術(shù)和貿(mào)易交流。c.防止制藥工業(yè)和科研、生產(chǎn)部門人力、物力和財(cái)力的浪費(fèi)，有利于人類醫(yī)藥事業(yè)的開展。d.有助于注冊機(jī)構(gòu)的評審，幫助評審人快速定位所申請的內(nèi)容并加強(qiáng)同申請人之間的交流。e.有利于電子提交資料和各注冊機(jī)構(gòu)之間注冊資料的交換。6編輯ppt1.3CTD資料的構(gòu)成—由五大模塊構(gòu)成；—模塊1具有地區(qū)特異性，模塊2、3、4和5在各個地區(qū)是統(tǒng)一的。7編輯ppt1.3CTD資料的構(gòu)成模塊1：行政信息和法規(guī)信息包括那些對各地區(qū)特殊的文件，例如申請表或在各地區(qū)被建議使用的標(biāo)簽，其內(nèi)容和格式可以由每個地區(qū)的相關(guān)注冊機(jī)構(gòu)來指定。如中國的各種申請表模塊2：CTD文件概述本模塊是對藥物質(zhì)量，非臨床和臨床實(shí)驗(yàn)方面內(nèi)容的高度總結(jié)概括，必須由合格的和有經(jīng)驗(yàn)的專家來擔(dān)任文件編寫工作。—相當(dāng)于但≠“研究信息匯總表〞〔增加了內(nèi)容和要求〕模塊3：質(zhì)量局部文件---大藥學(xué)的質(zhì)量體系理念！提供藥物在化學(xué)、制劑和質(zhì)量、穩(wěn)定性等方面的內(nèi)容?！喈?dāng)于?藥品注冊辦理方法?附件二的〔二〕藥學(xué)研究資料〔資料8-15〕8編輯ppt1.3CTD資料的構(gòu)成模塊4：非臨床研究報(bào)告文件提供原料藥和制劑在毒理學(xué)和藥理學(xué)試驗(yàn)方面的內(nèi)容。---相當(dāng)于?藥品注冊辦理方法?附件二的〔三〕藥理毒理研究資料模塊5：臨床研究報(bào)告文件提供制劑在臨床試驗(yàn)方面的內(nèi)容。---相當(dāng)于?藥品注冊辦理方法?附件二的〔四〕臨床試驗(yàn)資料9編輯ppt2、中國藥品注冊CTD資料的實(shí)施實(shí)施依據(jù)：國食藥監(jiān)注[2021]387號--“關(guān)于按CTD格式撰寫化學(xué)藥品注冊申報(bào)資料有關(guān)事項(xiàng)的通知〞時間：2021年09月25日發(fā)布執(zhí)行目的：為提高我國藥物研發(fā)的質(zhì)量和水平，逐步實(shí)現(xiàn)與國際接軌。制定依據(jù)：研究ICH的CTD根底上，結(jié)合我國藥物研發(fā)的實(shí)際情況制定。2021年11月27日重新發(fā)布：“食品藥品監(jiān)管總局辦公廳關(guān)于征求化學(xué)仿制藥CTD格式申報(bào)資料撰寫要求意見的通知〞食藥監(jiān)辦藥化管函〔2021〕737號

—與國外的CTD資料大同下有顯著不同！

10編輯ppt二、CTD格式的特點(diǎn)、與國外的差異性

及常見問題解析最主要的特點(diǎn)：模塊化3.2.S原料藥3.2.S.1基本信息3.2.S.1.1藥品名稱3.2.S.1.2結(jié)構(gòu)3.2.S.1.3理化性質(zhì)3.2.S.2生產(chǎn)信息3.2.S.2.1生產(chǎn)商

3.2.S.2.2生產(chǎn)工藝和過程控制3.2.S.2.3物料控制

3.2.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制

3.2.S.2.5工藝驗(yàn)證和評價

3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝的開發(fā)11編輯pptCTD格式的特點(diǎn)及與國外的差異性1.學(xué)習(xí)CTD資料的原因藥品注冊、生產(chǎn)、營銷是建立在大量藥品法規(guī)根底之上的綜合性專業(yè)技術(shù)。---不懂專業(yè)難以“正確〞理解法規(guī)；不懂法規(guī)是在“瞎做〞藥品開發(fā)。如無或在建生產(chǎn)線，在其它企業(yè)制備申報(bào)生產(chǎn)注冊的樣品用于質(zhì)量和穩(wěn)定性研究等，核查時建成生產(chǎn)線在本企業(yè)完成-“搶時間---不可以！〞必須在本企業(yè)生產(chǎn)線完成。

2.資料整理要求2.1按照模塊目錄次序整理資料—“八股文式〞會有多處的重復(fù)，但各處的目的和重點(diǎn)不同。2.2不得刪除模塊工程編號和名稱，如果對應(yīng)工程無相關(guān)信息或研究資料，在模塊下注明原因即可〔“無相關(guān)研究內(nèi)容〞或“不適用〞〕—“照妖鏡式〞2.3試驗(yàn)設(shè)計(jì)和結(jié)果盡量表格化、數(shù)據(jù)化—“表達(dá)研究思路、簡潔化、數(shù)據(jù)說話、結(jié)果分析！〞12編輯ppt3.1適用于申報(bào)生產(chǎn)注冊3.2先給出研究結(jié)果，后陳述詳細(xì)具體研究過程，并附支持性試驗(yàn)數(shù)據(jù)。如方法學(xué)驗(yàn)證：驗(yàn)證結(jié)論→依據(jù)和思路→研究過程、數(shù)據(jù)結(jié)果和結(jié)果分析。3.3將雜質(zhì)分析單獨(dú)列出，強(qiáng)化了對雜質(zhì)譜的分析在各個工程對雜質(zhì)詳細(xì)研究的根底上，再單列出專門的序號進(jìn)行總結(jié)分析；而不是把雜質(zhì)的所有試驗(yàn)研究整理在此處。CTD格式的特點(diǎn)及與國外的差異性3.資料特點(diǎn)撰寫申報(bào)資料的關(guān)注點(diǎn)邏輯性；全面性；可追溯性。-—-呈現(xiàn)研究思路和依據(jù)、詳細(xì)過程、結(jié)果和分析總結(jié)，重點(diǎn)是最終確定的（處方）工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)內(nèi)容，摸索實(shí)現(xiàn)最終目標(biāo)的過程簡單總結(jié)即可。----常見問題：各個項(xiàng)目研究沒有思路和依據(jù)、分析總結(jié)，加大審評人員對項(xiàng)目理解的難度，耗費(fèi)審評時間。13編輯ppt原CTD格式資料存在的常見重大問題之一：完成臨床或生物等效性后只申報(bào)此局部資料，缺乏藥學(xué)方面的研究資料申報(bào)！CTD格式的特點(diǎn)及與國外的差異性技術(shù)要求：〔1〕原臨床或生產(chǎn)注冊后續(xù)的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)資料，以及后期穩(wěn)定性中出現(xiàn)的超過鑒定限度的雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)信息確認(rèn)研究等；或注冊后再研究的資料。〔2〕臨床試驗(yàn)用樣品的相關(guān)生產(chǎn)、質(zhì)量和穩(wěn)定性方面資料---是真正用于人體上的樣品，審評時對其的生產(chǎn)和質(zhì)量及其重視！〔3〕注冊生產(chǎn)樣品〔3類藥〕的相關(guān)生產(chǎn)、質(zhì)量和穩(wěn)定性方面資料。新的注冊法規(guī)等效性試驗(yàn)已改為備案制，完成后再注冊申報(bào)，已不再會出現(xiàn)上述問題！14編輯pptCTD格式的特點(diǎn)及與國外的差異性4.差異性國外4.1注冊管理方面的差異國內(nèi)

一批制，直接申報(bào)生產(chǎn)注冊。

兩報(bào)兩批制。無批準(zhǔn)臨床程序，完成規(guī)定的臨床前研究后向管理機(jī)構(gòu)申報(bào)備案，30天內(nèi)沒有異議或答復(fù)，即可自行進(jìn)入臨床研究，完成后進(jìn)行生產(chǎn)注冊。

—CTD是完整的申報(bào)生產(chǎn)用的注冊資料〔1〕申報(bào)臨床注冊，管理機(jī)構(gòu)審評后發(fā)放臨床批件或退審件。〔2〕完成臨床試驗(yàn)研究、與臨床和生產(chǎn)相關(guān)的藥學(xué)方面研究，以及“必要的〞藥理毒理研究后，再重新提交生產(chǎn)注冊，管理機(jī)構(gòu)審評后發(fā)放生產(chǎn)批件或退審件?！沧钚抡撸涸谛?、4類藥BE試驗(yàn)采取一批制〕15編輯pptCTD格式的特點(diǎn)及與國外的差異性4.2資料內(nèi)容方面的差異16國外國內(nèi)只有最后確定的原料藥工藝、制劑處方工藝、以及質(zhì)量方法學(xué)驗(yàn)證局部的總結(jié)和驗(yàn)證研究資料，穩(wěn)定性資料，沒有研究過程。是CTD與原附件二所附資料的融合，除上述內(nèi)容外，需要提供所有研究資料的依據(jù)、思路和詳細(xì)研究過程！---即說明所確定內(nèi)容的科學(xué)的研究證據(jù)。

