脂肪肝治療藥物的新進(jìn)展

脂肪肝治療藥物的最新進(jìn)展非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是排除了酒精、病毒感染、遺傳、藥物等明確的肝損害病因，以肝臟脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征。一、脂肪肝是否需要藥物治療NAFLD是各種原因引起的肝臟組織內(nèi)脂肪堆積過多的病變，其發(fā)生與肝臟脂肪代謝直接相關(guān)。NAFLD是慢性肝病最常見的形式，人群發(fā)病率約為25%。NAFLD的組織學(xué)譜范圍從單純性脂肪變性（NAFL）到非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。目前的觀點(diǎn)是，先天免疫機(jī)制是導(dǎo)致NASH肝臟炎癥的關(guān)鍵因素。自然殺傷（NK）細(xì)胞是先天免疫系統(tǒng)的組成部分。越來越多的證據(jù)顯示循環(huán)細(xì)胞和組織NK細(xì)胞參與NASH進(jìn)展。NAFLD人群中有一部分更容易發(fā)生肝纖維化、肝硬化，需要積極治療。如年齡＞50歲；合并糖尿病、肥胖；AST/ALT＞1；FIB-4＞2.67等。脂肪肝的自然史表明，很多患者有發(fā)展為肝纖維化及終末期肝病的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)該予以干預(yù)。引起脂肪肝進(jìn)展的原因很多，盡管改變生活方式被證明有效，但大多難以堅(jiān)持，需要藥物加強(qiáng)或治療。二、脂肪肝目前能夠用到的藥物治療脂肪肝治療的目的是通過減少肝臟脂肪毒性，糾正脂肪和糖代謝紊亂，減輕和逆轉(zhuǎn)肝臟炎癥和纖維化，從而達(dá)到減少代謝綜合征相關(guān)疾病及終末期肝病發(fā)生概率，最終延長(zhǎng)患者生命及改善患者生活質(zhì)量。肝臟組織學(xué)目標(biāo)是NAS評(píng)分減少＞2分，替代指標(biāo)有很多，如影像學(xué)指標(biāo)、生化指標(biāo)等。1、奧貝膽酸（OCA）奧貝膽酸（OCA）是最有可能成為脂肪肝第一個(gè)上市的藥物，但目前已被駁回。有研究納入283名肝臟活檢證實(shí)為非肝硬化NASH患者（NAS≥4），OCA每天25毫克或安慰劑隨機(jī)治療72周后，治療組患者中有45%出現(xiàn)NAS評(píng)分改善至少2分以上且沒有纖維化進(jìn)展，而安慰劑組只有21%（P=0.0002）。OCA25mg每日1次治療組在第18個(gè)月時(shí)，肝纖維化改善程度≥1級(jí)且炎癥沒有進(jìn)展的患者比例較高（23.1%和11.9%，P=0.0002）。2、羅格列酮、吡格列酮噻唑烷二酮（TZD）可以通過不同途徑減少內(nèi)臟脂肪（包括肝脂肪）。研究表明，羅格列酮和吡格列酮可顯著改善肝臟炎癥和脂肪變性，但在肝纖維化方面沒有顯著改善。藥物副作用主要包括骨折、體重增加，以及罕見充血性心力衰竭。3、維生素E有研究納入90例每天服用800IU維生素E兩年以上的NASH合并進(jìn)展性纖維化或肝硬化患者，通過傾向評(píng)分法匹配90例對(duì)照，經(jīng)過5年的中位隨訪，結(jié)果顯示：服用維生素E者無移植存活率更高（78%和49%，P=0.01），肝功能失代償率更低（37%和62%，P=0.04），死亡或移植的風(fēng)險(xiǎn)降低（HR：0.30，P=0.01）。4、護(hù)肝片在一項(xiàng)動(dòng)物研究中，護(hù)肝片對(duì)小鼠攝食量、體重?zé)o影響，但是能明顯降低模型小鼠的肝臟指數(shù)以及血清ALT、AST及游離脂肪酸?？傮w來說，目前沒有一個(gè)上市的藥物單純針對(duì)脂肪肝，PPAR激動(dòng)劑、抗氧化劑、護(hù)肝藥物等均有條件使用于不同的脂肪肝患者。所有嚴(yán)格試驗(yàn)的藥物療效均不樂觀，需要更好的治療策略。要想達(dá)到理想目的，似乎需要聯(lián)合治療才有可能。三、脂肪肝新藥的臨床試驗(yàn)?zāi)c道菌群借助免疫、內(nèi)分泌作用與多個(gè)臟器發(fā)生聯(lián)系。脂肪肝患者常有腸道屏障受損，使原本定居在腸道內(nèi)的微生物或其產(chǎn)物突破受損的屏障，進(jìn)入血液循環(huán)，再回流到肝臟，激活一系列信號(hào)通路，進(jìn)而引起脂代謝紊亂，誘導(dǎo)肝臟的炎癥。腸道菌群在脂肪肝的發(fā)生發(fā)展中起著不容忽視的作用，調(diào)節(jié)腸道菌群有望成為脂肪肝未來的治療方向。自噬對(duì)脂肪肝也有一定影響。脂肪肝早期自噬功能下降，導(dǎo)致脂肪在肝臟堆積；脂肪肝晚期，自噬激活肝星狀細(xì)胞，導(dǎo)致肝臟纖維化進(jìn)展?？Х纫蚩梢源龠M(jìn)自噬功能，卡馬西平、雷帕霉素、白藜蘆醇都具有增強(qiáng)或調(diào)解自噬的作用，均有證據(jù)可減少M(fèi)AFLD脂肪變及炎癥?？傊淮笈滤幷谶M(jìn)行研究中，也包括很多中