脆性X綜合征課件

脆性X綜合征Fragile

X

Syndrome1ppt課件完整概述臨床特征實(shí)驗(yàn)室診斷治療預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評估和遺傳咨詢產(chǎn)前診斷典型病例2ppt課件完整脆性X綜合征,又稱Martin-Bell綜合征(三核苷酸重復(fù)病)最常見的X連鎖的單基因性智力低下綜合征（OMIM

309550）3發(fā)病率僅次于21-三體綜合征群體發(fā)病率：男性全突變率1：4000，女性全突變率1：6000-8000男性前突變攜帶者1:800 女性前途變攜帶者1:260臺灣篩查10046例男性新生兒發(fā)現(xiàn)全突變1例ppt課件完整智力障礙男性患者大多數(shù)都表現(xiàn)為中度至重度智力障，這與甲基化嵌合體及前突變/全突變嵌合體有關(guān)約有30%-50%的女性全突變攜帶者患病，大多數(shù)表現(xiàn)為難以覺察的或輕度的智力障礙，女性全突變攜帶者是否患病及患者智力障礙的差異是由于X染色體差異性失活所致。4ppt課件完整特殊面容顏面瘦長

前額突出耳朵大

下巴前突下頜大

嘴大唇厚上門齒長

腭弓高頭圍大巨睪

青春期后表現(xiàn)明顯5ppt課件完整6語言障礙許多患者都具有與智力水平相應(yīng)的語言障礙，較差的聽力和記憶力，有的患者在受到刺激時(shí)，不僅詞語少、吐詞不清，而且沒有正確的語言表達(dá)形式，有的還有輕度的發(fā)音缺陷、典型口吃。行為異常

可分為截然不同的兩類：一類表現(xiàn)為膽怯、憂慮、性情孤僻、表現(xiàn)禮貌、且有一定技能；另一類則表情歡快、好動、情緒煩躁、手勢能力增強(qiáng)，甚至行為暴躁。孤獨(dú)癥樣行為

如目光回避、觸覺障礙和重p復(fù)pt課性件完動整作。7ppt課件完整8ppt課件完整結(jié)締組織異常皮膚松軟，張力減弱，關(guān)節(jié)松弛過度伸展，扁平足，關(guān)節(jié)脫位，二尖瓣脫垂等神經(jīng)內(nèi)分泌功能障礙癥狀出生過重、巨頭、身材過長等過度生長表現(xiàn)其它:

斜視、癲癇9ppt課件完整脆性X相關(guān)性震顫共濟(jì)失調(diào)綜合征（FXTAS）遲發(fā)的進(jìn)行性小腦性共濟(jì)失調(diào)和意向震顫認(rèn)知能力衰退，包括記憶喪失，行為困難，焦慮，孤僻，癡呆，震顫性麻痹，周圍神經(jīng)病變，下肢近端肌無力和自主機(jī)能障礙等男性前突變攜帶者患FXTAS風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增加而增加女性患者少見10ppt課件完整臨床特征——FXTAS（2）不同年齡FMR1前突變男性攜帶者患FXTAS的風(fēng)險(xiǎn)11ppt課件完整攜帶FMR1前突變母親傳遞全突變至下一代的風(fēng)險(xiǎn)12ppt課件完整臨床特征——FXPOI（1）脆性X相關(guān)原發(fā)性卵巢功能不全（

FXPOI）：40歲前出現(xiàn)卵巢功能衰退的癥狀如閉經(jīng)、骨質(zhì)疏松、焦慮、注意力不集中等13ppt課件完整臨床特征——FXPOI（2）不同CGG重復(fù)數(shù)的FXPOI患病優(yōu)勢比14ppt課件完整1943年Martin和Bell首次報(bào)道1969年Lubs在2個(gè)具X連鎖智力低下的無血緣關(guān)系的家系中，發(fā)現(xiàn)