問題：有的照搬國外模式

—FDA也已意識到CTD的缺陷，開始要求提供研究過程資料。16編輯ppt通過原料藥的生產(chǎn)工藝，或制劑的處方、生產(chǎn)工藝開發(fā)，對關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)進(jìn)行研究，建立關(guān)鍵工藝參數(shù)控制；對藥品關(guān)鍵質(zhì)量特性和穩(wěn)定性進(jìn)行研究與確認(rèn)。在“商業(yè)化大生產(chǎn)〞條件下，保證工藝能夠穩(wěn)定、持續(xù)生產(chǎn)出質(zhì)量符合要求的藥品→證明建立系統(tǒng)、有效的藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制體系CTD資料的精髓和存在的問題精髓17編輯ppt〔1〕注冊時樣品制備工藝和樣品規(guī)模大局部并未到達(dá)商業(yè)化大生產(chǎn)規(guī)模，只是中試生產(chǎn)規(guī)?！簿植科髽I(yè)規(guī)模更低〕。〔2〕整套資料要充分證明如何可以實(shí)現(xiàn)“商業(yè)化大生產(chǎn)〞，生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制體系的GMP化；而不是證明申報(bào)注冊用3批注冊批樣品的工藝、質(zhì)量是否合格〔目前絕大局部研究者的錯誤認(rèn)識〕。審評老師：關(guān)注點(diǎn)在是否可實(shí)現(xiàn)→商業(yè)化大生產(chǎn)！?。∽陨暾埲耍宏P(guān)注點(diǎn)停留在注冊批←---本質(zhì)性差異！關(guān)注點(diǎn)之間存在的巨大鴻溝，是注冊發(fā)補(bǔ)、退審等所有問題產(chǎn)生的根本原因?。。∽钚掳l(fā)布的技術(shù)法規(guī)對批量的規(guī)定：BE試驗(yàn)用樣品、生產(chǎn)注冊批次的樣品應(yīng)采用與商業(yè)生產(chǎn)一致的生產(chǎn)線和生產(chǎn)設(shè)備，批量應(yīng)在商業(yè)生產(chǎn)批量范圍內(nèi)。CTD資料的精髓和存在的問題<1>實(shí)驗(yàn)室或中試水平VS藥品生產(chǎn)GMP標(biāo)準(zhǔn)下的大生產(chǎn)化存在的問題18編輯ppt要求：主體是生產(chǎn)企業(yè)，科研單位是配角現(xiàn)實(shí)：科研單位是主體，企業(yè)是配角---造成的惡果：紙上談兵，無法“正常生產(chǎn)出質(zhì)量合格產(chǎn)品〞現(xiàn)階段解決方式：各負(fù)其責(zé)，緊密協(xié)作，取長補(bǔ)短---科研單位任務(wù)：在了解生產(chǎn)企業(yè)全面情況的根底上，深入進(jìn)行全面的根底研究并模擬生產(chǎn)狀態(tài)和過程，掌握影響產(chǎn)品“合成工藝、制劑處方工藝、質(zhì)量屬性〞的方方面面因素?！才e例：液體制劑的升降溫；固體制劑濕顆粒的枯燥〕---生產(chǎn)企業(yè)任務(wù)：逐級進(jìn)行批量放大，研究掌握各種設(shè)備下的工藝參數(shù)，驗(yàn)證處方、工藝、質(zhì)量的可行性、穩(wěn)定可重復(fù)性。CTD資料的精髓和存在的問題

<2>注冊研究的主體錯位19編輯ppt科研：目的是創(chuàng)新，不追求成功率研發(fā)：目的是能夠?qū)崿F(xiàn)商業(yè)化的大生產(chǎn)。—追求的是始終如一的生產(chǎn)出質(zhì)量合格的產(chǎn)品！

—可靠性、可重復(fù)性CTD資料的精髓和存在的問題

<3>企業(yè)的單部門作戰(zhàn)研發(fā)部門單兵奮戰(zhàn)，獲得批件再移交生產(chǎn)和質(zhì)量等部門。審評部門的要求是進(jìn)入生產(chǎn)階段后要轉(zhuǎn)到生產(chǎn)和質(zhì)量部門為主，研發(fā)為輔---企業(yè)全員參與！---GMP體系管理〔如物料的采購與出入庫〕

<4>藥品科研和研發(fā)的差異性20編輯ppt〔一〕目錄具體見前〔只是大目錄，可以根據(jù)具體的研究內(nèi)容在每個目錄下合理列出分級的子目錄〕?！捕成陥?bào)資料正文及撰寫要求3.2.S.1根本信息3.2.S.2生產(chǎn)信息3.2.S.3特性鑒定3.2.S.4原料藥的質(zhì)量控制3.2.S.5對照品3.2.S.6包裝材料和容器3.2.S.7穩(wěn)定性三、模塊三—原料藥的CTD資料21編輯ppt3.2.S.1.1藥品名稱模塊三—原料藥的CTD資料3.2.S.1基本信息

提供原料藥的中英文通用名、化學(xué)名，化學(xué)文摘〔CAS〕號以及其它名稱〔包括國外藥典收載的名稱〕。說明：藥品名稱由藥典會負(fù)責(zé)確定，新的藥物名稱〔新的一類藥、新的劑型〕需要藥典會定名后提交審評中心。3.2.S.1.2結(jié)構(gòu)提供原料藥的結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量，如有立體結(jié)構(gòu)和多晶型現(xiàn)象應(yīng)特別說明。3.2.S.1.3理化性質(zhì)提供原料藥的物理和化學(xué)性質(zhì)〔一般來源于自研、藥典和默克索引等〕，具體包括如下信息：性狀(如外觀，顏色，物理狀態(tài))；熔點(diǎn)或沸點(diǎn)；比旋度，溶解性，溶液pH,分配系數(shù)，解離常數(shù)，將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)〔如多晶型、溶劑化物、或水合物〕，粒度等。本卷須知：特別注意與對應(yīng)的制劑相關(guān)的性質(zhì)22編輯ppt生產(chǎn)商的名稱〔一定要寫全稱〕、地址、、以及生產(chǎn)場所的地址、、等。1.該項(xiàng)資料的目的告知監(jiān)管者擬申報(bào)藥品的生產(chǎn)廠、具體地址及在生產(chǎn)中所承擔(dān)的職責(zé)。2.本卷須知〔1〕企業(yè)地址應(yīng)具體到街道及門牌號，應(yīng)與申請表及動態(tài)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的地址與生產(chǎn)線一致?！?〕生產(chǎn)場所的地址應(yīng)具體到車間和/或生產(chǎn)線，如涉及多個車間或多條生產(chǎn)線，應(yīng)分別標(biāo)明〔如列表說明〕，但并不是要求今后只能在此條線生產(chǎn)！〔3〕如企業(yè)注冊地址與生產(chǎn)地址不一致，應(yīng)分別寫出。重點(diǎn)是寫明生產(chǎn)地址！切記不能只寫注冊地址，否那么無法現(xiàn)場動態(tài)核查?！?〕如有其他單位承擔(dān)了生產(chǎn)企業(yè)的某項(xiàng)輔助性工作〔如微粉化藥物的粒徑及分布測定--激光粒度儀、核磁共振鑒別)，也應(yīng)一并列出。3.2.S.2生產(chǎn)信息

模塊三—原料藥的CTD資料3.2.S.2.1生產(chǎn)商23編輯ppt該項(xiàng)資料的目的告知監(jiān)管者本品在上市后將如何生產(chǎn)及其生產(chǎn)規(guī)模與主要設(shè)備，現(xiàn)有的研發(fā)規(guī)模。----是總結(jié)資料，不是具體研究過程〔1〕工藝流程圖：按合成工序提供工藝流程圖，標(biāo)明工藝參數(shù)和所用溶劑。如為化學(xué)合成的原料藥，還應(yīng)提供其化學(xué)反響式，其中應(yīng)包括起始原料、中間體、所用反響試劑的分子式、分子量、化學(xué)結(jié)構(gòu)式。技術(shù)要求：1、分別提供完整的工藝流程圖，和每一反響工序的工藝流程圖。2、標(biāo)明具體的參數(shù)3、標(biāo)明質(zhì)控點(diǎn)與過程控制點(diǎn)3.2.S.2.2生產(chǎn)工藝和過程控制生產(chǎn)信息24編輯ppt〔2〕工藝描述：按工藝流程來描述工藝操作，以注冊批為代表，列明各反響物料的投料量及各步收率范圍，明確關(guān)鍵生產(chǎn)步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)以及中間體的質(zhì)控指標(biāo)。--是目前申報(bào)資料中問題最多的之一！技術(shù)要求：1.以注冊批為代表描述工藝—如批量不同，以最大批量寫。2.詳細(xì)說明制備工藝。詳細(xì)程度：能使本專業(yè)的技術(shù)人員根據(jù)申報(bào)的生產(chǎn)工藝可以完整地重復(fù)生產(chǎn)過程，并制得符合標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。3.動態(tài)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查前電子提交的工藝應(yīng)與申報(bào)資料保持一致，而不能在電子提交時對工藝再做修改。動態(tài)生產(chǎn)核查時必須與申報(bào)資料的工藝一致，路線、物料、溶劑等不得改變；僅工藝參數(shù)可以適當(dāng)調(diào)整，但必須有充分的理由及研究支持。4.如有返工以及溶劑和物料的回收再利用，應(yīng)明確相應(yīng)的操作步驟與控制要求，并提供相應(yīng)的研究資料，以充分證明其合理性與可控性。25編輯ppt〔3〕生產(chǎn)設(shè)備：提供主要和特殊設(shè)備的型號及技術(shù)參數(shù)。技術(shù)要求：1.列表說明合成工藝中使用到的所有設(shè)備、其規(guī)格、材質(zhì)、使用步驟與用途。2.列表說明各設(shè)備的生產(chǎn)能力范圍和正常的操作參數(shù)范圍。---看生產(chǎn)能力是否與注冊批量相一致。〔可以用一張表〕〔4〕說明大生產(chǎn)的擬定批量范圍技術(shù)要求：基于工藝開發(fā)、生產(chǎn)設(shè)備能力、工藝放大研究、工藝驗(yàn)證、臨床使用等研究，綜合評估工藝商業(yè)化生產(chǎn)能力，確定生產(chǎn)規(guī)模。

誤區(qū)：注冊批小于大生產(chǎn)規(guī)模10倍≠可以放大10倍?。?！

26編輯ppt〔5〕法規(guī)要求----“關(guān)于公布化藥新藥生產(chǎn)工藝信息表相關(guān)事宜的通知〞-2021.8.3，由藥審中心發(fā)布增加了以下內(nèi)容：

1、工藝信息表記載的生產(chǎn)地址應(yīng)具體到廠房/車間、生產(chǎn)線。

2、工藝信息表中工藝描述應(yīng)與工藝規(guī)程內(nèi)容一致，關(guān)鍵工藝需予以標(biāo)注。

3、工藝信息表中生產(chǎn)現(xiàn)場檢查批次的生產(chǎn)應(yīng)采用與商業(yè)生產(chǎn)一致的生產(chǎn)線和生產(chǎn)設(shè)備，批量應(yīng)在商業(yè)生產(chǎn)批量范圍內(nèi)。

