大二上各種學(xué)習(xí)病理cytokine

2024/1/8細(xì)胞因子

(cytokine,Ck)2024/1/82024/1/8一、概述二、細(xì)胞因子的共同特點(diǎn)三、細(xì)胞因子的分類(lèi)四、細(xì)胞因子受體五、細(xì)胞因子的免疫學(xué)功能六、細(xì)胞因子與臨床主要內(nèi)容細(xì)胞間相互“交流”的兩種基本模式(A)直接接觸（如黏附分子）通過(guò)分泌可溶性介質(zhì)作用（如細(xì)胞因子）(B)一、概述2024/1/8

（一)概念

細(xì)胞因子(cytokine，Ck)是由免疫細(xì)胞及組織細(xì)胞分泌的在細(xì)胞間發(fā)揮相互調(diào)控作用的一類(lèi)小分子可溶性多肽蛋白，通過(guò)結(jié)合相應(yīng)受體調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)分化和效應(yīng)，調(diào)控免疫應(yīng)答。在一定條件下也參與炎癥等疾病的發(fā)生。2024/1/8MTBT:M兄，我旁邊一個(gè)PLMM，快教教我怎么追到她M:你傻啊，快用微信搖一搖T:美女你好，你愿意和我約會(huì)嗎？…

......Tobecontinuted第一集：一見(jiàn)鐘情（二）細(xì)胞因子的來(lái)源免疫細(xì)胞（主要來(lái)源）T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞等

淋巴因子(lymphokine):

IL-2、3、

干擾素、腫瘤壞死因子β等

單核因子(monokine):IL-6、8、TNF-

、IFN-

等非免疫細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞、表皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞等

多源性2024/1/8（三）細(xì)胞因子的產(chǎn)生特點(diǎn)激活的細(xì)胞產(chǎn)生：多數(shù)細(xì)胞因子是細(xì)胞被抗原、絲裂原或其他物質(zhì)刺激激活后產(chǎn)生的。多細(xì)胞來(lái)源：一種細(xì)胞因子可由多種細(xì)胞產(chǎn)生（如IL-1由單核、B、NK、成纖維細(xì)胞分泌）。

瞬時(shí)性（自限性）：因?yàn)闊o(wú)細(xì)胞因子前體貯存，刺激結(jié)束后細(xì)胞因子的產(chǎn)生隨即停止。2024/1/8細(xì)胞因子

基因誘導(dǎo)刺激細(xì)胞因子產(chǎn)生細(xì)胞細(xì)胞因子基因活化受體信號(hào)生物學(xué)效應(yīng)（四）細(xì)胞因子的作用方式

通過(guò)與受體結(jié)合發(fā)揮作用經(jīng)與相應(yīng)受體結(jié)合而作用于靶細(xì)胞,極低水平即表現(xiàn)生物學(xué)活性細(xì)胞因子與存在于靶細(xì)胞表面的高親

和力受體相結(jié)合后，通過(guò)受體介導(dǎo)

的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，高效能地行使調(diào)節(jié)

和效應(yīng)功能。一般在pmol/L

(1012mol/L)水平即有明顯

的生物學(xué)作用。2024/1/8（一）細(xì)胞因子的基本特征

小分子量蛋白質(zhì)（8-30kD之間）可溶性高效性：在10-12mol/L水平就能發(fā)揮顯著的生物學(xué)效應(yīng)；通過(guò)結(jié)合細(xì)胞表面相應(yīng)受體發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)可誘導(dǎo)產(chǎn)生半衰期短效應(yīng)范圍小，絕大多數(shù)為近距離發(fā)揮作用2024/1/8二、細(xì)胞因子的共同特點(diǎn)（二）細(xì)胞因子的作用方式自分泌autocrine內(nèi)分泌endocrine血液循環(huán)遠(yuǎn)距離作用作用于分泌細(xì)胞自身旁分泌paracrine作用于鄰近細(xì)胞2024/1/8（三）細(xì)胞因子的功能特點(diǎn)多效性：一種細(xì)胞因子可對(duì)不同的細(xì)胞發(fā)揮不同作用。重疊性：兩種或兩種以上的細(xì)胞因子具有同樣或類(lèi)似的生物學(xué)作用。協(xié)同性：一種細(xì)胞因子可增強(qiáng)其它細(xì)胞因子的功能。拮抗性：一種細(xì)胞因子可抑制另一種細(xì)胞因子的功能。2024/1/8多效性重疊性協(xié)同性拮抗性活化增殖分化增殖增殖增殖IFN-

