催化偶聯(lián)反應(yīng)內(nèi)容簡介有機(jī)合成

Pd催化的偶聯(lián)反內(nèi)容簡Pd催化的偶聯(lián)反內(nèi)容簡Suzuki反應(yīng)Heck3Sonogashira第一部分Suzuki11.1Suzuki反應(yīng)的通在鈀催化下，有機(jī)硼化合物與有機(jī)鹵素化合物進(jìn)行的偶聯(lián)反應(yīng)，稱之為Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，或Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)。+R1XBY2=B(OR)2,9-BBN,X=I,Br,Cl,OSO2(CnF2n+1),n=R1=aryl,alkenyl,R2=aryl,alkenyl,alkynyl,benzyl,allyl,[Pd]=Pd(PPh3)4,base=Na2CO3,NaOCH2CH3,TIOH,N(CH2CH3)3,1.2Suzuki反應(yīng)的機(jī)Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的催化循環(huán)過程通常認(rèn)為先是Pd(0)與鹵代芳烴發(fā)生氧-加成反應(yīng)生成Pd(II)絡(luò)合物，然后與活化的硼酸發(fā)生金屬轉(zhuǎn)移反應(yīng)生成Pd(II)的絡(luò)合物，最后進(jìn)行還原-消除而生成產(chǎn)物和Pd(0)。1.3Suzuki反應(yīng)的特點(diǎn)及研究溫和的條件下高效催化鹵代芳烴（特別是氯代芳烴）的配體；2.Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)研究；3.應(yīng)用于Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的新合成方法研究。2.1通過金屬有機(jī)試劑制備單取1.3Suzuki反應(yīng)的特點(diǎn)及研究溫和的條件下高效催化鹵代芳烴（特別是氯代芳烴）的配體；2.Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)研究；3.應(yīng)用于Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的新合成方法研究。2.1通過金屬有機(jī)試劑制備單取代芳基硼FFFFFF1.nBuLi,-78oC,-78oC-25oC,IChem.Eur.J.2003,9,4430-2.2通過二硼烷頻哪酯制備芳基硼酸1995Ishiyama率先取得了突破:通過二硼烷頻哪酯和芳基鹵發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)制備相應(yīng)的芳基硼酸酯(yield:60-98%)。這個方法還有(RO)2B-XDMSO,GGdioxanetoluene催化劑：對于制備溴代物和碘代物相應(yīng)的芳基硼酸酯，Pd(dppf)Cl2前最常用的一類催化劑4.對于氯代物，2001Ishiyama經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)Pd(dba)2/2.4PCy3(3-通過二硼烷頻哪酯制備芳基硼酸酯示OOOBDMSO,80℃,98OJ.Fluorine通過二硼烷頻哪酯制備芳基硼酸酯示2005,126(4),OB前最常用的一類催化劑4.對于氯代物，2001Ishiyama經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)Pd(dba)2/2.4PCy3(3-通過二硼烷頻哪酯制備芳基硼酸酯示OOOBDMSO,80℃,98OJ.Fluorine通過二硼烷頻哪酯制備芳基硼酸酯示2005,126(4),OBBOtoluene,J.Org.Chem.;2006,71(20),2.3烯基硼酸酯的制1.HBBr)2322.i-Organometallics1984,3,1392-2.4烷基硼酸酯的制OIHBBOHDH DHBHDHJ.Org.Chem.1998,63,458-3.Suzuki偶聯(lián)的應(yīng)在整個Suzuki-coupling反應(yīng)循環(huán)中，Pd(0)與鹵代芳烴發(fā)生氧化-加成反生成Pd(II)的絡(luò)合物這一步被認(rèn)為是起決定作用的步驟。底物鹵代芳烴中離去集團(tuán)的相對活性有如下特征：I>TfO>Br>>Cl2.芳基和烯基上若帶有集團(tuán)，則吸電子集團(tuán)對氧化-加成的促進(jìn)作用要比給為：aryl–aryl>alkyl–aryl>n-propyl–n-propyl>ethyl–ethyl>methyl–methyl3.SuzukiPd(PPh3)4，其它的PdCl2、PdCl2(dppf)、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)2Cl2NiCl2(dppf)等等，它們分別具有一3.1普通的芳鹵和芳基硼酸的Suzuki偶3.SuzukiPd(PPh3)4，其它的PdCl2、PdCl2(dppf)、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)2Cl2NiCl2(dppf)等等，它們分別具有一3.1普通的芳鹵和芳基硼酸的Suzuki偶NaHCO3。溶劑體系一般用toluene/EtOH/H2O,CH3CN/H2O或BNa2CO3,3.2大位阻芳基硼酸參與Suzuki偶聯(lián)反芳基硼酸的立體位阻對Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的影響比芳基鹵的立體位阻對Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的影響大得多。當(dāng)芳基硼酸的鄰位是二取代物時,反應(yīng)的速率很慢NaOHBa(OH)2,DME為溶劑對反應(yīng)有顯著的加速作用。堿的強(qiáng)度對2,4,6-三甲基硼酸的偶聯(lián)反應(yīng)的影響次序是:Ba(OH)2>NaOH>K3PO4>Na2CO3>NaHCO3。但是,用弱堿往往比用強(qiáng)堿+aq.DME,J.Am.Chem.Soc.;120;28;1998;6920-FFRROOBNNOOOOBBB100042J.Organomet.Chem.2002,653,3.3含敏感功能團(tuán)的芳基硼酸參與Suzuki偶聯(lián)反,物的收率只有提高收率的一個方法是:硼酸,K3PO4為堿OBODMF作溶劑,89%+K3PO4,DMF,FFRROOBNNOOOOBBB100042J.Organomet.Chem.2002,653,3.3含敏感功能團(tuán)的芳基硼酸參與Suzuki偶聯(lián)反,物的收率只有提高收率的一個方法是:硼酸,K3PO4為堿OBODMF作溶劑,89%+K3PO4,DMF,SuzukiSuzukiOOFO O+BOFUS6958330B1FBNa2CO3,DCM,FPatent;US2002/55631A13.4雜環(huán)芳基硼酸參Suzuki偶聯(lián)反雜環(huán)芳基硼酸參Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)同樣可以得到好的結(jié)果+aq.NONN2J.Org.Chem.1984,3.4雜環(huán)芳基硼酸參Suzuki偶聯(lián)反雜環(huán)芳基硼酸參Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)同樣可以得到好的結(jié)果+aq.NONN2J.Org.Chem.1984,49,NN N+aq.NaOH,/Synthesis1984,3.5烷基硼酸參Suzuki偶聯(lián)反對于芳基鹵和甲基硼酸(酯)參與的Suzuki反應(yīng),收率一般都很低。