4、以下文件列入生產(chǎn)工藝信息表附件：

〔1〕原料藥關(guān)鍵起始物料的來源、制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法；

〔2〕原料藥關(guān)鍵中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法；

〔3〕原料藥放行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；

〔4〕制劑關(guān)鍵中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法；

〔5〕制劑放行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。附件：1.化藥原料藥生產(chǎn)工藝信息表

2.化藥制劑生產(chǎn)工藝信息表

3.生產(chǎn)工藝確認(rèn)書27編輯ppt新的注冊法規(guī)要求也同樣要求注冊生產(chǎn)樣品必須在今后商業(yè)化生產(chǎn)的大生產(chǎn)線上制備！批準(zhǔn)后如果要提高產(chǎn)量，不需要通過藥審中心，可以按照GMP的標(biāo)準(zhǔn)通過省局的核查核查和認(rèn)即可！核心技術(shù)要求：注冊生產(chǎn)樣品的生產(chǎn)，必須到達(dá)商業(yè)化大生產(chǎn)水平！對行業(yè)開展的影響力：是一次“質(zhì)〞的飛躍！“劣幣〞必將會被逐出??！對現(xiàn)行的研發(fā)體系將帶來巨大的沖擊和變革?。?！28編輯ppt該項(xiàng)資料的目的：物料控制是影響藥品質(zhì)量的因素之一，告知監(jiān)管當(dāng)局在生產(chǎn)中如何控制。---是目前申請人未加以重視的主要大缺陷之一！技術(shù)要求：1.按照工藝流程圖中的工序，以表格的形式列明生產(chǎn)中用到的所有物料〔如起始物料、反響試劑、溶劑、催化劑等〕，并說明所使用的步驟。例如如下：物料名稱質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)商使用步驟3.2.S.2.3物料控制物料控制信息生產(chǎn)信息292.提供以上物料的質(zhì)量控制信息，明確引用標(biāo)準(zhǔn)，或提供內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)〔包括工程、檢測方法和限度〕，并提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料。3.對于關(guān)鍵的起始原料，尚需根據(jù)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原那么、技術(shù)要求提供其制備工藝資料。3.1起始物料〔工藝路線、步驟〕的選擇：〔1〕責(zé)任者：明確原料藥生產(chǎn)企業(yè)是藥品質(zhì)量的第一責(zé)任人，應(yīng)預(yù)見與控制所有的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)?！?〕來源：廣泛、易得；不能是獨(dú)家、抗風(fēng)險(xiǎn)能力較低的小企業(yè)?！?〕對原料藥質(zhì)量的影響程度：注意起始原料工藝與結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性、后續(xù)合成路線的長短與雜質(zhì)的去除能力等。結(jié)構(gòu)不能過于復(fù)雜，或已形成母核，僅需略加修飾即得產(chǎn)品?！|(zhì)量難以控制！通常要有3步以上的實(shí)質(zhì)性反響〔不包括成鹽、精制工序〕。生產(chǎn)信息—物料控制30編輯ppt如采用此方式，或3步以內(nèi)的合成路線，需要供給商提供詳細(xì)的合成工藝研究和質(zhì)量控制等資料。---即本應(yīng)由申請人提交的資料改由供給商提供，主要原因之一是為了防止“惡意逃避監(jiān)管〞。含手性及多個手性中心的化合物，手性合成應(yīng)包括在注冊工藝中，如購置已含有手性中心的化合物作為起始原料，必須由供給商提供詳細(xì)的工藝和雜質(zhì)的研究資料和質(zhì)量控制方法，并對多批〔通常指至少10批〕具有一定規(guī)模批量的物料進(jìn)行檢測以確定其質(zhì)量的穩(wěn)定一致性。〔4〕供給商的資質(zhì)與良好的溝通合作---因制藥企業(yè)需求量較低，通常難以獲得供給商的配合?！?〕供給商應(yīng)有完善的生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系。如工藝或過程控制有變化，應(yīng)及時告知原料藥生產(chǎn)廠以便及時進(jìn)行必要的變更研究。生產(chǎn)信息—物料控制31編輯ppt3.2起始原料的控制〔1〕對起始原料供給商進(jìn)行嚴(yán)格的供給商審計(jì)，以保證其確實(shí)有能力始終按照約定的工藝，良好的生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系下生產(chǎn)出符合要求的起始原料。---實(shí)際難以實(shí)現(xiàn)〔2〕根據(jù)起始原料的工藝，對其工藝雜質(zhì)(包括殘留溶劑與重金屬等毒性雜質(zhì))進(jìn)行全面的分析，并對各雜質(zhì)的種類與含量是否會影響后續(xù)反響及終產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行詳細(xì)的研究?！?〕制定合理的質(zhì)量控制工程、方法和限度，并對相關(guān)的方法進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。常見主要問題：〔1〕起始物料和工藝路線的選擇不合理?！?〕因制藥企業(yè)屬于“精細(xì)化工〞行業(yè)，相對于“大化工〞行業(yè)處于劣勢，人家“不搭理你！〞。生產(chǎn)信息—物料控制32編輯ppt故起始物料的工藝和質(zhì)量控制過程難以從物料供給商處得到，沒法對物料中可能存在的雜質(zhì)進(jìn)行科學(xué)合理的分析并加以控制。---目前必須提供起始物料的合成信息，最起碼要提供合成路線圖，包括所使用的試劑、催化劑等關(guān)鍵物料。如未提供任何信息，那么審評難以通過，只能換供給商！〔3〕有起始物料的合成工藝信息，但未進(jìn)行研究/或研究工作不到位。---未對可能產(chǎn)生的雜質(zhì)進(jìn)行分析和控制研究。---存在/或有可能存在的雜質(zhì)的限度控制不是通過對雜質(zhì)的傳遞和去除進(jìn)行研究后確定，而僅根據(jù)雜質(zhì)的大小進(jìn)行控制。關(guān)鍵點(diǎn)：起始物料中的雜質(zhì)限度不是根據(jù)其大小，而是根據(jù)其是否會在工藝過程中傳遞/或轉(zhuǎn)化，以及被去除的情況來控制其限度。如某雜質(zhì)到達(dá)5%，但在工藝的某個過程中全部被去除，不會殘留；另一雜質(zhì)雖只有0.1%～0.2%/或約0.5%等，但無法消除一致傳遞/或轉(zhuǎn)化成其它雜質(zhì)殘留到成品中難以去除，或隨精制次數(shù)與原料藥成比例的減少等等。后者才是要控制的對象！以下舉例說明。33編輯ppt1、藥審中心對起始物料等的發(fā)補(bǔ)意見例1：培美曲塞二鈉AOPB結(jié)構(gòu)式手性碳API結(jié)構(gòu)式34編輯ppt2、供給商提供的AOPB合成工藝路線圖35編輯ppt3、對起始物料AOPB的分析及研究情況〔1〕1類金屬Pd的殘留研究及控制策略1〕第一步反響使用了含1類金屬鈀的催化劑Pd〔OAc〕2。根據(jù)EMEA/CHMP公布的金屬催化劑或金屬試劑殘留量限度規(guī)定的指導(dǎo)文件，對用于靜脈注射給藥的培美曲塞二鈉原料，金屬Pd的限度必須控制在1ppm。2〕建立了原子吸收分光光度法測定Pd的方法及方法學(xué)驗(yàn)證，對6批次AOPB進(jìn)行了檢測，其中有2批未檢出，另外4批均高于1ppm，其中2批到達(dá)20和24ppm，遠(yuǎn)高于限度?？紤]在合成過程中金屬Pd可能被除去，故又檢測了多批次中間體I以及粗品。結(jié)果中間體Ⅰ中仍然有約5ppm，粗品中均未檢出。3〕Pd的控制策略：改為在粗品的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行控制，限度為不得過1ppm。因起始物料與成品的結(jié)構(gòu)已很接近，所以需要對AOPB進(jìn)行詳細(xì)的研究和質(zhì)量控制，才能保證成品的質(zhì)量！36編輯ppt37編輯ppt〔2〕AOPB有關(guān)物質(zhì)分析及控制策略1〕關(guān)注要點(diǎn)：①工藝過程中有可能出現(xiàn)哪些雜質(zhì)；②成品的BP標(biāo)準(zhǔn)中控制的4個雜質(zhì)是否是由起始物料中的雜質(zhì)引入；③采取何種方法對雜質(zhì)進(jìn)行檢測；④需要控制哪些雜質(zhì)。2〕BP標(biāo)準(zhǔn)中的雜質(zhì)來源分析：只有雜質(zhì)A很有可能是由AOPB的雜質(zhì)引入，但未查詢到有該結(jié)構(gòu)化合物出售且難以合成，無法在AOPB中外標(biāo)定位該雜質(zhì)以檢測其是否存在。3〕AOPB有關(guān)物質(zhì)和純度檢測方法研究：供給商提供的標(biāo)準(zhǔn)條件不能有效檢測出雜質(zhì)；經(jīng)重新摸索色譜條件并經(jīng)方法學(xué)驗(yàn)證，可以檢出多個雜質(zhì)。AAPI38編輯ppt經(jīng)對AOPB進(jìn)行液質(zhì)聯(lián)用〔HPLC-MS〕檢測，結(jié)果幾個雜質(zhì)的分子量與雜A相關(guān)結(jié)構(gòu)無關(guān)；且經(jīng)對中間體Ⅰ的質(zhì)量控制研究說明，未檢測到AOPB中的雜質(zhì)或可能轉(zhuǎn)化成的新雜質(zhì)，即檢測出的雜質(zhì)未傳遞，對中間體Ⅰ的質(zhì)量沒有影響。4〕AOPB雜質(zhì)控制策略：因檢出的雜質(zhì)對后續(xù)的工藝過程沒有影響，因此：不需要進(jìn)行特定雜質(zhì)控制，只控制單雜和總雜即可！39編輯ppt培美曲賽中的手性碳是由L-谷氨酸二乙酯鹽酸鹽引入，因此需要控制物料中D構(gòu)型雜質(zhì)低于0.5%。供給商提供的合成路線如下：〔1〕研究思路：①采用手性柱直接別離。結(jié)果能實(shí)現(xiàn)L-谷氨酸二乙酯與D-谷氨酸二乙酯的有效別離，但由于D-谷氨酸二乙酯紫外響應(yīng)低，檢測靈敏度達(dá)不到要求。方法不可行！〔2〕采用衍生化的方法，使L-谷氨酸二乙酯/D-谷氨酸二乙酯與手性衍生化試劑反響后檢測，提高別離度和檢測靈敏度。