阻斷IL-4誘導(dǎo)IgE類(lèi)別轉(zhuǎn)換IL-5促進(jìn)IL-4誘導(dǎo)IgE類(lèi)別轉(zhuǎn)換網(wǎng)絡(luò)性

名稱(chēng)

縮寫(xiě)

舉例白細(xì)胞介素IL IL-1,IL-2etc集落刺激因子CSFM-CSF,G-CSF,GM-CSF干擾素 IFN IFN

,IFN

,IFN

腫瘤壞死因子TNF TNF

,TNF

生長(zhǎng)因子 GFEGF,TGF

趨化因子 - MCP-1etc三、細(xì)胞因子的分類(lèi)根據(jù)結(jié)構(gòu)和功能，細(xì)胞因子分6大類(lèi)：2024/1/8白細(xì)胞介素(interleukin，IL)2024/1/8原指由白細(xì)胞產(chǎn)生又在白細(xì)胞間起調(diào)節(jié)作用的Ck；白細(xì)胞以外的其他某些細(xì)胞也可產(chǎn)生IL，還能介導(dǎo)白細(xì)胞與其他細(xì)胞間相互作用；迄今已發(fā)現(xiàn)38種，IL-1……IL-38；IL-2,IL-4,IL-10,IL-12……IL-2(T細(xì)胞生長(zhǎng)因子)主要生物學(xué)功能：活化T細(xì)胞、B細(xì)胞增殖和分化刺激NK細(xì)胞增殖，增強(qiáng)NK殺傷活性及產(chǎn)生細(xì)胞因子，誘導(dǎo)LAK細(xì)胞產(chǎn)生激活單核、巨噬細(xì)胞細(xì)胞來(lái)源：主要由Th1細(xì)胞產(chǎn)生集落刺激因子(colony-stimulatingfactor，CSF)2024/1/8能夠刺激多能造血干細(xì)胞和不同發(fā)育分化階段的造血祖細(xì)胞分化、增殖，并在半固體培養(yǎng)基中形成相應(yīng)細(xì)胞集落的細(xì)胞因子；根據(jù)刺激不同造血細(xì)胞系或不同分化階段的細(xì)胞而具有不同的命名，如粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）；粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）；紅細(xì)胞生成素（EPO）等。造血干細(xì)胞HSC髓樣干細(xì)胞淋巴樣干細(xì)胞血小板單核巨噬細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞嗜堿性粒細(xì)胞T細(xì)胞B細(xì)胞中性粒細(xì)胞紅細(xì)胞NK細(xì)胞SCF/EPOTPOG-CSFM-CSFIL-3/IL-5IL-3/IL-4IL-7/IL-3IL-7/IL-11IL-12/IL-15SCF干擾素(interferon，IFN)2024/1/8干擾素(interferon，IFN)1957年從病毒感染細(xì)胞培養(yǎng)液中分離到一種生物活性物質(zhì)，因它可以干擾其它病毒的復(fù)制而得名；具有干擾病毒復(fù)制、抗腫瘤和參與免疫調(diào)節(jié)等十分廣

泛的生物學(xué)活性根據(jù)干擾素的來(lái)源、結(jié)構(gòu)和理化特性質(zhì)不同，將其分

為3類(lèi)2型:I型：IFN-

、IFN-，主要由病毒感染的細(xì)胞產(chǎn)生(抗病毒)II型：IFN-，主要由活化的T細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生(激活巨噬細(xì)胞，促進(jìn)抗原提呈)2024/1/8腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor，TNF)2024/1/8因最初被發(fā)現(xiàn)可造成腫瘤組織壞死而得名;TNF-

由活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，TNF-β（Lymphotoxin，LT）由活化的T細(xì)胞產(chǎn)生。【商品名】納科思

【通用名】注射用重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子

【規(guī)

格】?jī)龈煞坩槃?00萬(wàn)IU/瓶

【適應(yīng)癥】非小細(xì)胞肺癌

【批準(zhǔn)文號(hào)】國(guó)藥準(zhǔn)字20030065納科思聯(lián)合化療藥物治療肺癌、頭頸部癌、消化道癌、泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤的療效顯著優(yōu)于單純化療。該產(chǎn)品是上海賽達(dá)生物藥業(yè)股份有限公司與中國(guó)人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)合作研究開(kāi)發(fā)的新產(chǎn)品，2003年8月正式上市，是全球第一個(gè)上市的全身用藥的腫瘤壞死因子產(chǎn)品。2024/1/8Tumornecrosisfactor-alpha(TNF-alpha)isavitalcomponentoftheinflammatoryprocessanditsaberrantover-expressionhasbeenlinkedtonumerousdiseasestates;Anti-TNF-alphawasusedtoneutralizeandreducecirculatingTNF-alpha;抗TNF-