一個改進(jìn)的方法是用劇毒TlOHTl2CO3作堿,Suzuki反應(yīng)的收率有所提高。近來有報(bào)道用甲基三氟硼酸鉀代替甲基硼酸取得了較好的結(jié)果。這種方法突出的優(yōu)點(diǎn)是試劑易于制備,對空氣穩(wěn)定,并且用于Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)一般可以得到較好的結(jié)+THF/H2O=1:J.Org.Chem.2003,68,5534-3.6烯基溴參Suzuki偶聯(lián)反OO PdCl2(dppf)(3mol%)K2CO3(2DMF,THF,J.Am.Chem.Soc.1989,111,314-3.7Triflate參與Suzuki偶聯(lián)反75-J.Org.Chem.;EN;57;1;1992;379-三氟甲基磺酸酯和芳基硼酸的偶聯(lián)反應(yīng)有時候會因?yàn)樵诜磻?yīng)初期,催化劑配體PPh3容易和Triflate反應(yīng),從而導(dǎo)致催化劑分解破壞為鈀黑。如果在反應(yīng)體系中加入和催化劑等當(dāng)量的LiBr或KBr就足以阻止這種分解反應(yīng)。 [R-R-Pd-75-J.Org.Chem.;EN;57;1;1992;379-三氟甲基磺酸酯和芳基硼酸的偶聯(lián)反應(yīng)有時候會因?yàn)樵诜磻?yīng)初期,催化劑配體PPh3容易和Triflate反應(yīng),從而導(dǎo)致催化劑分解破壞為鈀黑。如果在反應(yīng)體系中加入和催化劑等當(dāng)量的LiBr或KBr就足以阻止這種分解反應(yīng)。 [R-R-Pd-[Ph3PR]3.8芳基氯參與Suzuki偶聯(lián)反Mitchelldppb作鈀的配體，能夠有效地催化氯代芳雜類同芳基硼Pd(PCy3)Cl2催化下，鄰對位吸電子取代芳基氯能更有效的進(jìn)行反應(yīng)。B+Pd(Cy3)2Cl2,CsF,OOTetrahedronLetter,1997,38(22),3.9鎳催化體系用Suzuki偶聯(lián)反SyunSatio等研究發(fā)現(xiàn),80℃可高產(chǎn)NiCl2(dppf)(10mol%)n-BuLi(40mol%)“一鍋”反應(yīng)來制備，而氯代芳烴可帶有各種吸電子或給電子基因此方法中鎳催化劑成NiCl2(PPh3)2來催化烷基取代硼酸鹽和溴代物的偶取反應(yīng)，在室溫下以80%的高產(chǎn)率合成了生物活性化合物。10mol%ofNiCl2(dppf)+4+K3PO4,dioxaneatZZZ=4-CN,4-CHO,2-or4-CO2Me,4-COCH3,4-NHAc,3-or4-CH3,3-or4-OMe,4-TetrahedronLetter,1996,37(11),3.10其他方PdCl2、Pd(OAc)2、Pd/C等。同時，也可以避免反應(yīng)中配體HiroaPd/CSuzuki0.3mol%Pd/C300mol%K2CO3+H2O,r.t.,12h,XJ.Org.Chem.2002,67,Pd/NNNa2CO3.10其他方PdCl2、Pd(OAc)2、Pd/C等。同時，也可以避免反應(yīng)中配體HiroaPd/CSuzuki0.3mol%Pd/C300mol%K2CO3+H2O,r.t.,12h,XJ.Org.Chem.2002,67,Pd/NNNa2CO3,MeOHreflux,OOOrg.ProcessRes.Dev.1999,3,B+IOrg.syn.,Coll.Vol.10,p.501;Vol.第二部分Heck反1Heck反應(yīng)（前言C-C鍵的重要反應(yīng)之一。另外，HeckTrans選擇RRZZX=I,Br,OTf,Z=H,R,Ar,CN,CO2R,OR,OAc,NHAc,2.Heck反應(yīng)機(jī)(R為烯基或芳基，X=I>TfO>Br>>2.Heck反應(yīng)機(jī)(R為烯基或芳基，X=I>TfO>Br>>配位插Cordination-Pd-R鍵的過程β-H的消除催化劑的再生：加堿催化使重新得3.Heck反應(yīng)分第一篇分子間該反應(yīng)的報(bào)道是Heck在1972年發(fā)表Pd(OAc)2(20InBu3N(1+NMP,100°C,Nolley,J.P.;Heck,R.F.;Tetrahedron1972,37,MoriBan1977年首次報(bào)道了分子內(nèi)的Heck反應(yīng)CO2MePd(OAc)(22PPh3,Indoleproductformedasofproductclefin125°C,5hNN4.分子內(nèi)Heck反4.1生成烯基取代的反Pd(PPh3)4(cat)NEt3(12eq) IONONOO4.分子內(nèi)Heck反4.1生成烯基取代的反Pd(PPh3)4(cat)NEt3(12eq) IONONOODanishefsky,S.J.J.Am.Chem.Soc.1993,115,Pd(PPh3)4(1.1K2CO3,MeCN,HOOOOOOODanishefsky,S.J.J.Am.Chem.Soc.1996,118,4.2形成季碳中心的反2080Heck反應(yīng)得到了廣泛的應(yīng)用。1989ShibasakiOvermanHeckPd(OAc)2(3(R)-BINAP(9cyclohexene(6NMP,60°CIH74%(46%J.Org.Chem.1989,54,同一年，OvermanHeckPd(OAc)2(10(R,R)-DIOP(10Et3N,C6H6,OO90%(45%J.Org.Chem.1989,54,Pd2(dba)3-CHCl3(10(S)-BINAP(23OONNPMP,DMA,MeNH3Cl,3MHTHF,LiAlH,THF,NN484%(95%(-)-1)BBr3,CH2Cl2,Pd2(dba)3-CHCl3(10(S)-BINAP(23OONNPMP,DMA,MeNH3Cl,3MHTHF,LiAlH,THF,NN484%(95%(-)-1)BBr3,CH2Cl2,N2)Na,Et2O,(-)-J.Am.Chem.Soc.1998,120,4.3多烯大環(huán)的合Zeigler利用Heck反應(yīng)成功合成十六元環(huán)的大環(huán)多烯化合OOPdCl2(MeCN)2(100NEt3,MeCN,OOOO16memberringTetrahedron,1981,37,也有多烯經(jīng)過多次分子內(nèi)Heck反應(yīng)，一步構(gòu)建多個碳碳鍵和多元環(huán)。Heck1,Pd(OAc)2(30%PPh3(60%RRIAg2CO3,2,TBAF,HJ.Am.Chem.Soc.,1999,121,5.分子Heck反5.1常規(guī)分子Heck反該類反應(yīng)在鹵代物中，鹵素的β位的碳原子上不能SP3雜化的氫原子。較好的反應(yīng)。但其他一些鹵素的β位的碳原子上沒SP3雜化的氫原子存在的較好的反應(yīng)。但其他一些鹵素的β位的碳原子上沒SP3雜化的氫原子存在的在大多數(shù)情況下，Pd-H的消除符Curtin-Hammett動力學(xué)控制規(guī)則，即過Pd(OAc),2+CHCO2 Et3N,Pd(OAc)2,+CH2Et3N,CH3CN,NN5.2不對稱分子Heck反[Pd(OAc)2-2(R)-ArOTf+base,benzene,40OOO1a:Ar=Ph(>96%1b:Ar=p-ClC6H4(>96%1c:Ar=p-(87%Pure&Appl.Chem.,1992,64(3),1d:Ar=2-naphthyl(>96%,基吡啶作堿時，1a的對應(yīng)選擇性為69%ee。[Pd(OAc)2-2(R)-96%ee若用2，6-二++O(S)-+base,-base-inO(R)-O1a:Ar=Ph(>96%1b:Ar=p-ClC6H4(>96%1c:Ar=m-ClC6H4(>96%1d:Ar=o-ClC6H4(92%1e:Ar=p-AcC6H4(>96%1f:Ar=p-NCC6H4(>96%1g:Ar=p-MeOC6H4(87%1h:Ar=2-naphthyl(>96%2(R)-非常用離去基團(tuán)的Heck反Beller等人報(bào)道了重氮鹽參與Heck反應(yīng)5% MeOH,40-605.3.2碘鹽參與Heck反應(yīng)條件也比較溫和，用水作溶劑反應(yīng)較快，適用于一Pd(OAc)2CH3CN/H2O(5:1),+Ph- J.Org.Chem.