均帶有一條長臂末端具隨體樣結(jié)構(gòu)的C組染色體，并經(jīng)放射自顯影證實(shí)為X染色體，稱為“標(biāo)記X染色體”1977年Sutherland，定位于Xq27，并命名為脆性部位（fragile site），脆性X綜合征因此得名1991年Verkerk等在Xq27.3附近克隆了脆性X綜合征致病基因，命名為脆性X智力低下基因1---FMR115ppt課件完整FMR1（Fragile

X

Mental

Retardation

1）定位Xq27.3，全長約38kb，17個(gè)外顯子和16個(gè)內(nèi)含子5‘UTR有一個(gè)(CGG)n三核苷酸串聯(lián)重復(fù)序列，重復(fù)序列中每9-10個(gè)CGG重復(fù)有1個(gè)AGG嵌入，(CGG)n

在重復(fù)片段長度和AGG嵌入模式上都存在多態(tài)性，在其上游大約250bp處有一個(gè)CpG島。CpG島主要位于基因的啟動子和

第一外顯子區(qū)域約有60％以上基因的含有CpG島其甲基化會導(dǎo)致基因沉默16ppt課件完整結(jié)構(gòu)：RNA的功能片段、細(xì)胞核輸出訊號區(qū)段、細(xì)胞核定位訊號區(qū)段作用：FMRP?一種RNA結(jié)合蛋白，能

夠和特定的mRNA結(jié)合，并將之從細(xì)胞

核攜帶運(yùn)輸至細(xì)胞漿特定的位置翻譯，可以在細(xì)胞核和細(xì)胞漿之間來回穿梭，?一種調(diào)控蛋白質(zhì)合成的翻譯抑制劑，影響神經(jīng)細(xì)胞突觸的可塑性。17ppt課件完整脆性X智力低下蛋?（FMRP）遺傳病理學(xué)—(CGG)n動態(tài)突變18ppt課件完整n=5-44n=45-54正常等位基因：過渡區(qū)等位基因:也稱”灰區(qū)”前突變等位基因:全突變等位基因：n=55-200n>200-230遺傳病理學(xué)—(CGG)n動態(tài)突變19ppt課件完整遺傳病理學(xué)—動態(tài)突變比較20ppt課件完整mRNA毒性15-20%的脆性X綜合征存在嵌合現(xiàn)象：大小嵌合體細(xì)胞中前突變與全突變嵌合甲基化嵌合基因超甲基化與非甲基化嵌合21ppt課件完整不明原因的智力低下病人，生長發(fā)育遲緩的病人，孤獨(dú)癥樣表現(xiàn)者常規(guī)染色體核型分析分子遺傳檢測：PCR和Southern基因組印跡有脆性X綜合征家族史的病人>200個(gè)重復(fù)：全突變55~200個(gè)重復(fù)：前突變45~54個(gè)重復(fù)：灰區(qū)5~44個(gè)重復(fù)，正?；蛘咂渌蛔冾愋团R床擬診震顫/共濟(jì)失調(diào)，卵巢早衰的病人22p參pt課考件完AC整MGGuidline細(xì)胞遺傳學(xué)檢測技術(shù)：23ppt課件完整常規(guī)G顯帶高分辨染色體核型分析排出染色體異常脆性X染色體檢測技術(shù)特異性、敏感性均低，不做首選方法染色體光鏡和電鏡圖示24ppt課件完整分子遺傳學(xué)檢測技術(shù)（ACMG）：25ppt課件完整PCR(CGG)n直?擴(kuò)增法Southern