到達(dá)了目的，但出現(xiàn)其它眾多問題！4、L-谷氨酸二乙酯鹽酸鹽手性雜質(zhì)質(zhì)控研究及控制策略40編輯ppt〔3〕衍生化法問題及研究總結(jié)：1〕衍生化過程是在pH為9.8的硼酸緩沖鹽中，在該pH條件下L/或D-谷氨酸二乙酯會水解產(chǎn)生L/或D-谷氨酸-1-乙酯以及L/或D-谷氨酸-5-乙酯，故在檢測圖譜中出現(xiàn)3個主要色譜峰，以L/D-谷氨酸二乙酯色譜峰為主，約占80%。以L-谷氨酸二乙酯為例，反響式如下：41編輯ppt經(jīng)采用外標(biāo)衍生化對照，以及HPLC-MS檢測各峰分子量，確證是上述3個化合物?！?〕控制策略：采用衍生化方法進(jìn)行檢測，以D構(gòu)型出現(xiàn)的3個峰面積和與0.5%L構(gòu)型主成分自身對照出現(xiàn)的3個峰面積和計(jì)算。還進(jìn)行過多種方法的研究，但均不成功。方法有缺陷，是否會被審評所認(rèn)可尚不知道！但已是目前能做到的最好方法。42編輯ppt3.3ICHQ11關(guān)于起始原料的選擇依據(jù)申請人應(yīng)當(dāng)對起始原料的合理性進(jìn)行論證可包含以下信息:---分析方法檢測起始原料中雜質(zhì)的能力---在后續(xù)工藝步驟中，雜質(zhì)及其衍生物的去向和去除---每個起始原料的擬定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)將如何有助于控制產(chǎn)品質(zhì)量。生產(chǎn)信息—物料控制具體案例分析詳見3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝的開發(fā)局部的工藝路線選擇。43編輯ppt1.該項(xiàng)資料的目的----表達(dá)過程控制質(zhì)量的關(guān)鍵資料;為工藝研究與驗(yàn)證中重點(diǎn)考察內(nèi)容。2.技術(shù)要求:是在大量充分研究根底上的總結(jié)，不是把關(guān)鍵步驟的研究資料放在此處。2.1列出所有關(guān)鍵步驟〔包括終產(chǎn)品的精制、純化工藝步驟〕及其工藝參數(shù)控制范圍。〔1〕不是所有步驟都是關(guān)鍵步驟！〔2〕關(guān)鍵步驟是通過大量研究分析總結(jié)后確定。注意：原料藥的質(zhì)量控制不是只研究原料藥的成品，而是過程中所有的物料、中間體等〔研究的深入程度根據(jù)其重要性來確定〕，即是幾個到十幾、甚至是幾十個原料藥成品的工作量！！！3.2.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制生產(chǎn)信息44編輯ppt2.2列出已別離的中間體質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，包括工程、方法和限度，并提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料?！?〕關(guān)鍵中間體的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)要全面，提供詳細(xì)的分析方法研究資料、方法學(xué)驗(yàn)證資料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及標(biāo)準(zhǔn)制訂的依據(jù)。---不要求到達(dá)原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)水平，一般采用面積歸一化的純度方法控制有關(guān)物質(zhì)和含量〔注意線性范圍和檢測限〕?！?〕不是只有關(guān)鍵中間體才需要進(jìn)行質(zhì)量控制，所有可別離得到的中間體均要有質(zhì)控，但方法研究和標(biāo)準(zhǔn)控制水平上有明顯差異！〔3〕不是所有反響步驟均要別離得到中間體，必要時可以直接進(jìn)行下步反響，但必須通過充分的研究，說明不別離的依據(jù)、如何計(jì)算下步反響的投料量以及反響液的質(zhì)量如何控制。生產(chǎn)信息—關(guān)鍵步驟和中間體控制45編輯ppt〔1〕反響物料溴代異丁烷的質(zhì)量控制---物料中可能含有溴代乙烷、溴代丙烷和溴代正丁烷，會參與反響產(chǎn)生雜質(zhì)并一直傳遞到成品中。經(jīng)氣相色譜法檢測，確證含有上述雜質(zhì)，以及其它含量更高的雜質(zhì)；但經(jīng)氣質(zhì)聯(lián)用確證含量更高的雜質(zhì)為烷化物，不會參與反響。---經(jīng)對多批次不同來源的溴代異丁烷進(jìn)行檢測，結(jié)果根本不含溴代乙烷；溴代丙烷在0.1%以內(nèi)；但溴代正丁烷大多超過0.1%。例1：非布司他合成工藝中制備中間體6的反響物料溴代異丁烷以及中間體6的質(zhì)量控制策略46編輯ppt溴代異丁烷〔來源2〕GC圖譜溴代異丁烷〔來源1〕GC圖譜47編輯ppt48編輯ppt〔2〕物料檢測情況和控制策略---物料控制1〕不同來源的溴代異丁烷檢測結(jié)果：多批次中乙和丙烷均在0.1%以下或未檢出，而溴代正丁烷那么大局部超過0.1%，只有來源2的局部批次在0.1%以下。2〕控制策略：將溴代異丁烷中的溴代乙和丙烷控制在＜0.1%以內(nèi)，那么最終成品中不再將由其引入的相關(guān)雜質(zhì)作為特定雜質(zhì)控制；而將溴代正丁烷引入到成品中的雜質(zhì)在成品中作為控制雜質(zhì)進(jìn)行研究和控制。---即要合成得到相關(guān)的雜質(zhì)，研究該雜質(zhì)在反響過程中的傳遞、去除情況，以及成品中的控制研究和限度制定。3〕反響過程研究結(jié)果：溴代正丁烷與化合物5反響，以及后續(xù)反響形成的雜質(zhì)性質(zhì)與化合物6、7、8太接近，HPLC別離困難。4〕策略調(diào)整：此控制策略不可行，改為在溴代異丁烷中將溴代正丁烷控制在0.1%以內(nèi)。確定通過建立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，尋找符合要求的供給商來解決！49編輯ppt〔3〕雜質(zhì)控制方式解讀1〕起始物料控制：即將容易傳遞且不易去除一直殘留到成品中的雜質(zhì)，提前在物料中控制在0.1%以下，那么可以將此雜質(zhì)/或繼續(xù)反響形成的新雜質(zhì)作為未知單雜控制，無需再在中間體、粗品和成品中對其進(jìn)行研究。---如非布司他的起始物料注：在起始物料和中間體的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中，不需要一定采用有法定來源的作為對照品，只要純度到達(dá)有關(guān)物質(zhì)檢查用的規(guī)定即可。結(jié)果：對多批次起始物料檢測，證明可以控制在0.1%以下?？刂撇呗猿晒Γαu基苯腈中很可能含有鄰位和間位的雜質(zhì)，且會一直反響傳遞到成品中。因此購置到這2個雜質(zhì)的化學(xué)試劑作為對照品，在起始物料中對此2個雜質(zhì)進(jìn)行定位研究，并在物料標(biāo)準(zhǔn)中作為特定雜質(zhì)進(jìn)行控制。50編輯ppt2〕中間體控制非布司他如要在成品中考察是否會殘留所有的物料和中間體，那么需要建立可以良好別離從2到成品所有化合物的HPLC條件，因化合物2和3結(jié)構(gòu)與成品差異很大，一個條件檢測所有物質(zhì)會非常困難！而化合物3與2結(jié)構(gòu)相似，可以在中間體3中控制2及其雜質(zhì)，并考察其傳遞和去除情況。另4已形成根本母核，與成品性質(zhì)較為接近，同時性質(zhì)要比成品更接近2和3。也可以考慮建立在中間體4中控制2和3的方法。將其控制在0.1%以內(nèi)，那么后續(xù)中間體和成品中只作為未知單雜控制即可！中間體1羥基苯腈51編輯ppt結(jié)果：對從小試、中試到注冊批的多批次中間體3檢測，證明可以將起始物料2控制在0.1%以下。且根據(jù)對反響液后處理過程的監(jiān)控，證明起始物料可以在處理過程中被去除。如不能控制在0.1%以下，那么繼續(xù)在其它中間體的控制研究中摸索，考察是否能夠控制?？刂撇呗猿晒Γ?2編輯ppt3〕成品控制日本橙皮書文獻(xiàn)中本品含有雜質(zhì)A和C。---雜A是非布司他結(jié)構(gòu)中氰基在酸性或堿性條件下水解的產(chǎn)物。其合成工藝的最后一步是在堿性條件下水解脫保護(hù)基制備出粗品，此條件下形成的非布司他很有可能降解生成雜A。---雜C是非布司他加熱下脫羧的降解產(chǎn)物。---其它雜質(zhì)為物料和中間體以及副反響等工藝雜質(zhì)。53編輯ppt1.定義及該項(xiàng)資料的目的定義：是指商業(yè)化大生產(chǎn)規(guī)模的驗(yàn)證，其它一概只是屬于工藝研究的范疇！目的：證明工藝的大生產(chǎn)可行性2.工藝驗(yàn)證的技術(shù)要求—對無菌原料藥應(yīng)提供工藝驗(yàn)證資料，包括工藝驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告?！獙τ谄渌纤幙蓛H提供工藝驗(yàn)證方案和批生產(chǎn)記錄樣稿，但應(yīng)同時提交上市后對前三批商業(yè)生產(chǎn)批進(jìn)行驗(yàn)證的承諾書。驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告、批生產(chǎn)紀(jì)錄等應(yīng)有編號及版本號，且應(yīng)由適宜人員〔例如QA、QC、質(zhì)量及生產(chǎn)負(fù)責(zé)人等〕簽署。---以前根本是把中試生產(chǎn)規(guī)模的注冊生產(chǎn)樣品當(dāng)成工藝驗(yàn)證批次；新注冊法規(guī)要求在今后大生產(chǎn)線上制備，推測大局部企業(yè)會以最低量制備注冊，仍然不是商業(yè)化大生產(chǎn)的正常批量！因此還不是工藝驗(yàn)證?。?！3.2.S.2.5工藝驗(yàn)證和評價生產(chǎn)信息54編輯ppt批生產(chǎn)記錄樣稿----注冊申報(bào)前整個工藝研究工作的成果表達(dá)----動態(tài)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查和上市后商業(yè)化生產(chǎn)的依據(jù)重要提示！??！通過提交驗(yàn)證方案和空白批生產(chǎn)記錄，來說明通過所有提交的CTD資料研究內(nèi)容，證明最終可以到達(dá)在本申報(bào)的CTD資料中并沒有進(jìn)行過的---“未來的商業(yè)化大生產(chǎn)〞的能力！即未來的商業(yè)化大生產(chǎn)必須按照提交的驗(yàn)證方案和空白批記錄的內(nèi)容去做??！此點(diǎn)未被絕大多數(shù)人理解。請切記這是最重要的資料?。。?/p>