非常用離去基團(tuán)的Heck反Beller等人報(bào)道了重氮鹽參與Heck反應(yīng)5% MeOH,40-605.3.2碘鹽參與Heck反應(yīng)條件也比較溫和，用水作溶劑反應(yīng)較快，適用于一Pd(OAc)2CH3CN/H2O(5:1),+Ph- J.Org.Chem.1996,61,5.3.3酰氯參與Heck反應(yīng)一般在非極性溶劑中使用弱堿即可，無需膦催化劑，而且所需鈀催化劑用量極少（0.005mol。XXXYPd(OAc)2,YJ.Organomet.Chem.1984,265,5.3.4將酸酐應(yīng)用Heck反應(yīng)20世紀(jì)末才發(fā)現(xiàn)的，它的優(yōu)點(diǎn)在于不需要任何RPdCl2, R(ArCO2)O+ Chem.Eur.J.1999,5,第三部分：Sonogashira反1Sonogashira反應(yīng)（前言Sonogashira交叉偶聯(lián)反應(yīng)指有機(jī)親電試劑與末端炔烴之間的反應(yīng)，是目前++X+RRSonogashira反應(yīng)的局限Sonogashira交叉偶聯(lián)反應(yīng)普遍采用的催化體系是鈀(II)、膦和碘化亞銅組成Sonogashira反應(yīng)的局限Sonogashira交叉偶聯(lián)反應(yīng)普遍采用的催化體系是鈀(II)、膦和碘化亞銅組成局限性之三：現(xiàn)Sonogashira交叉偶聯(lián)反應(yīng)的催化體系對反應(yīng)底物也是有Sonogashira交叉偶聯(lián)反應(yīng)的催化體系是國內(nèi)外眾多學(xué)者的研究目標(biāo)。 反應(yīng)研究的新進(jìn)最近幾年，對Sonogashira反應(yīng)的研究在以下幾個方面取得了很大進(jìn)展新配體的引入應(yīng)用范圍的拓展3.1新配體的引在原催化體系－Pd(OAC)2，PPh3CuI中引入配體NHC，同時改用做溶劑取得了較好的收率1mol%1,1mol%2mol%1.2eq.+ XX=Br,80oC,5-24hX=I,r.t.2-24hyield>NOIINN2+NNNINON1Org.Lett.Li等用叔胺作為鈀催化Sonogashira交叉偶聯(lián)反應(yīng)的配體的研究情況，發(fā)現(xiàn)在以DABCO為配體時,不同碘代芳烴和較活潑的溴代芳烴均可以順利地與末端炔烴發(fā)生Sonogashira交叉偶聯(lián)反應(yīng),而且醋酸鈀的用量可以降低至0.0001mol%，最高催化效率可以達(dá)到720000。 X+RRMeCN,X=I,R'=2-py,n-C5H11,n-C8H17,t-Bu,CH2OAc,NNJ.Org.Chem.2005,70,新型催化體系的發(fā)氫氣和惰性氣體環(huán)境催化體Elangovan等人控制反應(yīng)在氫氣和氮?dú)饣驓鍤庀逻M(jìn)行，可以使副反應(yīng)－末端炔的自身偶聯(lián)降低到2％，較高收率地得到Sonogashira交叉偶聯(lián)的產(chǎn)物。無銅的鈀催化體它是由鈀催化劑和 X+RRMeCN,X=I,R'=2-py,n-C5H11,n-C8H17,t-Bu,CH2OAc,NNJ.Org.Chem.2005,70,新型催化體系的發(fā)氫氣和惰性氣體環(huán)境催化體Elangovan等人控制反應(yīng)在氫氣和氮?dú)饣驓鍤庀逻M(jìn)行，可以使副反應(yīng)－末端炔的自身偶聯(lián)降低到2％，較高收率地得到Sonogashira交叉偶聯(lián)的產(chǎn)物。無銅的鈀催化體它是由鈀催化劑和堿組成，其中常用的鈀催化劑主要Pd(OAc)2,PdCl2(dppf),PdCl2(PPh3)2,PdCl2(PCy)2,PdCl2,PdCl2(CH3CN)2等；常用的堿有Cs2CO3Bu4NOAcTBAFPyrrolidineTEADBACO無銅的鈀催化體系示I 1.2eq. 1mol%PdCl2RH2O,25or50oC,24RJ.Org.Chem.2005,70,391-3mol% 1.2eq. +3eq.80oC,0.25-25J.Org.Chem.,2006,71,379-3mol%1.2eq.1.1X 100or120oC,12J.Org.Chem.,2006,71,2535-2mol%Pd(OAc)2orX+ 1.5eq.Bu4NOAcDMF,r.t.,3-24RRX=I,J.Org.Chem.,2004,69,2.5mol%7.5mol%ligand2.5-.5eq.ArX+1.3-1.5eq. X:Br, H2O/CH3CN60-100oC,8-12Angew.Chem.,2005,2mol%Pd(OAc)2orX+ 1.5eq.Bu4NOAcDMF,r.t.,3-24RRX=I,J.Org.Chem.,2004,69,2.5mol%7.5mol%ligand2.5-.5eq.ArX+1.3-1.5eq. X:Br, H2O/CH3CN60-100oC,8-12Angew.Chem.,2005,117,1mol%3mol%+1.32.2-.2.6eq.CH3CN,70-95oC,1.5-3RRAngew.Chem.,2003,115,底物的種類增芳基磺酸酯與末端炔的偶聯(lián)反+3 5RR4.5eq.Cs2CO35mol%0.1eq.N3OO +DMF,0oC-r.t.,17-24hNf:-SO2(CF2)3CF3r.t.or60oC,4-24RRnn n=1,2,3.4.2乙烯基鹵代烴與末端炔的偶聯(lián)反0.1eq.0.15eq.RRI +3 3eq.dioxane,r.t.,210mol%[Cu(bipy)PPh3Br]2eq.K2CO3I+Rtoluene,110oC,8RJ.Org.Chem.,2006,71,Org.Lett.,2004,6,脂肪基鹵代烴與末端炔的偶聯(lián)反2.5mol%[(-50.1eq.0.15eq.RRI +3 3eq.dioxane,r.t.,210mol%[Cu(bipy)PPh3Br]2eq.K2CO3I+Rtoluene,110oC,8RJ.Org.Chem.,2006,71,Org.Lett.,2004,6,脂肪基鹵代烴與末端炔的偶聯(lián)反2.5mol%[(-5mol%+1.3 R7.5mol%CuI,1.4eq.Cs2CO3DMF/Et2O(1:2),45oC,16hRJ.Am.Chem.Soc.,2003,125,NN酰氯與末端炔的偶聯(lián)2eq.Et3N THF,r.t.,12OOYY 1.2R OROJ.Org.Chem.,2003,68,10172-應(yīng)用范圍的拓 等人報(bào)道了利用Sonogashira交叉偶聯(lián)反應(yīng)進(jìn)而關(guān)環(huán)“一鍋法”合成吡嗪并吡咯環(huán)Pd(PPh3)2Cl2orPd(dppf)Cl2CuI,TMG,DMFNLiCl,Na2CO3,NR+ MW,150oC,20NNR=aryl,J.Org.Chem.,2006,71,62-TMG=1,1,3,3-McLaughlin等又報(bào)道了Sonogashira交叉偶聯(lián)合成了吡啶并吡咯環(huán)衍生1.1eq. R(1Min2mol%Pd(OAc)4mol%dppb2NRRMeCN,r.t.,0.53eq.KN NNMeCN,80oC,16Org.Lett.,2006,8,3307-I5mol%0.2eq.R+1.2eq. Ar+1.2eq.R4eq.DMF,1.1eq. R(1Min2mol%Pd(OAc)4mol%dppb2NRRMeCN,r.t.,0.53eq.KN NNMeCN,80oC,16Org.Lett.,2006,8,3307-I5mol%0.2eq.R+1.2eq. Ar+1.2eq.R4eq.DMF,60oC,0.5-12.5O5mol%0.1eq.PPh3,3eq.OI+1.2eq. H2O,25oC,24hRORJ.Org.Chem.,2005,70,6097-I 1.2eq. R5mol%0.1eq.PPh3,3eq.OH2O,25oC,24hRJ.Org.Chem.,2005,70,6097-Org.Lett.,2003,5,3057-3mol%Pd(PPh3)49mol%CuI+1.3INN1.5eq.NEt3CH3CN,60oC,6h2.5mol%Pd2(dba)20.2eq.NR80or100oC,9-24RR:Ar-,J.Am.Chem.Soc.,2004,126,5958-J.Am.Chem.Soc.2004,126,第一部分:胺的合1胺的合成(概述胺作為一類非常有效的藥物官能團(tuán)存在于大多數(shù)藥物結(jié)構(gòu)之上。