基因組印跡法可選擇的檢測方法:RT-PCR長鏈PCR甲基化特異性三重PCR細(xì)胞免疫化學(xué)方法可以檢測FMRPFISH、序列分析等26Plus

對于有典型臨床表現(xiàn)的病人外周血檢查陰性，可以考慮換其他組織（如皮膚）檢查可能得到陽性結(jié)果ppt課件完整PCR

(CGG)n直?擴(kuò)增法印跡雜交southern

blot27ppt課件完整FMR1基因PCR產(chǎn)物結(jié)果分析28ppt課件完整1泳道：正常男性，29個(gè)CGG重復(fù)2泳道：正常女性，28和30個(gè)CGG重復(fù)3泳道：女性灰區(qū)基因攜帶者，50和19個(gè)CGG重復(fù)4泳道：女性前突變，84和22個(gè)CGG重復(fù)5泳道：男性前突變，76個(gè)CGG重復(fù)6泳道：男性全突變，沒有正常帶，需要Southern基因組印跡分析ppt課件完整1泳道：正常男性2泳道：正常女性，一條甲基化帶（位于失活X染色體上），一條非甲基化帶（位于活性X染色3泳道：男性前突變，75個(gè)CGG重復(fù)（結(jié)合PCR分析所得）4泳道：女性前突變，攜帶有92個(gè)CGG重復(fù)（結(jié)合PCR分析所得）5泳道：男性全突變，攜帶有三種重復(fù)920、430和280個(gè)CGG重復(fù)

6泳道：女性全突變，攜帶有355個(gè)CGG重復(fù)7泳道：男性前突變/全突變嵌合體，攜帶有510和84個(gè)CGG重復(fù)（結(jié)合PCR分析）30ppt課件完整脆性X綜合征：沒有特異性治療?ａ、早期特殊教育訓(xùn)練，可以采用結(jié)構(gòu)化的學(xué)習(xí)環(huán)境和行為管理措施，行為矯正技術(shù)，語言訓(xùn)練等對患兒的癥狀可以有明顯的改善作用。?ｂ、行為異常可以適當(dāng)用藥物控制，但用藥要個(gè)體化并且要嚴(yán)密的監(jiān)測，并且療效不顯著。?ｃ、對于有斜視、癲癇、二尖瓣脫垂等癥狀的患者給予相應(yīng)的?？浦委煛?d、葉酸，療效不確切。31ppt課件完整脆性X震顫/共濟(jì)失調(diào)綜合征：沒有特異性的治療，注意日常生活的支持護(hù)理脆性X相關(guān)性原發(fā)性卵巢功能不全：有特異性的治療，結(jié)合激素水平評估和生育要求給予相應(yīng)婦產(chǎn)科處理32ppt課件完整對于脆性X綜合征患者及其家庭的咨詢?nèi)蛔兓颊吣赣H為前突變攜帶者或全突變攜帶者/患者。若母親為全突變攜帶者或患者，則其女兒有50%的幾率遺傳得其母親的全突變等位基因，其中又有50%的患病概率。而男孩有50%的幾率為患者。男性全突變患者多數(shù)不能生育，極少數(shù)全突變患者和鑲嵌性突變患者可能生育全突變患者母親的姐妹可能為前突變或全突變的攜帶者，其兄弟可能為前突變攜帶者。全突變患者的外祖父母可能為前突變或灰區(qū)基因的攜帶者，注意有無FXTAS和FXPOI相關(guān)癥狀33ppt課件完整對于攜帶者的咨詢男性前突變攜帶者在向下一代傳遞時(shí)重復(fù)順序一般不擴(kuò)增女性前突變攜帶者可能生育脆性X綜合征患兒，其前突變基因是否穩(wěn)定取決于其重復(fù)序列中(CGG)n的重復(fù)數(shù)男性前突變攜帶者有患FXTAS的風(fēng)險(xiǎn)女性前突變攜帶者有患FXPOI的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)告知女性前突變攜帶者，可能生育年限會縮短，便于家庭和職業(yè)的選擇規(guī)劃。34ppt課件完整灰區(qū)基因攜帶者的咨詢35ppt課件完整正常人群中約有1/100-1/50的人為灰區(qū)基因攜帶者灰區(qū)基因攜帶者不會發(fā)病，其下一代子女也不會是脆性X綜合征患者，灰區(qū)基因有一定的擴(kuò)增風(fēng)險(xiǎn)，在傳遞給子代時(shí)有可能擴(kuò)增為前突變，在更遠(yuǎn)的世代中有可能擴(kuò)增為全突變