生產(chǎn)信息—工藝驗(yàn)證和評價55編輯ppt3.工藝評價的根本要素要證明申報(bào)工藝的合理性與大生產(chǎn)的可行性，至少應(yīng)進(jìn)行以下研究并在此局部資料中提供相應(yīng)的總結(jié)資料〔不是研究資料！〕。3.1實(shí)驗(yàn)室小試階段研究應(yīng)對各步反響進(jìn)行系統(tǒng)而深入的研究，確定：---哪些因素會影響反響收率與產(chǎn)物純度。---各影響因素的控制策略(起始原料、中間體質(zhì)量的控制，各物料的投料量與配比，需控制的反響參數(shù)及其范圍，粗品的收率范圍與純度，別離純化的方式與控制指標(biāo)等)。---對產(chǎn)品質(zhì)量影響巨大的關(guān)鍵工藝與工藝參數(shù)。上述信息對于評價申報(bào)工藝的合理性是必不可少的，可根據(jù)信息量的大小，酌情在“3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝的開發(fā)〞局部提供相關(guān)資料〔或單獨(dú)成冊作為附件)。建議至少提供相關(guān)的綜述資料與試驗(yàn)數(shù)據(jù)的匯總表。生產(chǎn)信息—工藝驗(yàn)證和評價56編輯ppt3.2中試階段研究---根據(jù)小試工藝規(guī)模與擬定的大生產(chǎn)工藝規(guī)?！仓苿┮?guī)格、臨床需求量、生產(chǎn)設(shè)備能力等〕之間的差距，進(jìn)行必要的逐級中試放大研究。中試研究所用的物料、工藝、流程及主要設(shè)備的操作原埋等均應(yīng)與大生產(chǎn)一致，且最大批量至少為工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的十分之一以上。---此時應(yīng)結(jié)合對工藝的了解，重點(diǎn)對關(guān)鍵工藝步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)及放大可能存在問題的步驟等進(jìn)行研究，確定適合商業(yè)化生產(chǎn)的工藝，并制訂注冊批樣品的生產(chǎn)批記錄與驗(yàn)證方案。---采用生產(chǎn)工藝和參數(shù)，或至少關(guān)鍵工藝步驟及參數(shù)與注冊批根本一致的中試樣品及其各步中間體，進(jìn)行質(zhì)量研究的全部方法學(xué)驗(yàn)證，完成質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立；并對產(chǎn)品進(jìn)行初步的穩(wěn)定性加速試驗(yàn)，為注冊申報(bào)的樣品制備提供依據(jù)。常見問題：沒有或批次極少的中試研究，很多從實(shí)驗(yàn)室水平直接上到注冊臨床/生產(chǎn)批；且注冊臨床/生產(chǎn)批次的批量過低，遠(yuǎn)達(dá)不到可以實(shí)現(xiàn)商業(yè)化大生產(chǎn)的水平。生產(chǎn)信息—工藝驗(yàn)證和評價57編輯ppt3.3注冊批樣品的制備和“驗(yàn)證〞---目前問題最多、最大之處---根據(jù)中試研究結(jié)果按照GMP的標(biāo)準(zhǔn)由生產(chǎn)部門制定出注冊批樣品制備的“第一個版本〞的生產(chǎn)工藝操作規(guī)程，以及由質(zhì)量部門制定出起始物料、中間體、粗品、成品、反響過程監(jiān)控等的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和“第一個版本〞的操作規(guī)程。即在注冊批生產(chǎn)前應(yīng)完成所有的標(biāo)準(zhǔn)和SOP，而不是在生產(chǎn)之后申報(bào)前完成！表達(dá)新藥注冊的GMP化，是實(shí)現(xiàn)商業(yè)化大生產(chǎn)的保證！---根據(jù)中試研究的結(jié)果和商業(yè)化大生產(chǎn)的批量規(guī)模，制定出注冊批樣品的生產(chǎn)批量，制備工藝過程和“驗(yàn)證方案〞。---工藝驗(yàn)證是指按照研究確定的工藝操作規(guī)程和參數(shù)、連續(xù)不變的制備3批以上樣品！生產(chǎn)過程中的任何改變均不能算作工藝驗(yàn)證批次，只能屬于工藝不成熟所進(jìn)行的工藝研究范疇，需要重新驗(yàn)證。如：某步反響，第一批反響時間在2、2.5、3小時取樣監(jiān)控反響程度，結(jié)果2.5小時完成，工藝參數(shù)定位2.5小時；接著連續(xù)2批按照反響2.5小時進(jìn)行。那么第一批不能算工藝驗(yàn)證批次，這個時間應(yīng)該在之前已通過工藝參數(shù)研究確定！如果反響時間會隨批量變化，那么應(yīng)該是通過對反響的監(jiān)控來控制！58編輯ppt3.4工藝驗(yàn)證---是指商業(yè)化大生產(chǎn)規(guī)模的驗(yàn)證按照工藝驗(yàn)證方案在今后商業(yè)化大生產(chǎn)的實(shí)際生產(chǎn)線上進(jìn)行的工藝驗(yàn)證，進(jìn)一步確認(rèn)申報(bào)工藝的大生產(chǎn)可行性。---大局部未做到----只有當(dāng)申報(bào)資料能夠證明所提供的制備工藝?yán)碚撋戏峡茖W(xué)原理，各步工藝均有充足的試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持，現(xiàn)有的研究規(guī)模、物料控制、操作流程及主要設(shè)備均己根本與大生產(chǎn)一致，批數(shù)與各批產(chǎn)品的質(zhì)量均能反映出工藝具備一定的重現(xiàn)性，那么根本能證明該申報(bào)工藝的合理性與大生產(chǎn)的可行性。---存在的主要問題：〔1〕從實(shí)驗(yàn)室研究規(guī)模直接跳躍到注冊批，無與生產(chǎn)設(shè)備原理根本一致的中間規(guī)模的多批次中試研究---可靠性差，生產(chǎn)工藝參數(shù)無依據(jù)！〔2〕批量低，與商業(yè)化大生產(chǎn)不相匹配---無法證明大生產(chǎn)的可行性！〔3〕把注冊批的工藝驗(yàn)證誤認(rèn)為就是“工藝驗(yàn)證〞！〔4〕新分類注冊已改為備案后的一批制，報(bào)產(chǎn)時必須到達(dá)大生產(chǎn)規(guī)模，以前的情況在今后不應(yīng)該再出現(xiàn)。59編輯ppt注冊生產(chǎn)樣品批量的最新要求：在今后大生產(chǎn)的生產(chǎn)線上按照GMP驗(yàn)證過的可正常生產(chǎn)的最低至最大批量之間制備注冊生產(chǎn)用的三批樣品，如是最低批量，商業(yè)化大生產(chǎn)在此根底上放大2-3倍。不可以在中試線做注冊生產(chǎn)樣品，在大生產(chǎn)線做商業(yè)化生產(chǎn)樣品！----通過研發(fā)階段對工藝的認(rèn)知、工藝對質(zhì)量的影響等，形成一整套生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系，并在上市后的整個生命周期內(nèi)不斷完善。以上局部資料可以在“3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝的開發(fā)〞局部詳細(xì)提供，此局部主要是以總結(jié)的形式表現(xiàn)。生產(chǎn)信息—工藝驗(yàn)證和評價60編輯ppt1.該項(xiàng)資料的目的----通過對整個工藝研發(fā)過程的詳細(xì)綜述與數(shù)據(jù)分析，證明工藝的合理性。2.技術(shù)要求2.1提供工藝路線的選擇依據(jù)〔包括文獻(xiàn)依據(jù)和/或理論依據(jù)〕，重視對基因毒性雜質(zhì)的分析與控制。制備路線應(yīng)有充分的依據(jù)提供必要的、比較權(quán)威的文獻(xiàn)資料，并說明是完全參照文獻(xiàn)工藝還是在文獻(xiàn)工藝的根底上進(jìn)行了改進(jìn)。---如采用文獻(xiàn)工藝，應(yīng)對文獻(xiàn)工藝的合理可行性進(jìn)行分析---如采用創(chuàng)新路線或創(chuàng)新的反響，應(yīng)詳細(xì)提供相應(yīng)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)作為支持，并分析其是否符合現(xiàn)有的科學(xué)認(rèn)知。工藝路線選擇的案例如下：3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝的開發(fā)生產(chǎn)信息61編輯ppt例1：非布司他合成路線〔1〕以2為起始物料，可以包括形成母核的過程，質(zhì)量控制更全面?！?〕以5為起始物料，通過3步反響，且包括溴代異丁烷的關(guān)鍵工藝步驟和質(zhì)量控制?！?〕以6為起始物料路線較短，不合理。62編輯ppt合成路線以兩個主要基團(tuán)〔已可市場化的成熟化合物〕的對接反響形成原型化合物，再成磺酸鹽。但需要在資料中提供兩個起始物料的合成工藝路線，以及詳細(xì)的質(zhì)量控制研究資料。例2：甲磺酸伊馬替尼〔ImatinibMesylate〕63編輯ppt例3：奧美沙坦酯〔