上世紀(jì)的藥效基團(tuán)是藥物化學(xué)中的重要概念.藥效團(tuán)的基本意義在于當(dāng)一個化合物的一部分結(jié)構(gòu)發(fā)生變化時,生物活性產(chǎn)生相應(yīng)改變,而其余部分結(jié)構(gòu)發(fā)生變化時,第一部分:胺的合1胺的合成(概述胺作為一類非常有效的藥物官能團(tuán)存在于大多數(shù)藥物結(jié)構(gòu)之上。上世紀(jì)的藥效基團(tuán)是藥物化學(xué)中的重要概念.藥效團(tuán)的基本意義在于當(dāng)一個化合物的一部分結(jié)構(gòu)發(fā)生變化時,生物活性產(chǎn)生相應(yīng)改變,而其余部分結(jié)構(gòu)發(fā)生變化時,生重要藥效基團(tuán)之一。除了對化合物生物活性的影響之外,我們知道胺類結(jié)構(gòu)對于改善化合物的整體水油分配系數(shù)(即logP)亦有重要作用,此外游離的胺可以制備2.胺的合成(分類目前胺的合成也是多種多樣的，按類分主要有羥胺和偶氮化合物等；還原反應(yīng)合成硝基的還Pd/CRaneyNi加氫，因此一般建議盡可能使andI;F對加氫不敏感，雙鍵，三鍵時，我們不得不采用化學(xué)還原的方法，最為經(jīng)典的要數(shù)鐵粉的還原，SnCl2還原，應(yīng)用保險(xiǎn)粉也可用于還原硝基，在還原氫化鋰鋁(LAH)還原或NaBH4-Lewis酸的方法進(jìn)行還原得到飽和的胺。硝基加氫還原反應(yīng)合成胺示Pd/C加氫還 ONN4.1.2Pd/CFFFFFF4.2RaneyNi加氫還芳香硝基RaneyNi加氫還原示SSN脂肪硝基RaneyNi加氫還原示NNN硝基鐵粉還原示芳香硝基鐵還SSNN4.3.2FFFFFF4.2RaneyNi加氫還芳香硝基RaneyNi加氫還原示SSN脂肪硝基RaneyNi加氫還原示NNN硝基鐵粉還原示芳香硝基鐵還SSNN4.3.2脂肪硝基鐵粉還NNSnCl2還原示芳香硝基SnCl2還原示 NNNNOOSS4.5不飽和硝基氫化鋰鋁(LAH)NaBH4-酸還OOOO不飽和硝基NaBH4-Lewis酸還原示NNSOSOOORaney-Ni還原示NN4.6硝基保險(xiǎn)粉還原示NNNNNa2S2OOOOO不飽和硝基NaBH4-Lewis酸還原示NNSOSOOORaney-Ni還原示NN4.6硝基保險(xiǎn)粉還原示NNNNNa2S2O4,0.2N-p-HNCHCHNN 6 NNNNoEtOH,40C,24NN其他還原4.7.1水合肼-RaneyNi還原硝基示OOO ONN4.7.2TiCl3還原硝基示OOOOFFFF酰胺還原合成一般將酰胺還原到胺最常見的方法就是通LAH在加熱回流下進(jìn)行。但當(dāng)分子內(nèi)有LAH還原敏感的官能團(tuán)存在時，如芳環(huán)酰胺還原合成一般將酰胺還原到胺最常見的方法就是通LAH在加熱回流下進(jìn)行。但當(dāng)分子內(nèi)有LAH還原敏感的官能團(tuán)存在時，如芳環(huán)上有鹵原子存在特別是溴和碘存此這時需要一些溫和的還原條件，目前常用的有：硼烷還原，NaBH4-Lewis酸體系還原，DIBAL還原等等。的將伯胺單甲基化的一種方法。一般由于Boc(叔丁氧羰基)，易于反應(yīng)，及中間體LAH還原酰胺示LAH還原酰胺一般是在加熱回流下進(jìn)行，但也可不回流在室溫下進(jìn)行；反ONNNNNH25.2硼烷-二甲硫醚還原酰胺示 ONaBH4-Lewisacid體系還原酰NaBH4-Lewisacid體系可以用于還原酰胺,NaBH4-BF3,NaBH4-NaBH4-NNONNFFN體系還原酰NNaBH4-OOOOOSHS225.3.3DIBAL還原酰OOOOONN5.3.4N NOO6.腈基還原合成RaneyNi,RaneyNi做LAH6.1RaneyF催化加氫還原腈基示FFFN6.2RaneyNi-NH2-NH2催化加氫還原腈基示SSRaney-NNN6.3PtO2催化加氫還原腈基示OOOOONN5.3.4N NOO6.腈基還原合成RaneyNi,RaneyNi做LAH6.1RaneyF催化加氫還原腈基示FFFN6.2RaneyNi-NH2-NH2催化加氫還原腈基示SSRaney-NNN6.3PtO2催化加氫還原腈基示ONONOON6.4LAH還原腈基示N6.5BH3還原腈基示NNN6.6NaBH4還原腈基示NNN疊氮還原合成疊氮（好象一般為NNN6.6NaBH4還原腈基示NNN疊氮還原合成疊氮（好象一般為伯醇)。雖然許多文獻(xiàn)使用疊氮酸通過與醇Mitsunobu很高的對于叔醇其也可通過TMSN3在Lewis酸存在下轉(zhuǎn)化為叔烷基疊氮。疊氮的合通過烷基鹵代物的取代合成烷基疊氮示NNOOOOFF對于烷基鹵代物的取代反應(yīng)，原料與產(chǎn)品一般極性相差不大，TLC跟蹤時 通過磺酸酯的取代合成烷基疊氮示OSOOOOOO通過DPPA直接將醇轉(zhuǎn)變?yōu)橥榛B氮示OOSSOO7.1.4TMSN3LewisOOOOOOO7.2疊氮的還O催化加氫和化學(xué)還原法均可用于疊氮的還原。常用的催化加氫\催化劑為Pd/CRaneyNi,當(dāng)分子內(nèi)有對氫化敏感的鹵素時，可用PtO2作催化劑。LAHNN7.1.4TMSN3LewisOOOOOOO7.2疊氮的還O催化加氫和化學(xué)還原法均可用于疊氮的還原。常用的催化加氫\催化劑為Pd/CRaneyNi,當(dāng)分子內(nèi)有對氫化敏感的鹵素時，可用PtO2作催化劑。LAHNNSSH2OONNNNNNNNNN通過PPh3-THF-H2ONNNNOONN8.Curtius重排合成胺(原理簡介Curtius:ORR-R-OOOOR-RNNRRNNRR-O +Shiori（JACS，1972，94，6203）DPPA和羧酸在室溫下很溫OONN8.Curtius重排合成胺(原理簡介Curtius:ORR-R-OOOOR-RNNRRNNRR-O +Shiori（JACS，1972，94，6203）DPPA和羧酸在室溫下很溫到Boc保護(hù)的胺。OPOO NR3OPOOOROR 重排合成胺示9.1?；B氮重排合成胺示OOFFFF1.2.NaN3,H2O,DPPA合成胺示使OO1.2.OODPPA和芐醇合成Cbz保護(hù)的胺示O使ODPPA,+使DPPA和叔丁醇合成O保護(hù)的胺OOOFFO若OOFFFF1.2.NaN3,H2O,DPPA合成胺示使OO1.2.OODPPA和芐醇合成Cbz保護(hù)的胺示O使ODPPA,+使DPPA和叔丁醇合成O保護(hù)的胺OOOFFO若在反應(yīng)液中入3-5當(dāng)量的Boc2O可抑制副反應(yīng)，提高反應(yīng)產(chǎn)率。