抗菌藥物概論課件

抗菌藥物概論chapter38DeptofPharmacology,LuzhouMedicalCollege

Liuminghua一.概述(熟悉)二.抗菌藥的基本概念

(掌握)三.

抗菌藥物的作用機制(掌握)四.細菌耐藥性(掌握)五.抗菌藥物應用的基本原則(了解)Outline一、概述化學治療（chemotherapy）

抗微生物藥化療藥物抗寄生蟲藥抗腫瘤藥化學治療學(見下圖)抗菌藥抗真菌藥抗病毒藥病原微生物抗菌藥物抗菌作用耐藥性抗病能力致病作用不良反應體內過程機體化學治療學

二.抗菌藥物的基本概念抗菌藥抗生素抑菌藥殺菌藥抗菌譜抗菌活性MIC、MBC化療指數(shù)抗菌后效應首次接觸效應1.抗菌藥定義分類是一類能抑制和殺滅細菌，用于防治細菌性感染疾病的藥物。廣義的細菌包括放線菌和四體人工合成抗菌藥抗生素天然抗生素人工半合成抗生素病原微生物的代謝產物，能抑制或殺滅其它病原微生物6、化療指數(shù)（

chemotherapeuticindex，CI）：

概念：評價化療藥物臨床應用價值和安全性的重要參數(shù)，一般用實驗動物的LD50/ED50或LD5/ED95的比值表示。

意義:化療指數(shù)越大則說明藥物毒性越低治療指數(shù)大于5，可做臨床研究注意：化療指數(shù)越大并非絕對安全，如青霉素引起的過敏性休克。7、抗菌后效應(post-antibioticeffect,PAE)定義：指細菌與抗菌藥短暫接觸，當藥物濃度下降到低于最低抑菌濃度（MIC）或消除后，細菌的生長仍受到持續(xù)抑制的效應。意義：臨床醫(yī)生設計最佳治療方案的依據之一。

（從前忽視了藥物對細菌生長繁殖規(guī)律的影響）

改進治療方法,延長給藥間隔(TC>MIC+PAE)⑴持續(xù)靜脈給藥→改為間歇靜脈滴注給藥⑵一日多次→改為一日一次8、首次接觸效應

(first

exposeeffect，F(xiàn)EE)是指抗菌藥物在初次接觸細菌時有強大的抗菌效應，再度接觸或連續(xù)與細菌接觸，并不明顯地增強或再次出現(xiàn)這種明顯的效應，需要間隔相當時間(數(shù)小時)以后，才會再起作用。氨基糖苷類具有明顯的FEE，其殺菌作用呈雙相反應，在作用的初期呈快速殺菌作用，繼以一段緩慢的殺菌過程，其速率與藥物濃度無關，這一現(xiàn)象稱為“適應性耐藥”。經首次暴露與氨基糖苷類接觸后的菌株再次接觸藥物時，其殺菌作用減弱甚至消失，當菌株脫離與藥物接觸后，其對于藥物的敏感性又可恢復。1天1次給藥有足夠長的時間允許適應性耐藥消失。三、抗菌藥物作用機制1.抑制細菌細胞壁合成⑴細菌胞壁的功能⑵細菌胞壁的主要成分（G＋和G－菌有什么不同）⑶代表藥：β-內酰胺類、萬古霉素、磷霉素、環(huán)絲氨酸、桿菌肽等。胞漿內胞漿膜細胞壁N-乙酰胞壁酸前體N-乙酰胞壁酸消旋酶合成酶N-乙酰胞壁酸五肽N-乙酰葡萄糖胺5個甘氨酸二糖復合物直鏈十肽轉肽酶粘肽磷霉素

環(huán)絲氨酸↗↘

萬古霉素

桿菌肽

-內酰胺類

PBPs

多粘菌素類多烯類抗真菌藥→

與G-

菌胞漿膜磷脂結合→與真菌胞漿膜麥角固醇結合→膜微孔或通道→膜通透性增加→菌體內容物外漏→導致細菌死亡。2、影響胞漿膜的通透性（通透性↑）

⑴胞膜的功能⑵不同病原菌胞膜主要成分的區(qū)別⑶代表藥物其作用機制氨基苷類氨基苷類氨基苷類四環(huán)素類大環(huán)內酯類氯霉素類林可霉素類3、抑制細菌蛋白質合成①氨其糖苷類抗生素作用于30S亞基，影響蛋白合成全過程的藥物②大環(huán)內酯類、林可霉素和克林霉、氯霉素作用于50S亞基，影響肽鏈延伸

③四環(huán)素作用于30S亞基，影響肽鏈的延伸特點:

對人和動物的毒性小

4.抑制葉酸及核酸的合成

①抑制葉酸的合成

代表藥：磺胺類和TMP②抑制核酸合成代表藥：喹諾酮類和利福平

二氫蝶啶+PABA二氫蝶酸+谷氨酸二氫葉酸四氫葉酸前體嘌呤、嘧啶核酸二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶磺胺類

TMP乙胺嘧啶影響葉酸代謝的藥物作用機制示意圖喹諾酮類

抑制DNA回旋酶→復制受阻→DNA合成↓利福平抑制依賴DNA的RNA多聚酶→轉錄受阻→mRNA↓——②抑制核酸合成——

三、細菌耐藥性（一）耐藥性（drugresistance）的概念

耐藥性是指病原體或腫瘤細胞對反復應用的化學治療藥物敏感性降低或消失的現(xiàn)象。

固有耐藥性：獲得耐藥性：注意：與耐受性相區(qū)別（二）耐藥性的機制⑴產生滅活酶⑵降低外膜通透性⑶靶位結構的改變⑷代謝途徑的改變:細菌對磺胺類耐藥⑸藥物主動外排系統(tǒng)活性增強①水解酶(β-內酰胺酶):水解青霉素類、頭孢菌素的β-內酰胺環(huán)。②合成酶(鈍化酶):如G-菌對氨基苷類耐藥③其他酶類:氯霉素乙?；?酯酶膜孔蛋白數(shù)量減少或孔徑減少:銅綠假單孢菌對很多廣譜抗菌藥耐藥①親和力降低的靶蛋白;②新的不敏感的靶蛋白;③靶蛋白數(shù)量的增加（三）多重耐藥的產生與對策多重耐藥（MDR）：細菌對多種抗菌藥物耐藥，又名多藥耐藥。MRSA（E）PRSPVRE

VRSAESBLs(超廣譜

-內酰胺酶，質粒介導)

AmpC酶(高產頭孢菌素酶，染色體介導)

金屬酶

非特異的外排機制

耐甲氧西林葡萄球菌耐青霉素肺炎鏈球菌耐萬古霉素腸球菌耐萬古霉素金葡菌第三代頭孢耐藥G-桿菌（加酶抑制劑如克拉維酸有效）第三代頭孢耐藥G-桿菌（加酶抑制劑如克拉維酸不敏感）

耐碳青酶烯類銅綠假單孢菌對喹諾酮耐藥的大腸桿菌