OlmesartanMedoxomiI〕64編輯ppt合成路線是中間體1催化加氫得對映異構(gòu)體2和3，2和3水解斷開酰氨鍵，可以不用對映體拆分的方法，僅通過結(jié)晶即可得到單一構(gòu)型的產(chǎn)物4。因此需要對中間體4和成品進(jìn)行相關(guān)對映異構(gòu)體雜質(zhì)的檢查控制。假設(shè)直接以4與另一有3步以上工藝制備得到的無手性碳的基團(tuán)對接制備成品，那么工藝不可行。因工藝的關(guān)鍵步驟在含有手性化合物基團(tuán)的獲得，至少要從消旋體拆分開始！例4：阿塞那平〔Asrnspine〕65編輯ppt依沙比酮是一種微管抑制劑類抗腫瘤藥物，屬于大環(huán)內(nèi)酰胺類化合物，Bristol-MyersSquibb公司以埃博霉素為原料〔從粘細(xì)菌亞目的纖維堆囊菌菌株發(fā)酵液中別離得到〕，通過三步反響合成了依沙比酮，合成路線如下：例5：依沙比酮〔Ixabepilone〕66編輯ppt問題：〔1〕有6個手性碳〔理論上可形成64個異構(gòu)體〕。---切記：與合成得到的具有手性碳的化合物不同，來源于天然產(chǎn)物化合物構(gòu)型〔發(fā)酵、植物提取等〕是唯一的！即起始物料僅有一個構(gòu)型，不會存在異構(gòu)體！！〔2〕反響過程中原有的手性碳是否會發(fā)生構(gòu)型轉(zhuǎn)變，需要根據(jù)具體反響情況分析！本品反響過程中除紅色箭頭標(biāo)注外，反響與其它手性碳位置無關(guān)，不會發(fā)生構(gòu)型轉(zhuǎn)變?！?〕中間體1內(nèi)酰胺開環(huán)后，羧基鄰位的手性碳發(fā)生構(gòu)型轉(zhuǎn)變，需要進(jìn)行研究異構(gòu)體！〔4〕中間體2到形成成品時該手性碳又發(fā)生變構(gòu)，也同樣需要研究對映異構(gòu)體。核心問題：天然產(chǎn)物來源的化合物構(gòu)型是唯一的，不需要進(jìn)行大量的異構(gòu)體研究！但反響過程中如有構(gòu)型變化，僅需要對可能發(fā)生變化的手性碳進(jìn)行對映異構(gòu)體研究！！67編輯ppt2.2提供詳細(xì)的研究資料〔包括研究方法、研究結(jié)果和研究結(jié)論〕以說明關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。2.2.1研究階段及主要內(nèi)容〔1〕實(shí)驗(yàn)室小試---對各步反響進(jìn)行系統(tǒng)而深入的研究a.不計(jì)本錢打通路線；----采用純度高的“高質(zhì)量〞物料進(jìn)行研究！b.會影響反響收率與產(chǎn)物純度的因素研究，包括轉(zhuǎn)換為工業(yè)級物料和試劑等的研究；c.各影響因素的控制策略〔原輔料、中間體的質(zhì)量如何控制，各物料的投料量與配比，需控制的反響參數(shù)及其范圍，粗品的收率范圍與純度，別離純化的方式與須到達(dá)的效果等〕；d.對產(chǎn)品質(zhì)量影響巨大的關(guān)鍵工藝與工藝參數(shù)的初步確定。大量批次的反復(fù)研究確認(rèn)！生產(chǎn)信息—生產(chǎn)工藝的開發(fā)68編輯ppt〔2〕中試放大---根據(jù)小試工藝規(guī)模與擬定的大生產(chǎn)工藝規(guī)模之間的差距，進(jìn)行必要的逐級中試放大研究。a、中試研究所用的物料、工藝、流程及主要設(shè)備的操作原埋等均應(yīng)與大生產(chǎn)一致，且最后放大批次的批量至少為工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的十分之一。b、結(jié)合對工藝的了解，重點(diǎn)對關(guān)鍵工藝步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)及放大可能存在問題的步驟等進(jìn)行研究，確定適合商業(yè)化生產(chǎn)的工藝，并制訂注冊批樣品生產(chǎn)的空白批生產(chǎn)記錄與工藝驗(yàn)證方案〔3〕注冊批生產(chǎn)---按照工藝驗(yàn)證方案在實(shí)際生產(chǎn)線上進(jìn)行樣品中試生產(chǎn)及相關(guān)驗(yàn)證，進(jìn)一步確認(rèn)申報(bào)工藝的大生產(chǎn)可行性注冊批可以與商業(yè)化大生產(chǎn)批量一致，也可以為生產(chǎn)線的最低生產(chǎn)量。〔4〕批準(zhǔn)生產(chǎn)后的繼續(xù)優(yōu)化---通過研發(fā)階段對工藝的認(rèn)知、工藝對質(zhì)量的影響等，形成一整套生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系，并在上市后的整個生命周期內(nèi)不斷完善生產(chǎn)信息—生產(chǎn)工藝的開發(fā)69編輯ppt2.3詳細(xì)說明在工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化〔包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)以及工藝路線等的變化〕及相關(guān)的支持性驗(yàn)證研究資料。根據(jù)整個工藝的研究資料進(jìn)行總結(jié)分析〔1〕哪些工藝參數(shù)是不隨批量改變的；〔2〕哪些工藝參數(shù)是隨批量有規(guī)律變化的；〔3〕哪些工藝參數(shù)是隨批量變化且無規(guī)律可尋的。---應(yīng)是〔1〕和〔2〕，那么可以說明注冊批未到商業(yè)化大生產(chǎn)規(guī)模，但可以實(shí)現(xiàn)；如有個別〔3〕，那么必須放大到商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模，如有多項(xiàng)〔3〕，那么說明工藝不成熟或不可行，重新研究。