10.Hofmann降解合成胺(原理簡介)Hofmann降解是將伯酰胺通過氧化降解成少一個碳原子的伯胺,其機(jī)理下OOOOR---H2HONH--RNHRNRN HOR+RRN降解合成胺Keillor1997NBS做氧化劑，DBU得到了甲氧羰基保護(hù)的胺（JOC1997627495-降解示11.1經(jīng)典Br2-NaOH體OOO211.2NBS作氧化劑用Hofmann降解示OODBU,OMeOH,11.3PhI(OCOCH3)作氧化劑用于Hofmann降解示OOKeillor1997NBS做氧化劑，DBU得到了甲氧羰基保護(hù)的胺（JOC1997627495-降解示11.1經(jīng)典Br2-NaOH體OOO211.2NBS作氧化劑用Hofmann降解示OODBU,OMeOH,11.3PhI(OCOCH3)作氧化劑用于Hofmann降解示OOO11.4NaClO作氧化劑用N降解示NNN11.5PhI(OCF3)2(BTI)作氧化劑用Hofmann降解示1.試劑直接將伯醇轉(zhuǎn)化為烷氧羰基酰胺(原理簡介CbzN-SO2OCH2R+RCH2OH+CbzNHSO2OCH2RRR 試劑醇轉(zhuǎn)化為烷氧羰基酰胺示Et3N+SO2N-1ClSO2Et3N+SO2N-1OSO2N-23TL,2002,3887-13.Ritterreaction合成胺(原理簡介Et3N+SO2N-1ClSO2Et3N+SO2N-1OSO2N-23TL,2002,3887-13.Ritterreaction合成胺(原理簡介 14.Ritterreaction制備胺示Koala等人1997年報(bào)道了金剛醇在強(qiáng)酸性條件下失羥負(fù)離子，生成的碳正OO+的研究人員利用這一點(diǎn)非常巧妙的合成HIV蛋白酶抑制劑的關(guān)鍵中間體順式-1-羥基-2-氨基二氫(TL1995,363993-3996)NOH -O+ONL-第二部分:脲與硫脲的合脲的合Urea在石油化工、醫(yī)藥化工有著廣NOH -O+ONL-第二部分:脲與硫脲的合脲的合Urea在石油化工、醫(yī)藥化工有著廣泛的應(yīng)用前景，很多醫(yī)藥分子中都還異氰酸酯與胺反應(yīng)生三光氣（或光氣、雙光氣）與胺反應(yīng)生成氯甲酰胺與胺反應(yīng)生羰基二咪(CDI)與胺反應(yīng)生成氯甲酸酯與胺反應(yīng)生異氰酸鉀與胺反應(yīng)生異氰酸酯與胺反應(yīng)生H RR+RRR1312O3.三光氣（或光氣、雙光氣）與胺反應(yīng)生成氰酸酯是無法購得的，因此需要自己合成異氰酸酯用異氰酸酯的合成方法 NOt- 高，一般生成異氰酸酯后，直接一鍋用到下一部，但必須嚴(yán)格控制三光氣的用（注意三光氣用底物胺1/3的量。光氣與雙光氣也適用本方法，但考慮到使H O4.氯甲酰胺與胺反應(yīng)生成對于仲胺由于無法形成異氰酸酯，我們可以通過其與三高，一般生成異氰酸酯后，直接一鍋用到下一部，但必須嚴(yán)格控制三光氣的用（注意三光氣用底物胺1/3的量。光氣與雙光氣也適用本方法，但考慮到使H O4.氯甲酰胺與胺反應(yīng)生成對于仲胺由于無法形成異氰酸酯，我們可以通過其與三光氣反應(yīng)得到氯甲一般仲胺的氯甲酰胺中間體對水是穩(wěn)定的，可以O(shè)ONH5.羰基二咪(CDI)與胺反應(yīng)生成胺也可以先與羰基二咪唑(CDI)反應(yīng)，形成一個中間體，然后與另一分子胺容易生成較難分離的二聚體。因此反應(yīng)前確定CDI的質(zhì)量尤為關(guān)鍵。ONNR2NNNNNRRR13OO6.氯甲酸酯與胺反應(yīng)生成脲（一OHNHOO NCRR13ROO6.氯甲酸酯與胺反應(yīng)生成脲(二在第二步反應(yīng)一般6.1芳香伯胺的苯氧基碳酰胺和脲的合成示N H 2OON6.2脂肪伯胺的苯氧基碳酰胺和脲的合成示OO H7.其他氯甲酸酯與胺反應(yīng)生成胺，其在N-甲基四在第二步反應(yīng)一般6.1芳香伯胺的苯氧基碳酰胺和脲的合成示N H 2OON6.2脂肪伯胺的苯氧基碳酰胺和脲的合成示OO H7.其他氯甲酸酯與胺反應(yīng)生成胺，其在N-甲基四氫吡咯的催化下與另一分子胺反應(yīng)可以高收率的得到相應(yīng)的7.1利用氯甲酸2－異丙烯酯合成脲示 O2OOO55oCTHF8.異氰酸鉀與胺反應(yīng)生成HKNCONRO 異氰酸鉀與胺反應(yīng)生成脲示KNCOOglacial脲的合成示異氰酸酯與胺反應(yīng)生成脲示 OEt3N/O29.2三光氣與胺反應(yīng)生成脲示 OEt3N/OOO2229.3羰基二咪唑與芳香伯胺反應(yīng)生成脲示 OCDI/Et3N/O2芳香伯胺的對硝基苯氧基碳酰胺和脲的合成示OPyridine/+OOt-t-10.硫脲的合成及示Thiourea在石油化工、醫(yī)藥化工同樣具有泛的應(yīng)用前景，很多醫(yī)藥分9.3羰基二咪唑與芳香伯胺反應(yīng)生成脲示 OCDI/Et3N/O2芳香伯胺的對硝基苯氧基碳酰胺和脲的合成示OPyridine/+OOt-t-10.硫脲的合成及示Thiourea在石油化工、醫(yī)藥化工同樣具有泛的應(yīng)用前景，很多醫(yī)藥分異硫氰酸酯與胺反應(yīng)生成硫脲示SDIEA/硫光氣與胺反應(yīng)生成FFS硫代羰基二咪唑與胺反應(yīng)生成硫SNNNNNNNNS利用硫代氯甲基苯酯合成硫SSNO通過硫代甲巰基碳酰合成硫SSNSN10.6硫代試劑（如Lawsson試劑）與脲反應(yīng)得到硫Ntoluene/S 10.6硫代試劑（如Lawsson試劑）與脲反應(yīng)得到硫Ntoluene/S +NNSNN氨基的保護(hù)與脫保常見氨基保護(hù)常見的烷氧羰基類氨基保護(hù)芐氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、笏甲氧羰基氨基的保護(hù)與脫保常見氨基保護(hù)常見的烷氧羰基類氨基保護(hù)芐氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、笏甲氧羰基(Fmoc)(Alloc)(Teoc)、甲(或乙)常見的酰基類氨基保鄰苯二甲酰基(Pht)、對甲苯磺酰基(Tos)、三氟乙酰基(Tfa）鄰（對）硝常見的烷基類氨基保三苯甲基(Trt)2,4-二甲氧基芐基(Dmb)對甲氧基芐基(PMB)、芐基氨基保護(hù)基的選擇策最好的是不保護(hù).若需要保護(hù),選擇最容易上和脫的保護(hù)基,當(dāng)幾個保護(hù)基第一部分:烷氧羰基類氨基保護(hù)1.1芐氧羰基的引Cbz-ClNaOHNaHCO3控制的堿性條件下可以很容Cbz-ClN-Cbz-Cl的反應(yīng)則是在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，并用碳酸氫鹽或三乙胺來中和反應(yīng)所產(chǎn)生的HCl。此外，N R 121.1.1芐氧羰基的引入示OOOO10%aq.Na2CO3,OOSSOOOrg.Syn.,70,1.1.2芐氧羰基的脫酸解裂解(HBr,Na/NH3（液）還當(dāng)分子中存在對催化氫解敏感(有芐醚,氯溴碘等)或鈍化催化劑的基團(tuán)(硫醚等OOOO10%aq.Na2CO3,OOSSOOOrg.Syn.,70,1.1.2芐氧羰基的脫酸解裂解(HBr,Na/NH3（液）還當(dāng)分子中存在對催化氫解敏感(有芐醚,氯溴碘等)或鈍化催化劑的基團(tuán)(硫醚等HBr或Na/NH3（液）還原等+++NN 12 1.1.2芐氧羰基的酸性脫除注意2 NN1.1.3芐氧羰基的脫去示例（一OOOOOOOHO HOOOO10%Pd-HHOOOOMonatsh.Chem.,1997,128(6-7),725-OH2/10%Pd-OOOOONEtN3NNN2OO1.1.4芐氧羰基的脫去示例（二NNNNNN Et3N,CH3CNNNOONNNN33% AcOH,91%SSOOHeterocycles,2002,58,H2,H2,OOOOOOOHO HOOOO10%Pd-HHOOOOMonatsh.Chem.,1997,128(6-7),725-OH2/10%Pd-OOOOONEtN3NNN2OO1.1.4芐氧羰基的脫去示例（二NNNNNN Et3N,CH3CNNNOONNNN33% AcOH,91%SSOOHeterocycles,2002,58,H2,H2,OMeWilkinsonSS《藥明康德化學(xué)通訊》，2007，1.2叔丁氧羰z（c也是目前多肽合成中廣為采用的氨基czocBoc-氨基酸除個別外都能得到結(jié)晶；易于酸解除去，但又具有一定的穩(wěn)定性-氨基酸能較長期的保存而不分解；酸解時產(chǎn)生的是叔丁基陽離子再分解為異丁烯，它一般不會帶來副反應(yīng)；對堿水解、肼解和許多親核試劑穩(wěn)定；czcz同時存在時，z，ccbz不受影響，叔丁氧羰基的引叔丁氧羰基的引入一般方法游離氨基在用aH或a3控制的堿性條件下用二氧六環(huán)和水的混cOcc常用方法之一，它的優(yōu)點(diǎn)是副產(chǎn)物無干擾,并容易除去。