抗體Thisdrughasbeenapprovedtotreat:RheumatoidRheumatoid（類(lèi)風(fēng)關(guān)）PsoriaticArthritis（牛皮癬性關(guān)節(jié)炎）AnkylosingSpondylitis(強(qiáng)直性脊柱炎）Crohn'sdisease（克羅恩?。㎝ultipleSclerosis（多發(fā)性硬化）TNF-α炎性因子：引起發(fā)熱、誘導(dǎo)急性期蛋白合成、介導(dǎo)內(nèi)毒素性休克、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡生長(zhǎng)因子(growthfactor，GF)

可以促進(jìn)相應(yīng)細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的細(xì)胞因子。包括表皮生長(zhǎng)因子(epithelialgrowthfactor,EGF)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblastgrowthfactor,FGF)神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nervegrowthfactor,NGF)肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(hepatocytegrowthfactor,HGF)血小板源性生長(zhǎng)因子(platelet-derivedgrowthfactor,PDGF)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(vascularendothelialcellgrowthfactor,VEGF)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforminggrowthfactor-β,TGF-β)2024/1/8趨化因子(chemokine)2024/1/8能吸引白細(xì)胞向一定方向移行，也可刺激白細(xì)胞活化的小分子蛋白，分子量8kD~12kD;

自1987年發(fā)現(xiàn)第一個(gè)趨化因子IL-8以來(lái)，現(xiàn)已相繼發(fā)現(xiàn)50多種趨化因子。根據(jù)其N(xiāo)端保守性半胱氨酸殘基的排列可分為四個(gè)亞家族： C亞家族： C

lymphocyte

LymphotactinCC亞家族： CC monocyte

MCP-1CXC亞家族： CXC

neutrophils

IL-8CX3C亞家族： CX3C

lymphocyte

Fractalkine趨化因子在炎癥細(xì)胞遷出中的作用2024/1/8L-選擇素SLex整合素ICAM-1粘附內(nèi)皮細(xì)胞炎癥趨化因子趨化運(yùn)動(dòng)是指細(xì)胞向高濃度刺激物方向的定向運(yùn)動(dòng)。

趨化因子的主要功能是趨化各種細(xì)胞。典型的例子如趨化因子通過(guò)趨化作用向炎癥部位招募各種白細(xì)胞。這包括兩個(gè)步驟：首先是白細(xì)胞在血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的初始性滾動(dòng)轉(zhuǎn)換成穩(wěn)定的結(jié)合，并穿越血管內(nèi)皮細(xì)胞；然后，引導(dǎo)這些細(xì)胞向感染部位遷移，遷移的方向一般是順趨化因子的濃度梯度。在正常免疫應(yīng)答過(guò)程中，趨化因子可驅(qū)使白細(xì)胞定向遷移到受傷或感染部位，抵御外來(lái)致病物，以保護(hù)機(jī)體。但在特定環(huán)境中，免疫細(xì)胞也會(huì)因過(guò)度激活而攻擊正常細(xì)胞，導(dǎo)致自身免疫病。因此，趨化因子也與許多自身免疫病和過(guò)敏性疾病相關(guān)聯(lián)。四、細(xì)胞因子受體膜受體/可溶性受體；膜受體可由兩個(gè)或以上亞基組成異源的二聚體或三聚體；膜受體：胞外區(qū)（細(xì)胞因子結(jié)合區(qū)）跨膜區(qū)（富含疏水性氨基酸區(qū)）胞內(nèi)區(qū)（信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)區(qū)）根據(jù)結(jié)構(gòu)特征可分為五個(gè)家族。通過(guò)與細(xì)胞因子受體結(jié)合而發(fā)揮效應(yīng)細(xì)胞因子受體家族TNF受體超家族趨化因子受體家族CX3CRCXCRCX3CLCXCL趨化因子及

受體分類(lèi)CCLXCLCCRXCR1999年國(guó)際命名委員會(huì)根據(jù)趨化因子的結(jié)構(gòu)特征命名依據(jù)N端前兩個(gè)半胱氨酸(Cys)的相對(duì)位置不同分為:趨化因子及受體的分類(lèi)及命名

CXCR4和CCR5是HIV感染的共受體趨化因子受體和HIV感染表達(dá)CD4和CCR5的細(xì)胞可被HIV感染，CCR5的小分子拮抗肽可阻斷HIV與CCR5的結(jié)合,抑制HIV感染這些細(xì)胞；HIV也不能與突變的CCR5結(jié)合。