2.4提供工藝研究數(shù)據(jù)匯總表生產(chǎn)信息—生產(chǎn)工藝的開發(fā)70編輯ppt只有當(dāng)申報(bào)資料能夠證明所提供的制備工藝?yán)碚撋戏峡茖W(xué)原理，各步工藝均有充足的試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持，現(xiàn)有的研究規(guī)模、物料控制、操作流程及主要設(shè)備均己根本與大生產(chǎn)一致，批數(shù)與各批產(chǎn)品的質(zhì)量均能反映出工藝具備一定的重現(xiàn)性，那么根本能證明該申報(bào)工藝的合理性與大生產(chǎn)的可行性“好的藥品是生產(chǎn)出來的，更是系統(tǒng)研發(fā)賦予的〞—藥學(xué)研發(fā)基木理念。即“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)〔QbD〕〞工藝研發(fā)決定了藥品質(zhì)量。工藝研究總結(jié)生產(chǎn)信息—生產(chǎn)工藝的開發(fā)整個工藝研究過程中最重點(diǎn)之一是要研究說明：雜質(zhì)的來源、去向、去除！71編輯ppt中間體Ⅰ的合成路線見以下圖：〔1〕中間體Ⅰ的控制方法要求及雜質(zhì)分析：1〕中間體Ⅰ的質(zhì)量控制方法要能有效的檢測出合成中間體Ⅰ的4種主要物料。2〕要能檢測出起始物料中所引入的雜質(zhì)，以及反響有可能產(chǎn)生的雜質(zhì)。3〕中間體Ⅰ的合成過程是在含無水乙醇溶劑中進(jìn)行，對甲苯磺酸能與乙醇或者與乙醇中含有的醇類雜質(zhì)〔甲醇、丙醇、異丙醇〕反響，產(chǎn)生苯磺酸酯類遺傳毒性雜質(zhì)。因遺傳毒性雜質(zhì)限度極低，需要單獨(dú)建立檢測方法。案例1：培美曲塞二鈉合成的中間體1的雜質(zhì)傳遞研究及控制策略72編輯pptAOPB采用中間體Ⅰ條件的HPLC圖中間體Ⅰ的HPLC圖Ⅰ+反響的物料73編輯ppt〔2〕研究結(jié)果：1〕中間體Ⅰ與起始物料AOPB的結(jié)構(gòu)差異較大，經(jīng)研究無法采用同一個色譜條件檢測，因此加大了AOPB及其雜質(zhì)在制備中間體Ⅰ反響過程中雜質(zhì)傳遞、去除及中間體Ⅰ中的控制難度。2〕建立的色譜條件到達(dá)了逾期的效果。3〕對多批次合成中間體Ⅰ的母液、中間體檢測，均發(fā)現(xiàn)AOPB中主峰前的最大雜質(zhì)〔RT0.38〕和次大雜質(zhì)〔RT1.96〕均未傳遞到中間體Ⅰ中。4〕中間體Ⅰ中殘留大量的對甲苯磺酸，到達(dá)30%至35%之間；其他雜質(zhì)總和在2%以內(nèi)，且經(jīng)后續(xù)研究對成品質(zhì)量無影響?！?〕雜質(zhì)控制策略1〕因AOPB中的雜質(zhì)未傳遞到中間體Ⅰ中，故對AOPB中檢出的超過0.1%以上的雜質(zhì)未作為特定雜質(zhì)控制，且限度可以適當(dāng)放寬至單個雜質(zhì)不得過1%，總雜不得過3%〔供給商控制純度為95%〕。2〕中間體Ⅰ的有關(guān)物質(zhì)不做特別控制，屬于非關(guān)鍵中間體。74編輯ppt〔3〕甲磺酸酯類雜質(zhì)檢測1〕控制策略：因培美曲塞二鈉中間體1后的工藝中沒有醇類物質(zhì)的使用不會有甲磺酸酯類雜質(zhì)生成，擬在中間體1中控制甲磺酸酯類雜質(zhì)。2〕甲磺酸酯類雜質(zhì)的控制限度參考?xì)W盟EDQM公布的?甲磺酸酯類雜質(zhì)限量指導(dǎo)原那么?和?基因毒性雜質(zhì)限量指導(dǎo)原那么?中對甲磺酸酯類雜質(zhì)中限度的要求，確定每日不得過1.5μg；本品的最大日用量為750mg。因此確定對甲苯磺酸甲酯、乙酯、丙酯和異丙酯等甲磺酸酯類雜質(zhì)的總限度如下：甲磺酸酯類雜質(zhì)限度=1.5μg/750mg/1000×100%=0.0002%---是按一類算，而不是每個雜質(zhì)限度為2ppm！故要求更高。---不能以限度法，而要以雜質(zhì)外標(biāo)法測定出每個的量，才能計(jì)算出“和〞！方法學(xué)驗(yàn)證的工作量和難度劇增。---需要購置到對甲苯磺酸甲酯、乙酯、丙酯和異丙酯雜質(zhì)對照品！〔有化學(xué)試劑可以獲得〕75編輯ppt3〕方法學(xué)建立及存在的問題：---因限度太低需要大幅提高樣品濃度，才能夠滿足檢測限的要求；但同時樣品主峰以及其它雜質(zhì)可能會干擾基因毒雜質(zhì)的檢測。專屬性研究結(jié)果也說明干擾嚴(yán)重，難以建立適宜的色譜條件！---檢測波長確定：因發(fā)色團(tuán)結(jié)構(gòu)相近，λmax均在226nm。---各雜質(zhì)的檢測限分別為0.0608ug/ml、0.0206ug/ml、0.1006ug/ml、0.0604ug/ml。而樣品因溶解度問題，最大配液濃度約為15mg/ml，此濃度下甲磺酸酯類雜質(zhì)的檢測限不能滿足最低限度的控制要求。故改變策略，在培美曲塞二鈉粗品中控制甲磺酸酯類雜質(zhì)！76編輯ppt4〕粗品中基因毒雜質(zhì)的方法學(xué)建立及驗(yàn)證---確定的色譜條件：---檢測限研究：對甲苯磺酸甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯的檢測限濃度分別為0.031ug/ml、0.060ug/ml、0.061ug/ml、0.060ug/ml。樣品配液濃度可達(dá)100mg/ml，進(jìn)樣50ul，即分別相當(dāng)于主成分的0.00001221%、0.00002049%、0.00002432%、0.00002414%。試驗(yàn)結(jié)果說明本品色譜條件靈敏度高，適合進(jìn)行甲磺酸酯類雜質(zhì)的檢測與控制。77編輯ppt---方法學(xué)驗(yàn)證：按照雜質(zhì)外標(biāo)法進(jìn)行了全面的方法學(xué)驗(yàn)證，結(jié)果該方法可以滿足檢測要求。---樣品檢測情況：對中試及注冊生產(chǎn)的多批次粗品進(jìn)行檢測，結(jié)果均未檢出此類雜質(zhì)。---此類雜質(zhì)的去除情況考察：經(jīng)對制備粗品的母液、后處理的各步驟取樣檢測，證明在粗品的后處理工藝中可以全部去除該類雜質(zhì)。最終確定的遺傳毒性雜質(zhì)控制策略：在粗品中控制，對甲苯磺酸酯類雜質(zhì)之和不得過0.0002%；成品中不再控制此類雜質(zhì)！78編輯ppt例2：培美曲塞二鈉合成的雜質(zhì)傳遞、消除研究〔1〕合成工藝〔2〕有關(guān)物質(zhì)結(jié)果79編輯ppt因企業(yè)技術(shù)機(jī)密原因以下結(jié)構(gòu)略去〔3〕LC-MS檢測結(jié)果80編輯ppt81編輯ppt對檢測到的雜質(zhì)進(jìn)行研究，并與EP中的5個雜質(zhì)比照，結(jié)果如下：1〕在培美曲塞二鈉樣品中檢測出EP雜質(zhì)B、C，即雜峰3、4，未檢測出雜質(zhì)A、D。2〕在形成粗品的合成工藝研究中雜峰2較難控制，經(jīng)常在粗品中大量出現(xiàn)，造成成品中雜質(zhì)超標(biāo)。后期的研究中發(fā)現(xiàn)雜峰2在加速試驗(yàn)過程中增加明顯，原料經(jīng)雙氧水和強(qiáng)堿破壞后，該雜質(zhì)峰增加更顯著。經(jīng)對破壞后的樣品進(jìn)行別離，得到雜峰2純品，確證了結(jié)構(gòu)，結(jié)果與LC-MS推測的結(jié)果相同。其降解路徑推測如下：根據(jù)其結(jié)構(gòu)和產(chǎn)生原理，對反響的堿性強(qiáng)度和溫度進(jìn)行控制，問題得到解決。82編輯ppt3〕雜峰10、11為第二步反響的時候水解不完全導(dǎo)致，該兩個雜質(zhì)為同分異構(gòu)，為L-谷氨酸二乙酯在水解的時候，1位或者5位酯鍵水解后得到的副產(chǎn)物，且不易被除去，常導(dǎo)致樣品不合格。

確定該2個雜質(zhì)結(jié)構(gòu)獲得其產(chǎn)生原因后，對相關(guān)條件進(jìn)行了研究摸索，找到最正確反響條件，解決了問題。83編輯ppt1.結(jié)構(gòu)確證—--物質(zhì)根底的正確性〔1〕化合物元素組成：元素分析、高分辨率質(zhì)譜〔2〕平面結(jié)構(gòu)：紫外、紅外、質(zhì)譜/高分辨率質(zhì)譜、核磁、〔3〕立體結(jié)構(gòu)：旋光度、單晶X-衍射、園二色譜等〔4〕晶型〔包括溶劑化物、結(jié)晶水等〕：差示熱分析(DSC)/熱重(TG)---結(jié)合水/結(jié)晶水、溶劑化物、熔點(diǎn)、分解點(diǎn)；IR、粉末X-衍射等。2.研究方案制定根據(jù)藥物的結(jié)構(gòu)特征、文獻(xiàn)信息、制備工藝、對照品情況等合理制定。3.2.S.3特性鑒定3.2.S.3.1結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)結(jié)構(gòu)模塊三—原料藥的CTD資料84編輯ppt3.注冊資料“3.3.S.3.1〞中結(jié)構(gòu)確證用樣品的要求〔1〕純度：99.5%以上〔2〕具有代表性：注冊3批中的一批，或工藝與注冊批一致的中試規(guī)模以上批次；如純度不夠需要精制，但精制方法如與原料藥的精制不一致，那么不能用于晶型、熱分析中某些工程等確實(shí)定。如用到對照品，應(yīng)明確其來源、純度、批號等*：可以與對照品同時進(jìn)行比照〔如3、6類〕，也可以不比照，按照新藥的方式做研究〔無法獲得對照品的情況下〕?！?〕晶型、結(jié)晶水/溶劑化物、多組分藥物等要具備相應(yīng)特征。主要問題：〔1〕對用什么樣品進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證不清楚?！?〕在前期小試或中試過程中，根據(jù)研究的需要可以進(jìn)行屢次的局部工程確實(shí)證。特性鑒定—結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)85編輯ppt根據(jù)對應(yīng)的制劑劑型特性，提供詳細(xì)的理化性質(zhì)信息。注意：盡可能提供滲透性的數(shù)據(jù)！1、技術(shù)要求〔1〕以列表的方式列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)〔包括有機(jī)雜質(zhì)，無機(jī)雜質(zhì)，殘留溶劑和催化劑〕，分析雜質(zhì)的來源〔合成原料帶入的，生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物或者是降解產(chǎn)生的〕，并提供控制限度?！?〕對于降解產(chǎn)物可結(jié)合加速穩(wěn)定性和強(qiáng)力降解試驗(yàn)來加以說明；對于最終質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中是否進(jìn)行控制以及控制的限度，應(yīng)提供依據(jù)?！?〕對于雜質(zhì)需提供結(jié)構(gòu)確證資料〔根據(jù)來源確定如何提供〕①法定來源：購置證據(jù)。②國際公認(rèn)試劑公司〔如百靈威、西格瑪?shù)取常簶悠窐?biāo)簽復(fù)印件。③自制或研究機(jī)構(gòu)：制備、精制工藝，純度檢測，結(jié)構(gòu)確證等詳細(xì)資料。理化性質(zhì)特性鑒定—結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)3.2.S.3.2雜質(zhì)86編輯ppt本卷須知：---此處不是具體的研究資料，是整個資料中雜質(zhì)研究情況的總結(jié)。---注意必須說明是否存在遺傳毒性類的雜質(zhì)！如有，那么要詳細(xì)研究、嚴(yán)格控制〔通常是ppm水平，需要單獨(dú)檢測〕2、雜質(zhì)譜的概念是指包括藥物中各種潛在雜質(zhì)的種類、來源、含量、結(jié)構(gòu)及活性等的信息總和?！?〕雜質(zhì)譜分析的根本思路1〕由傳統(tǒng)的“以終為始〞的被動思維上升到“以源為始〞的主動控制模式。即不是從得到的產(chǎn)品分析結(jié)果-色譜圖開始分析產(chǎn)品雜質(zhì)情況，而是從雜質(zhì)來源的分析入手，結(jié)合產(chǎn)品的實(shí)際生產(chǎn)工藝、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)等分析可能存在于產(chǎn)品中的中間體、副產(chǎn)物、降解物、反響物料及由其引入的雜質(zhì)等各種潛在雜質(zhì)。通過雜質(zhì)譜分析全面掌握產(chǎn)品的雜質(zhì)概貌，根據(jù)各類潛在雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)級別〔一般較為平安的雜質(zhì)；有毒性的雜質(zhì)；遺傳毒性雜質(zhì)等〕，有針對性地建立適宜的分析方法，以確保各種潛在雜質(zhì)的有效檢出和確認(rèn)。87編輯ppt2〕通過雜質(zhì)譜分析明確可能的雜質(zhì)來源和去向，在制備工藝設(shè)置相應(yīng)雜質(zhì)的針對性控制措施，并通過產(chǎn)品包裝和貯藏條件的研究，有效抑制藥品的降解，實(shí)現(xiàn)從雜質(zhì)產(chǎn)生的源頭主動性地把控藥品雜質(zhì)。3〕跟蹤雜質(zhì)譜對平安性試驗(yàn)或臨床試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生的影響，并結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原那么、文獻(xiàn)信息等評估雜質(zhì)的可接受水平，確立上市產(chǎn)品的雜質(zhì)控制限度。---切記：雜質(zhì)限度不是靠藥學(xué)來確定的?。≈皇俏覀兞?xí)慣了仿制藥的以被仿制品標(biāo)準(zhǔn)或樣品雜質(zhì)情況來制定限度的做法，以為雜質(zhì)限度是通過藥學(xué)研究來確定！〔2〕與原研藥進(jìn)行雜質(zhì)譜的比照分析1〕為什么要求必須與原研藥進(jìn)行比照，而不能與國內(nèi)已上市多年的產(chǎn)品比較？因國外原研藥上市前經(jīng)過了大量的平安性毒理試驗(yàn)，大規(guī)模的人體臨床試驗(yàn)，以及上市后的臨床使用跟蹤，獲得了較為詳細(xì)的資料。88編輯ppt而國內(nèi)上市品雖然使用人群遠(yuǎn)高于原研藥，但幾乎沒有此類的、正規(guī)的、有可信度的、可獲得的資料來證明其平安性！---所以只認(rèn)與原研藥比照的結(jié)果！2〕雜質(zhì)譜比照分析的手段是雜質(zhì)譜分析的重要內(nèi)容之一，在相應(yīng)雜質(zhì)物質(zhì)一致性的求證中，分析手段不能等同于日常檢測，別離技術(shù)〔如HPLC法〕與光譜分析〔質(zhì)譜或二極管陣列檢測〕相結(jié)合或使用分析標(biāo)識物〔如雜質(zhì)對照品〕、多種洗脫條件下的相對保存時間的比較等手段，以便從色譜行為、UV特征、分子量及分子碎片特征等信息共同把握其物質(zhì)一致性。以列表的形式對樣品與原研品進(jìn)行所有雜質(zhì)種類、含量及分布的比較和分析，甄別哪些雜質(zhì)為原研藥中不存在的新增雜質(zhì)，哪些為超過原研藥及指導(dǎo)原那么規(guī)定的超量雜質(zhì)，并參照雜質(zhì)研究相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原那么的思路，重點(diǎn)研究論證新增雜質(zhì)及超量雜質(zhì)的可接受性。89編輯ppt3〕雜質(zhì)譜比照的技術(shù)要求分別對低于鑒定限的、低于質(zhì)控限的、高于質(zhì)控限的雜質(zhì)進(jìn)行比照，主要是對高于質(zhì)控限度〔即屬于特定雜質(zhì)范疇〕的雜質(zhì)嚴(yán)格控制，低的可以不一致！?。。。?！