有時對一些親核性較大的胺，一般可在甲醇中和c酸酐直接反應(yīng)即可，無須其他的堿，其處理也方便（見內(nèi)部期刊第一期。叔丁氧羰基的引叔丁氧羰基的引入一般方法游離氨基在用aH或a3控制的堿性條件下用二氧六環(huán)和水的混cOcc常用方法之一，它的優(yōu)點(diǎn)是副產(chǎn)物無干擾,并容易除去。有時對一些親核性較大的胺，一般可在甲醇中和c酸酐直接反應(yīng)即可，無須其他的堿，其處理也方便（見內(nèi)部期刊第一期。叔丁氧羰基的引入示例(一NaOH,t-BuOH,NNOODMAP,NOO1.2.3叔丁氧羰基的脫去Boc比Cbz中，BocTFA50%TFA（TFA:CH2Cl2=1:1,v/v。在固相肽合H ++RO一般選用酸性脫除:用甲醇作溶劑，HCl/EtOAcTBDMSTBDPS以及叔丁酯和非酚類酯在Boc脫除時不被斷裂。當(dāng)同時脫除分子中有叔丁酯基(可根據(jù)不同的酸性選擇性脫Boc)或分子中有游離羧酸基，千萬記住不能用HCl/MeOH,其可將羧酸變?yōu)榧柞ァＴ贐oc脫去過程中TBDPS和TBDMS基相對是穩(wěn)定的（在TBS存在，用稀一些的10－20％TFA）Me3SiICHCl3CH3CNBoc外，也能中性條件TBSOTf/2.6-lutidine的組合或ZnBr2/CH2Cl2也可對BOC很好的脫除。如果底物對叔丁基碳正離子特別敏感，也可以ZnBr2/CH2Cl2體系中加碳正伯胺衍生物存在下，1.2.4叔丁氧羰基的脫去示NNJ.Org.Chem.,2004,21,OOOOOOOO中性條件TBSOTf/2.6-lutidine的組合或ZnBr2/CH2Cl2也可對BOC很好的脫除。如果底物對叔丁基碳正離子特別敏感，也可以ZnBr2/CH2Cl2體系中加碳正伯胺衍生物存在下，1.2.4叔丁氧羰基的脫去示NNJ.Org.Chem.,2004,21,OOOOOOOOOOJ.Org.Chem.,1990,55(3),OONNJ.Org.Chem.,1998,63(23),NBuLi,TetrahedronLett.;1984;3191-NGGTetrahedronLett.;1995;67-GGNGG1.2.5叔丁氧羰基的脫NSiO2,heatingH2NBuLi,TetrahedronLett.;1984;3191-NGGTetrahedronLett.;1995;67-GGNGG1.2.5叔丁氧羰基的脫NSiO2,heatingH2GGZnBr,CHO 2NRZnBr2,RSH,XOOMsRRRFmoc保護(hù)基的一個主要的優(yōu)點(diǎn)是它對酸極其穩(wěn)定，在它的存在下，Boc和芐基可去保護(hù)。Fmoc的其他優(yōu)點(diǎn)是它較易由簡單的胺不通過水解來去保護(hù)，被保護(hù)的胺以游離堿釋出。一般而言Fmoc對氫化穩(wěn)定，但某些情況下，它可用笏甲氧羰基的引用笏甲醇在無水CH2Cl2中與過量的COCl2Fmoc-l61。在制備氨基酸衍生物時很少低聚肽生成。目前我們一般更傾向于用Fmoc-OSu上FMoc.笏甲氧羰基的引入示OFmoc-OTetrahedron:Asymmetry,2003,12,OOOOOOONNNaHCO3,(Fmoc-OHO2J.Org.Chem.,2005,68(1),195-1.3.3笏甲氧羰基的脫OFmoc-OTetrahedron:Asymmetry,2003,12,OOOOOOONNNaHCO3,(Fmoc-OHO2J.Org.Chem.,2005,68(1),195-1.3.3笏甲氧羰基的脫不是水解）脫保護(hù)，被保護(hù)的胺以游離堿釋出。Fmoc-ValOHDMF中用不同的胺堿去保護(hù)的快慢有較大的差異，20%的哌啶較快。Fmoc保護(hù)基一般也能用濃氨水、二氧六環(huán)/4MNaOH(30:9:1)以及用哌啶、乙醇胺、環(huán)己胺、嗎啡啉、吡咯烷酮、DBU等胺類50%CH2Cl2的溶液脫去。另外，Bu4N+F-/DMF在室溫OO+1.3.4笏甲氧羰基的脫去示NNNNOOOJ.Org.Chem.2003,68,烯丙氧羰基烯丙氧羰基的特點(diǎn)在下，Cbz、BocFmocPd(0)的存在下烯丙氧羰基的引入Alloc-Cl在有機(jī)溶劑/Na2CO3、NaHCO3溶液或吡啶中同氨基化烯丙氧羰基烯丙氧羰基的特點(diǎn)在下，Cbz、BocFmocPd(0)的存在下烯丙氧羰基的引入Alloc-Cl在有機(jī)溶劑/Na2CO3、NaHCO3溶液或吡啶中同氨基化合物反應(yīng)則可得到Alloc保護(hù)的氨基衍生物。烯丙氧羰基的引入示OOOOaq.NaHCO3,NH2OJ.Med.Chem.,2004,47(26),6455-1.NN22.Alloc-Cl,Tetrahedron,2000,56(39),1.4.2烯丙氧羰基的脫Alloc保護(hù)基對酸、堿等都有較強(qiáng)的穩(wěn)定性，它們通常只Pd(0)，如Pd(PPh3)4Pd(PPh3)2Cl2存在的條件去保護(hù)。/或AcOH/NMO催化脫去。1.4.3烯丙氧羰基的脫去示ONOPd(PPh3)4和NOOOOONONONSOSNSOSPd(PPh3)4,TMS- TMS-TFA,CH2Cl2OOOOJ.Med.Chem.,1992,47(6),1.5三甲基硅乙氧羰基和HF等。三甲基硅乙氧羰基的引入TeocOO+RRR HR 1.5.1三甲基硅乙氧羰基的引入示OOOOaq.NaHCO31.5三甲基硅乙氧羰基和HF等。三甲基硅乙氧羰基的引入TeocOO+RRR HR 1.5.1三甲基硅乙氧羰基的引入示OOOOaq.NaHCO3,OOO OOO Et3N,dioxane,OSynthesis,1987,4,1.5.2三甲基硅乙氧羰基的脫)TEAF此時可用TMAF或TEAF來代替。OOOOOO P POOOO1.6.甲(或乙)氧羰基的解等都很穩(wěn)定，在它的存在下，Cbz、Boc和芐基等可選擇性去保護(hù)。甲（或乙）氧羰基的引入一般方法Cbz、FmocAlloc的引入方法類似，用甲（或乙）氧羰酰氯在有機(jī)溶1.6.1甲(或乙)氧羰基的引入示SSNSynthesis,1999,6,OOTetrahedron:Asymmetry,2002,1.6.1甲(或乙)氧羰基的引入示SSNSynthesis,1999,6,OOTetrahedron:Asymmetry,2002,13,1.6.2甲(或乙)氧羰基的脫HBr/HOAc處理、KOH/MeOH、6NHClTMSI等。HNN33%HBr-N2HNHelv.Chim.Acta.1986,69(4),605-第二部分:酰基類氨基保護(hù)而只能用芐酯或叔丁酯保護(hù)，以避免將來用皂化去酯的步驟。Pht對催化氫解、HBr/HOAc處理以Na/NH3（液）還原（后處理的堿性條件需要避免）等均穩(wěn)最先導(dǎo)Pht基的方法是將鄰苯二甲酸酐同氨基酸145-150℃進(jìn)行熔融反亞胺與氨基酸在Na2CO3水溶液中于25℃反應(yīng)10-15分鐘，就可以得到85-95%的OORNOOOOORR++NNOO2.1.2鄰苯二甲酰基的引入示PyBOP,83%J.Org.Chem.,1998,11,OOOOO NOEt3N,OOJ.Org.Chem.,1980,45(1),174-2.1.3鄰苯二甲酰基的脫去Pht-2小時或1-2PhtCbz、OORNOOOOORR++NNOO2.1.2鄰苯二甲?；囊胧綪yBOP,83%J.Org.Chem.,1998,11,OOOOO NOEt3N,OOJ.Org.Chem.,1980,45(1),174-2.1.3鄰苯二甲?；拿撊ht-2小時或1-2PhtCbz、Boc、甲?；rtTos等均可不受影響。