對(duì)艾滋病有天然免疫力的人群

CXCR4和CCR5是HIV感染的共受體(CCR5)HIV世界第一治愈人:蒂莫西雷-布朗，一名居住在德國(guó)柏林的美國(guó)翻譯。1995年：血液中攜帶HIV病毒。2006年：白血病?；?干細(xì)胞移植。主治醫(yī)生迪爾同時(shí)思考著艾滋病治愈的可能。HIV/CD4/CCR5迪爾的設(shè)想細(xì)胞因子受體共有鏈不同細(xì)胞因子受體共用一條相同的與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)的肽鏈，例如：

IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15的受體共用γ鏈；

IL-3、IL-5、GM-CSF的受體共用β鏈；

IL-7、IL-12的受體共用gp130。細(xì)胞因子受體共有鏈的意義功能上的重疊性：不同CKR通過(guò)共有鏈發(fā)揮類(lèi)似的生物學(xué)效應(yīng)，細(xì)胞因子功能替代；X性連鎖重癥聯(lián)合免疫缺陷病病因：位于X染色體上的鏈基因缺陷機(jī)制：CKR的信號(hào)傳遞發(fā)生嚴(yán)重障礙表現(xiàn)：細(xì)胞和體液免疫均出現(xiàn)嚴(yán)重缺陷，患兒出現(xiàn)嚴(yán)重感染可溶性CKR和CKR拮抗劑可見(jiàn)于組織液、血清、尿液等；產(chǎn)生方式：大部分為膜受體脫落，如sIL-1R、sIL-2R、sTNFR、sIFNrR、sGM-CSFR、sIL-5R、sIL-6R等；小部分為分泌型，如sIL-4R、sG-CSFR、sIL-5R、sIL-6R；生物學(xué)活性：膜受體正常代謝途徑；膜受體相應(yīng)配體“競(jìng)爭(zhēng)抑制劑”。細(xì)胞因子作用受抑機(jī)制五、細(xì)胞因子的免疫學(xué)功能（一）調(diào)控免疫細(xì)胞的發(fā)育、分化和功能

1.調(diào)控免疫細(xì)胞的發(fā)育、分化和功能：IL-3、IL-7、EPO、GM-CSF、G-CSF、M-CSF等。2024/1/8各類(lèi)細(xì)胞因子在造血中的作用（一）調(diào)控免疫細(xì)胞的發(fā)育、分化和功能

2.調(diào)控免疫細(xì)胞在外周免疫器官的發(fā)育、分化和功能。2024/1/8細(xì)胞因子調(diào)節(jié)T細(xì)胞的分化（一）調(diào)控免疫細(xì)胞的發(fā)育、分化和功能

2.調(diào)控免疫細(xì)胞在外周免疫器官的發(fā)育、分化和功能。2024/1/8細(xì)胞因子調(diào)控B細(xì)胞分泌抗體的類(lèi)別轉(zhuǎn)換（二）調(diào)控機(jī)體的免疫應(yīng)答

2024/1/81.抗感染作用抗菌免疫：IL-1，TNF-,IL-6和IL-8等；抗病毒免疫：IFN-,IFN-,IFN-,IL-12和IL-15等。2.抗腫瘤作用直接殺瘤：TNF-

和LT；抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)：IFN-和IL-4;增強(qiáng)殺傷細(xì)胞活性：IL-2，IL-15和IFN-。3.誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡TNF-

和LT。

六、細(xì)胞因子與臨床（一）細(xì)胞因子與疾病的發(fā)生

1.細(xì)胞因子風(fēng)暴（cytokinestorm）定義：又稱(chēng)高細(xì)胞因子血癥（Hypercytokinemia）。指機(jī)體感染微生物后引起體液中多種細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、MCP-1和IL-8等迅速大量產(chǎn)生的現(xiàn)象。成因：當(dāng)免疫系統(tǒng)對(duì)抗病原體時(shí)，細(xì)胞因子會(huì)趨化免疫細(xì)胞至感染部位；同時(shí)，細(xì)胞因子也會(huì)激活這些免疫細(xì)胞。被激活的免疫細(xì)胞則會(huì)產(chǎn)生更多的細(xì)胞因子。某些情況下，這種正反饋環(huán)路異常即可導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴。2024/1/8CkCk和免疫細(xì)胞細(xì)胞的正反饋環(huán)路2024/1/8禽流感引起細(xì)胞因子風(fēng)暴1918年流感大流行2003年SARS事件2009年H1N1流感2013年H7N9