---如出現(xiàn)高于質(zhì)控限度以上〔原料藥通常為0.1%；口服制劑為0.2%；注射劑為0.1%，但平安性較高的抗生素如頭孢類為0.2%〕的雜質(zhì)，且原研藥無此雜質(zhì)，那么不可接受！推薦采用各種方式除去該雜質(zhì)；或者進(jìn)行毒理及大臨床試驗(yàn)，證明其平安性并確定控制限度。但藥審中心不推薦后者方法。---如有高于質(zhì)控限度的雜質(zhì)，研究確認(rèn)原研藥也出現(xiàn)同樣的雜質(zhì)，且該雜質(zhì)量與原研藥沒有顯著性差異，那么可以接受；但有顯著性差異，那么要進(jìn)行相關(guān)的動物平安性研究或提供文獻(xiàn)資料證明其平安性。眾多研究人員存在的最大誤區(qū)之一：不是所有出現(xiàn)的〔如只有萬分之幾的〕雜質(zhì)都必須一致?。?！90編輯ppt〔3〕質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對雜質(zhì)的分類自制品原研藥91編輯ppt1〕特定雜質(zhì)：是指高于質(zhì)控限度的雜質(zhì)。技術(shù)要求：該類雜質(zhì)中的每一個都必須在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行定位，并制定每一個雜質(zhì)的限度。---包括雜質(zhì)和未知雜質(zhì)。注意點(diǎn)---即不是特定雜質(zhì)全部都要搞清楚結(jié)構(gòu)！但未知雜質(zhì)必須是原研藥中也同樣存在的?。?--如何定位是質(zhì)量研究和標(biāo)準(zhǔn)中的難題！2〕其它單雜：是指低于質(zhì)控限度以下至可忽略雜質(zhì)〔如標(biāo)準(zhǔn)中有規(guī)定；制劑通常是指0.05%以下，原料藥要根據(jù)具體情況確定。〕之間的所有雜質(zhì)。也包括和未知雜質(zhì)。標(biāo)準(zhǔn)中通常以“其他單雜不得過0.1%〔原料藥或高危制劑〕或0.2%〔普通制劑〕〞來控制。3〕總雜：是指全部雜質(zhì)的總和，或者是去除某些指定雜質(zhì)之后的總和。藥審中心對注冊申報(bào)的品種不管是新藥還是仿制藥，也不管國外藥典或CP2021的同品種標(biāo)準(zhǔn)只定單雜和總雜，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)下，根本都是按照這3類雜質(zhì)來要求！92編輯ppt〔4〕根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)級別及雜質(zhì)類型制定相應(yīng)的雜質(zhì)分析與控制策略

根據(jù)掌握的雜質(zhì)譜概況，依據(jù)各類潛在雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)級別、產(chǎn)生的可能性上下制定進(jìn)一步的研究控制策略。其中遺傳毒性雜質(zhì)在很低濃度時即可造成人體遺傳物質(zhì)的損傷，進(jìn)而導(dǎo)致基因突變并可能促使腫瘤的發(fā)生，各興旺國家和組織均嚴(yán)格控制此類雜質(zhì)。因此類雜質(zhì)含量極低，通常的有關(guān)物質(zhì)檢查方法不能有效檢測，一般需要采取單獨(dú)的方法外標(biāo)法進(jìn)行檢測。如采用HPLC法，因供試品濃度很高，其它主成分、雜質(zhì)干擾的可能性大幅增高。目前國內(nèi)相關(guān)數(shù)據(jù)庫尚不健全的情況下，參照如下常見遺傳毒性雜質(zhì)結(jié)構(gòu)信息進(jìn)行相應(yīng)的關(guān)注和研究具有一定意義：93編輯ppt特性鑒定---雜質(zhì)譜分析94編輯ppt1.技術(shù)要求：按上表方式提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如放行標(biāo)準(zhǔn)和貨架期標(biāo)準(zhǔn)〔產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)〕的方法、限度不同，應(yīng)分別進(jìn)行說明。2.說明〔1〕放行標(biāo)準(zhǔn)：企業(yè)內(nèi)控的出廠標(biāo)準(zhǔn)?！?〕貨架期標(biāo)準(zhǔn)：保證產(chǎn)品質(zhì)量符合平安有效性要求的標(biāo)準(zhǔn)---產(chǎn)品批準(zhǔn)上市執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。通過放行標(biāo)準(zhǔn)的控制，確保產(chǎn)品在規(guī)定的貯藏條件下放置至有效期末時能夠符合貨架期標(biāo)準(zhǔn)的要求---根據(jù)檢測方法、穩(wěn)定性情況等合理制定。檢查項(xiàng)目方法（列明方法的編號）放行標(biāo)準(zhǔn)限度貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度性狀…3.2.S.4原料藥的質(zhì)量控制3.2.S.4.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)模塊三—原料藥的CTD資料95編輯ppt---注意：放行標(biāo)準(zhǔn)在局部工程及限度上應(yīng)該要高于貨架期標(biāo)準(zhǔn)，不能完全一致！具體要根據(jù)穩(wěn)定性試驗(yàn)的結(jié)果等確定。〔3〕方法〔列明方法的編號〕：方法指標(biāo)準(zhǔn)中各個工程采用的方法。如外觀—目視法，有關(guān)物質(zhì)---HPLC法。方法的編號是指注冊申報(bào)時開展變化到的按照GMP要求制定的SOP版本號。如注冊批生產(chǎn)前制定出第1版；經(jīng)穩(wěn)定性研究后注冊申報(bào)前根據(jù)樣品變化情況調(diào)整標(biāo)準(zhǔn)工程或限度指標(biāo)等，制定的第2版；完成臨床/生物等效性后又有可能變化后的第3版。---是研發(fā)產(chǎn)品成熟性的標(biāo)致和表達(dá)！但又是不被絕大多數(shù)停留在中試水平階段非GMP體系“研發(fā)者〞理解和重視的關(guān)鍵之處。表格按照文件要求的格式寫原料藥的質(zhì)量控制—質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)96編輯ppt〔4〕表格下面附按照中國藥典格式寫的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)〔5〕質(zhì)控水平不低于國內(nèi)外同〔類〕品種法定標(biāo)準(zhǔn)〔注意進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)—企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，往往高于藥典標(biāo)準(zhǔn)，不能僅憑國內(nèi)外的藥典標(biāo)準(zhǔn)即認(rèn)為到達(dá)要求〕〔6〕質(zhì)量研究中方法學(xué)驗(yàn)證所用的樣品要具有“代表性〞〔包括起始物料、中間體和粗品、原料藥等〕是指工藝和參數(shù)或至少是關(guān)鍵步驟和參數(shù)與注冊批一致的中試以上規(guī)模。但不是說只能等到這個時候才能做方法研究，二者不是一碼事！〔7〕方法學(xué)驗(yàn)證應(yīng)該在注冊批制備之前完成，應(yīng)GMP要求在正式生產(chǎn)樣品之前必須有工藝操作規(guī)程和質(zhì)量控制的操作規(guī)程—SOP。如注冊批生產(chǎn)不成功，那么采用重新研究后到達(dá)成熟要求的樣品對局部相關(guān)的工程重新進(jìn)行驗(yàn)證?！?〕質(zhì)量控制中的樣品檢測數(shù)據(jù)只是注冊批〔不一定只限于3批〕，之前的檢測數(shù)據(jù)全部放在工藝研究中，作為工藝研究成熟度的證據(jù)。原料藥的質(zhì)量控制—質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)97編輯ppt1.技術(shù)要求：提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各工程的具體檢測方法。