在肼效果差的情況下，用5-8小時是很有效的(見下式)PhtOONR+NRHNOOOORRROOOOOOOOOO2.1.4鄰苯二甲?；拿撊ナ綩OOO95%Org.Lett.,2004,16,OOconc. J.Org.Chem.,2005,6,OH OHNaBH4,OOOO95%Org.Lett.,2004,16,OOconc. J.Org.Chem.,2005,6,OH OHNaBH4,i-PrOH,N對甲苯磺對甲苯磺酰基的特點(diǎn)對甲苯磺?；囊岬确磻?yīng)很容易得到良好產(chǎn)率的Tos-衍生物。OONNEt3N,HH2.2.2對甲苯磺?；拿摲N條件得處理比受影響，常用萘鈉、Na/NH3(液)和Li/NH3(液)處理脫去。HBr/Mg/MeOH也是比較好的去保護(hù)方法。值得注意的是，Na/NH3(液)的操回流也能脫去Tos基。OHOHHHEur.J.Org.Chem.,1999,11,NH2Tetrahedron:Asymmetry,1999,10(5),2.2.3鄰(對)硝基磺?；?Ns)的引2-4-硝基苯磺酰氯反應(yīng)很容易實(shí)現(xiàn)(Et3N，CH2Cl2，23℃)，生成的磺酰胺在強(qiáng)酸（HCl10eq，MeOH，60℃，4h）或強(qiáng)堿（NaOH10eq，MeOH，60℃，4OHOHHHEur.J.Org.Chem.,1999,11,NH2Tetrahedron:Asymmetry,1999,10(5),2.2.3鄰(對)硝基磺酰基(Ns)的引2-4-硝基苯磺酰氯反應(yīng)很容易實(shí)現(xiàn)(Et3N，CH2Cl2，23℃)，生成的磺酰胺在強(qiáng)酸（HCl10eq，MeOH，60℃，4h）或強(qiáng)堿（NaOH10eq，MeOH，60℃，4OSOJ.Mde.Chem.1991,34(4),2.2.4鄰(對)甲苯磺?；?Ns)的脫LiOHDMF23℃ OONNO CsCO,CH WO2006/117762OONOOOSONrt-->?2.3乙酰OOHHEt3N,HHOJ.Med.Chem.,2003,46(16),2.3.1三氟乙酰基2.3乙酰OOHHEt3N,HHOJ.Med.Chem.,2003,46(16),2.3.1三氟乙?；囊囊胍粯?，在低溫下于三氟醋酸溶液中用三氟醋酐?；癁楹?。一般而言，CF3COOEt/Et3N/MeOH是較好的方法，可在仲胺存在下，選擇性地保護(hù)伯胺。在OTetrahedron,1997,53(37),HHCF3Helv.Chim.Acta.,2000,83(8),2.3.2三氟乙?；拿?.1-0.2NNaOH處理或者用1M哌啶溶液處理很容易地脫去。在K2CO3或Na2CO3/MeOH/H2O條件下，Tfa可在甲基酯存在下于室溫去保護(hù)。也可在OHO2H3MeOH,OOJ.Med.Chem.,2003,46(16),HNHCOCF35%MeOH,HNNHelv.Chim.Acta.,2000,83(8),2.4其他用于氨基保護(hù)的酰OOBuLi,RRERORNOHO2H3MeOH,OOJ.Med.Chem.,2003,46(16),HNHCOCF35%MeOH,HNNHelv.Chim.Acta.,2000,83(8),2.4其他用于氨基保護(hù)的酰OOBuLi,RRERORN R RR第三部分:烷基類氨基保護(hù)三苯甲基芐基(Bn)都是常見的烷基類氨基保護(hù)3.1甲CbzBocTrt則將較好的選擇。3.1.1甲基的引TrtTrt-氨基酸酯難以皂化（除甘氨酸酯外，強(qiáng)烈條CbzBocTrt則將較好的選擇。3.1.1甲基的引TrtTrt-氨基酸酯難以皂化（除甘氨酸酯外，強(qiáng)烈條甲酯而得到Trt-氨基酸。3.1.2三苯甲基的引入OOOOOOMeSiCl,Et33J.Org.Chem.,2002,67(4),OOPh3C- Et3N,CH2Cl2OOH23.1.3三苯甲基的脫TrtHOAc或50%（或75%）HOAc的水溶液在30℃流數(shù)分鐘順利除去。這時N-BocO-ButHCl/MeOH、HCl/CHCl3、HBr/HOAcTFA都能很方便的脫去Trt。TrtTrtTrt,0.1MHBr/HOAc，TrtBoc。3.1.4三苯甲基的脫Trt也能被催化氫解脫去，但脫去速度比O-芐基和N-Cbz要慢得多。根據(jù)所用試劑和脫去方法得不同，Trt被分解所形成的產(chǎn)物也不同（見下式。H2/Pd-Ph3C-Ph3C-OPh3C-Ph3C-3.1.5三苯甲基的脫去示OOHHOOHH OJ.Org.Chem.,2003,21,OOOTIS,OOOJ.Org.H2/Pd-Ph3C-Ph3C-OPh3C-Ph3C-3.1.5三苯甲基的脫去示OOHHOOHH OJ.Org.Chem.,2003,21,OOOTIS,OOOJ.Org.Chem.,2000,65(13),3.1.6三苯甲基的脫去示Heterocycles,2001,55(5),H2J.Org.Chem.,2000,65(14),3.22,4-二甲氧基芐基2,4-二甲氧基芐基的入。或2,4-二甲氧基芐胺作為氨基的等價(jià)體引入。Tetrahedron,1998,54(31),3.2.22,4-二甲氧基芐基的脫DMBTFATosOHHCl2,4-二甲氧基芐基的入?；?,4-二甲氧基芐胺作為氨基的等價(jià)體引入。Tetrahedron,1998,54(31),3.2.22,4-二甲氧基芐基的脫DMBTFATosOHHCl0℃或室溫即可順FF30%TFA/CH2NSSor1NOOOOrg.Lett.,2004,6(23),OOOO NSyn.Lett.,1999,5,對甲氧基DBU等）在有機(jī)溶劑(如DMF、二氯甲烷和乙腈等)中反應(yīng)來引入，或MeOC6H4CHO/NaBH3CN或NaBH(OAc)3還原胺化等。對甲氧基芐基的引入PMBBr,NNHOHHOPMBOn-Bu4NI,Eur.J.Org.Chem.,2001,15,2NaCNBH3,J.Org.Chem.,2001,66(9),3.3.2對甲氧基芐基的脫或SmI2氧PMBBr,NNHOHHOPMBOn-Bu4NI,Eur.J.Org.Chem.,2001,15,2NaCNBH3,J.Org.Chem.,2001,66(9),3.3.2對甲氧基芐基的脫或SmI2氧化去保護(hù)和在TFA中加熱脫去也經(jīng)常應(yīng)用。 CH2Cl2,OOJ.Chem.Soc.PerkinTrans.1,2000,22(1),對甲氧基芐基的脫去 CAN(3HN COH2COMeCN,H 2Syn.Lett.,2000,9,HHHHCFCO OOHHJ.Med.Chem.,1998,41(10),3.4.不易脫除，可以通過Na/NH3脫除。一般PMB一樣也采C6H4CH2BrC6H4CH2ClK2CO3、DIPEA、NaH、Et3Nn-BuLi在有機(jī)溶劑(DMF、二氯甲烷和乙腈等)中反應(yīng)來引入，3.4.1芐基的引入示HBnBr,NNOHOHOOn-Bu4NI,Eur.J.Org.Chem.,2001,15,芐基的脫Bn常用催化氫解脫去，如H2,20%Pd(OH)2/C、H2/Pd-C、H2/PdCl2、Pd/HCOOHPd-C/HCOOH、Pd-C/HCOONH4、3.4.1芐基的引入示HBnBr,NNOHOHOOn-Bu4NI,Eur.J.Org.Chem.,2001,15,芐基的脫Bn常用催化氫解脫去，如H2,20%Pd(OH)2/C、H2/Pd-C、H2/PdCl2、Pd/HCOOHPd-C/HCOOH、Pd-C/HCOONH4、Pd-C/NH2NH2Pd-C/環(huán)已烯作氫源轉(zhuǎn)移氫化.在用催化氫化(H2,Pd/C)脫芐時,由于胺對鈀催化劑的慢性毒化使得反應(yīng)較慢通常較慢，甚至反應(yīng)不徹底.Boc2OBn的離去。