有機(jī)合成堿性催化縮合與烴基化反應(yīng)

薛蒙偉2015.9第二章堿催化縮合與烴基化反應(yīng)13應(yīng)化1、2（單招）

廣義來(lái)說(shuō)：縮合系指兩個(gè)或兩個(gè)以上分子經(jīng)由失去某一簡(jiǎn)單分子(如H2O,ROH,HX,NH3,N2等)形成較大的單一分子的反應(yīng)。

酸催化：縮合反應(yīng)包括芳烴、烯烴、醛、酮和醇等在催化劑無(wú)機(jī)酸或路易斯酸催化下，生成正離子并與親核試劑作用，從而生成碳碳或碳氮等鍵的反應(yīng)。

堿催化：縮合反應(yīng)包括醛、酮和酯等在堿催化下，生成碳負(fù)離子并與親電試劑作用，從而生成碳碳鍵的反應(yīng)。本章重點(diǎn)掌握堿催化下三類縮合反應(yīng)-------1.羥醛縮合反應(yīng)（Aldol）2.酯縮合反應(yīng)3.醇醛縮合（醇酮縮合）反應(yīng)

堿催化縮合反應(yīng)或堿催化烴基化反應(yīng)是指含活潑氫的化合物（活潑亞甲基化合物）在堿催化下摘去質(zhì)子形成碳負(fù)離子（親核試劑）并與親電試劑的反應(yīng)（親核加成、親核加成-消去，或親核取代）。

活潑亞甲基化合物是指在亞甲基的α-位含有羰基、酯基、硝基、腈基或苯基等吸電子基團(tuán)的化合物。在堿作用下，給出質(zhì)子生成碳負(fù)離子?；顫妬喖谆衔镆载?fù)離子的形式能與正電荷的物質(zhì)進(jìn)行(親核取代)反應(yīng)，它們是用來(lái)增長(zhǎng)碳鏈和合成環(huán)狀化合物的一類反應(yīng)。在合成中成為一重要中間體。

不飽和基團(tuán)對(duì)亞甲基的活化能力如下順序：

當(dāng)分子中存在2個(gè)相同或不同的不飽和基團(tuán)時(shí)，則增強(qiáng)亞甲基的酸性。如：（一）雙官能團(tuán)（活潑的亞甲基化合物)的烴基化1,3-酮酯(如“三乙”)，1,3-二酯（如丙二酸二乙酯）等

應(yīng)用？應(yīng)用？注意：①亞甲基：被一個(gè)硝基或兩個(gè)以上的羰基、酯基、腈基等活化了的亞甲基都具有比一般脂肪醇大的酸性。②堿：用強(qiáng)堿在非質(zhì)子性溶劑中處理，或者用金屬醇化物（如EtONa）的無(wú)水醇溶液處理時(shí)，結(jié)果都可以大部分轉(zhuǎn)變成碳負(fù)離子（烯醇負(fù)離子）

③烴基化試劑：伯RX或烯丙式RX或硫酸酯（甲基化試劑）

一、碳原子上的烴基化反應(yīng)

１.丙二酸二乙酯的烴基化（丙二酸二乙酯合成法）

堿性水解酸化加熱脫羧1.合成至少有一個(gè)α-H的一取代鏈狀羧酸（即乙酸的衍生物）合成上應(yīng)用1：結(jié)論：堿用量、烴基化試劑用量加倍，也可進(jìn)行二烴基化

2.合成至少有一個(gè)α-H的二取代鏈狀羧酸（即乙酸的衍生物）合成上應(yīng)用2：合成上應(yīng)用3：3.合成至少有一個(gè)α--H的環(huán)狀羧酸（即乙酸衍生物）（一元酸，二元酸均可！）

可用二鹵代烷作烴基化劑，合成環(huán)狀化合物（三、四、五、六元環(huán)，其中五元、六元環(huán)最易形成）。TM1TM2試一試2.乙酰乙酸乙酯的烴基化(“三乙”合成法)

合成至少有一個(gè)α--H的甲基酮（即丙酮的衍生物）合成上應(yīng)用：堿性水解酸化加熱脫羧開(kāi)鏈二取代甲基酮？（即丙酮的衍生物）二烴基甲基酮的合成二（甲基）酮的合成環(huán)狀甲基酮的合成環(huán)狀二（甲基）酮的合成3.β-二酮的烴基化小結(jié)小結(jié)（亞甲基化合物的烴基化反應(yīng)通式）瘋狂有機(jī)通式教育（二）單官能團(tuán)（腈、酮和酯

)的烴基化

腈、酮、酯的亞甲基酸性較小(PKa較大)。

吸電子基團(tuán)對(duì)亞甲基的活化能力如下順序：

當(dāng)分子中存在2個(gè)極性不飽和基團(tuán)（吸電子基團(tuán)）時(shí)，則增強(qiáng)亞甲基的酸性。如：（二）單官能團(tuán)（腈、酮和酯

)的烴基化

由于腈、酮、酯的亞甲基酸性較小，因此不易發(fā)生烴基化。

▲強(qiáng)堿法可用較強(qiáng)的堿性試劑（如NaH,NaNH2,Ph3CNa等）在惰性溶劑中進(jìn)行。

酮的羰基兩旁都有α-H，要使其中之一更加活化，可引入-CO2Et(用O=C(OEt)2)（成為酯基活化法）使之得到雙活化。

▲酯基(-COOC2H5)活化法?。?/p>

1.[酮的α-H活化]Ref.黃乃聚《有機(jī)化學(xué)復(fù)習(xí)指南》復(fù)旦大學(xué)1987年 P2575.4.12.[酯的α-H活化]酯的α-H常不能直接和R-X反應(yīng)，也可引入-CO2Et，使之成為雙活化的亞甲基氫。例如：（三）Michael加成反應(yīng)—合成1，5-二羰基

活潑亞甲基化合物的碳負(fù)離子對(duì)α,β-不飽和化合物的親核加成（即1,4-加成），是活潑亞甲基化合物烴基化的一種重要方法，該方法稱為邁克爾（Michael）反應(yīng)。

該反應(yīng)常用的活潑亞甲基化合物為丙二酸酯類、乙酰乙酸酯類和β-二酮類。常用的α,β-不飽和化合物為α，β-不飽和酮、酯、腈等。反應(yīng)所用的堿可以是有機(jī)堿（如乙醇鈉、吡啶、哌啶、季銨鹽等）或無(wú)機(jī)堿（如NaOH、KOH等）。

Michael親核加成反應(yīng)

Michael加成反應(yīng)的應(yīng)用---合成1,5-二羰基Michael加成反應(yīng)的規(guī)律---1,4-加成，結(jié)果相當(dāng)于3,4加成

[Robinson（魯賓遜）環(huán)化反應(yīng)]P81

Michael+分子內(nèi)Aldol

環(huán)狀活潑亞甲基化合物發(fā)生Michael反應(yīng)+再發(fā)生分子內(nèi)Aldol反應(yīng)，結(jié)果在原來(lái)環(huán)上新稠合一個(gè)新的六元環(huán)！

Michael加成

Aldol縮合2008藥明康德制藥公司面試題

Robinson環(huán)化（）（）（）（)課后作業(yè)（一）合成題9.列舉醇官能團(tuán)的合成方法10.列舉-COOH官能團(tuán)的合成方法返回?zé)N基化

在堿性（或酸性）條件下，含α-H的醛、酮可縮合生成β-羥基醛酮的反應(yīng)稱為羥醛縮合反應(yīng)（Aldol反應(yīng)）。若加熱可脫水生成α、β不飽和羰基化合物。

[分類]

自身；交叉（拓展）；分子內(nèi)

[思維拓展]

無(wú)α-H醛+有活潑α-H化合物二、羥醛縮合反應(yīng)及其拓展

芳醛與脂肪醛或酮在堿（MOH,ROM）作用下發(fā)生縮合反應(yīng)，生成α、β不飽和羰基化合物。稱為Claisen-Schmidt反應(yīng)?？捎糜诤铣伤幬铩⑥r(nóng)藥、香料等。1、Claisen-Schmidt反應(yīng)[思維拓展]硝基化合物可發(fā)生類似的縮合

[應(yīng)用]合成藥物、香料、農(nóng)藥。如合成鹽酸多巴胺（用于治療休克）2.Knoevenagel克腦文蓋爾反應(yīng)

醛酮與活性較高的亞甲基化合物在弱堿作用下縮合成α、β-不飽和化合物

3.Perkin反應(yīng)

(柏琴)芳醛與脂肪酸酐在脂肪酸鹽存在下縮合生成肉桂酸衍生物的反應(yīng)

3.Darzens反應(yīng)（達(dá)參，達(dá)森）酮或芳醛與鹵代酸酯在堿性試劑存在下生成α、β–環(huán)氧丙酸酯。Darzens反應(yīng)的重要性在于：生成α、β–環(huán)氧丙酸酯經(jīng)酸性水解、脫羧及重排后轉(zhuǎn)變?yōu)檩^原來(lái)具有更多碳的醛酮。（藥物、農(nóng)藥、香料合成）Ref嵇耀武《有機(jī)物合成路線設(shè)計(jì)技巧》P95若R2=H，則產(chǎn)物為CHO例布洛芬合成（解熱鎮(zhèn)痛藥）

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三、酯縮合反應(yīng)--合成1，3-二羰基化合物

1.自身酯縮合（Claisen縮合）2.交叉酯縮合反應(yīng)通式？反應(yīng)通式？（）注意：苯基取代丙二酸二乙酯是工業(yè)上合成安眠藥----苯巴比妥（又名魯米那Luminalum）的原料

拓展的羥醛縮合反應(yīng)（通式教育）3．Dieckmann酯縮合（分子內(nèi)縮合）----合成5、6元環(huán)酮

在δ或δ以上位置有活性亞甲基的二元羧酸酯，在堿性試劑（RONa,NaH,Na等）存在下，發(fā)生分子內(nèi)的Claisen酯縮合，生成β-酮酸酯

[注意：成環(huán)方向]②含2個(gè)不同活性亞甲基的二元酯發(fā)生反應(yīng)時(shí)，成環(huán)方向是有利于空間障礙小的亞甲基生成的碳負(fù)離子進(jìn)行反應(yīng)。另一種說(shuō)法為，可逆反應(yīng)，含有2個(gè)雙α-H的酯反應(yīng)時(shí)，在第二步容易成鹽，從而拉動(dòng)整個(gè)平衡向右移動(dòng)?、僖话愫铣煞€(wěn)定環(huán)（五元、六元）廣泛，還可用于合成雜環(huán)化合物及天然化合物[應(yīng)用]課后作業(yè)（二）10.列舉你認(rèn)為的重要的特征官能