Na/NH3、CANAlCl3進(jìn)行脫芐基的脫去示HHOO 10%Pd-OO OTetrahedron,2003,59(11),1873-NNNN10%Pd/C,J.Org.Chem.,2005,70(2),575-催化氫解選擇性：CbzOBn>R2NBn,PMBBn可以由反應(yīng)條件控3.4.4芐基的脫去示SNSSNJ.Org.Chem.,1987,52,BocTHF,-SNSSNJ.Org.Chem.,1987,52,BocTHF,-OOJ.Org.Chem.,2003,68(6),CAN(2.1ONOMeCN,HO2OJ.Chem.Soc.PerkinTrans.1,2001,23,醇的制常見合成醇的方醇的制常見合成醇的方第一部分:羧酸酯和羧酸還原為羧酸酯還原為金屬鈉和醇為還原劑(Bouveault- On- n-1.1.2金屬氫化物為還原劑LAH還原羧酸酯到伯醇是一個快速，后處理較為簡便的方法，一般情1-3個氫原子而成鋁烷、或烷氧基氫化鋁鋰。如用烷氧基氫化LiAlH422Li(s-ONNO1.1.3硼氫化物(鋰、鈉、鉀、鋅)為還原劑N 1.2.1氫化鋁鋰為還原劑鋁鋰還原羧酸，反應(yīng)可在十分溫和的條件下進(jìn)行，一般不會停止在醛的階段。即使位較大的酸，也有較好的收率，所以得到廣泛的應(yīng)用HH2 1.2.2硼烷為還原劑N 1.2.1氫化鋁鋰為還原劑鋁鋰還原羧酸，反應(yīng)可在十分溫和的條件下進(jìn)行，一般不會停止在醛的階段。即使位較大的酸，也有較好的收率，所以得到廣泛的應(yīng)用HH2 1.2.2硼烷為還原劑RRROOHOROHR+OOOB OOBII3II1.2.3硼烷為還原劑HHBH3.BF 1.2.4Lewis酸存在下硼氫化鈉還原羧酸為醇鈉通常不能用來直接還原羧酸，但是Lewis酸的存在可大大提高其還原 ONaBH4,O1.2.5硼氫化鈉還原活性酯或酰氟為醇CDIOO NN2.4NNNON FOO 4 ONaBH4,O1.2.5硼氫化鈉還原活性酯或酰氟為醇CDIOO NN2.4NNNON FOO 4 RFRCH6第二部分:鹵代烴的水解反應(yīng)制備鹵代烴的水解反應(yīng)制SN1反應(yīng)機(jī)理核取代反應(yīng)(SN1)和雙分子的親核取代反應(yīng)(SN2)。SN1此反應(yīng)是分兩步進(jìn)行,第C+H 3HO-作用,生成叔丁醇C+2.1.2SN2反應(yīng)機(jī)理的。當(dāng)進(jìn)攻試HO-從離去基Br的背后進(jìn)攻中心碳原子時(這是比較有利的進(jìn)攻方式)。此時，HO-、Br和中心碳原子幾乎處于同一直線上，形成一個“過渡態(tài)”HHO-與中心碳原子進(jìn)一步接近，最終形成一個穩(wěn)定的C-O鍵時，C-Br也徹底斷裂，生成Br-離子，同時中心碳上的三H原子也向后翻的。當(dāng)進(jìn)攻試HO-從離去基Br的背后進(jìn)攻中心碳原子時(這是比較有利的進(jìn)攻方式)。此時，HO-、Br和中心碳原子幾乎處于同一直線上，形成一個“過渡態(tài)”HHO-與中心碳原子進(jìn)一步接近，最終形成一個穩(wěn)定的C-O鍵時，C-Br也徹底斷裂，生成Br-離子，同時中心碳上的三H原子也向后翻轉(zhuǎn)，使碳原子恢復(fù)成原來的sp3原來的反應(yīng)物構(gòu)型正好相反，這也正是1893年發(fā)現(xiàn)的瓦爾登(Walden)轉(zhuǎn)化。另外許多反應(yīng)，鹵代物直接水解并不是太好，因此一般先用AcO－取代，而后HHHHHH+C+ CHHH鹵代烴的水解反應(yīng)制備醇反應(yīng)示OOHHHH 酯水解得到相應(yīng)的OONNK2CO3,OO第三部分:醛和酮轉(zhuǎn)變?yōu)槿┖屯D(zhuǎn)變?yōu)?.1.1醛和酮的加氫還原脂肪族醛，酮的氫活性較之芳香族醛，酮為低，通常Raney鎳和鉑為催（sorbitolH2/Raney60~120°C,CH2RaneyOCH2O53.1.2醛和酮的金屬還原醛、酮能被多種金屬還原劑還原成醇。這些金屬有鋰、鈉、鉀堿金屬;鋁、OZn,EtOH,70~74℃,SSNa,3O-醛和酮的金屬氫化物的還原CH2RaneyOCH2O53.1.2醛和酮的金屬還原醛、酮能被多種金屬還原劑還原成醇。這些金屬有鋰、鈉、鉀堿金屬;鋁、OZn,EtOH,70~74℃,SSNa,3O-醛和酮的金屬氫化物的還原體選擇性好的試劑，例如硫代硼氫化鈉(NaBH2S3)、三仲丁基硼氫化鋰LiBH(CH3CH2CH(CH3))3等。反應(yīng)機(jī)理HHBHRRRCHOO++R+H3B3.1.5試劑的主要性質(zhì)及反應(yīng)條注：表中+注：表中+表示功能基能被還原，-表示不能被還原醇，同時將異丙醇氧化為丙酮。這是仲醇用酮氧化反應(yīng)的逆反應(yīng)（Oppenauer反OAl(OiPr)3,Al(OEt)3,OOLiAlH(OPr-OOO3.1.7醇鋁還原劑還原(Meerwein-Ponndorf-VerleyReaction)反應(yīng)機(jī)理OAl(OiPr)3,Al(OEt)3,OOLiAlH(OPr-OOO3.1.7醇鋁還原劑還原(Meerwein-Ponndorf-VerleyReaction)反應(yīng)機(jī)理HC(CH3OHHRRCOR C+R'O(i-RROAl(OPr-+3第四部分:通過有機(jī)金屬試劑對醛、酮、環(huán)氧以及羧酸衍生物成反應(yīng)得到通過有機(jī)金屬試劑對醛、酮、環(huán)氧以及羧酸衍生物加成反應(yīng)得到iPrMgCliPrMgBr在有機(jī)金屬試劑對醛制備仲和相應(yīng)的化合物反應(yīng)來制備各級醇的金屬試劑，最常用的是格氏試劑。如++OHOH4.2有機(jī)金屬試劑對酮加成制備叔RCHOHRCHOMgX+O4.3有機(jī)金屬試劑對環(huán)氧加成制備有機(jī)金屬試劑也可以和環(huán)氧加成反應(yīng)制備制備醇。O ++OHOH4.2有機(jī)金屬試劑對酮加成制備叔RCHOHRCHOMgX+O4.3有機(jī)金屬試劑對環(huán)氧加成制備有機(jī)金屬試劑也可以和環(huán)氧加成反應(yīng)制備制備醇。O +ClOONNOOO4.4有機(jī)金屬試劑對酸加成制備叔4.4有機(jī)金屬試劑對酸加成制備叔OOO OOOO4.5有機(jī)金屬試劑對酯加成制備叔OOO-OOONONONONFF第五部分:從烯烴制備5.烯烴制備羥胺化反應(yīng)可以鄰氨基醇；--羥基烯烴通過Kennedy氧化環(huán)合反應(yīng)得到相H2nOR23RRCHO,H2nOR23RRCHO,R5.1烯烴硼氫化反應(yīng)制備Stericallydemandingboranesselectivity.exampleofstericallydemandingborane(9-BBN)isgeneratedbythedoubleadditionofboraneto烯烴雙羥基化制備鄰二羥基化合順式羥基的全羥基化最為合適，收率也高，如油酸的全羥基化的收率達(dá)80%。 HHCH(CH32CH3(CH2)7催化劑時，收率僅為7%。碘與醋酸銀為氧化劑，由碘2mol醋酸銀或苯甲酸銀所組成的試劑，稱為Prevost’s試劑，該試劑可以氧化烯鍵成1，2-二醇，當(dāng)有水存在時（WoodwardReaction）得到順式1，2-二醇的單酯，進(jìn)而得到順式加成的1，2-二醇；在無水條件下（PrevostReaction則得到反式的1，2-二醇NN NONN OO5.2.2反式羥基成環(huán)氧化合物，也可以生成1，2-二醇，這主要取決于反應(yīng)條件。首先過氧化物面的另一側(cè)進(jìn)攻，再水解形成反式1，2-二醇。HOO反式羥基化示例5.3烯烴羥鹵化反應(yīng)制備鄰鹵映，但是可在非水溶液中進(jìn)行反應(yīng)。根據(jù)溶劑的親核基團(tuán)不同，可生成相應(yīng)-鹵醇β衍生物t-5.4KennedyoxidativeKennedy,R.M.etalfirstreportedthat5-hydroxyalkenesreactwith(VII)oxide(Re2O7)toprovide2-hydroxymethyltetrahydrofuransin1992.Oxidativecyclizationoccurswithoverallsynadditiontothealkenesinmoderateyieldswithlittletendencytowardoxi