高血壓血管力學(xué)調(diào)控機制研究進展

精品文檔-下載后可編輯高血壓血管力學(xué)調(diào)控機制研究進展摘要血流動力學(xué)紊亂是高血壓病理過程中促進血管重構(gòu)發(fā)生發(fā)展的重要原因。由其引起的異常剪切力和環(huán)形張力可以被細胞表面的力學(xué)感受器識別，并轉(zhuǎn)化為細胞內(nèi)生物學(xué)信號，引起血管結(jié)構(gòu)和功能上的改變，介導(dǎo)血管的重構(gòu)，增加心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險。因此，明確血管重構(gòu)過程中的力學(xué)調(diào)控機制，對預(yù)防和改善高血壓所致的心血管疾病具有重要意義。本文就高血壓病理生理過程中血管重構(gòu)的力學(xué)調(diào)控機制進展予以簡要闡述。

關(guān)鍵詞高血壓;血管重構(gòu);剪切力;環(huán)形張力

高血壓血管重構(gòu)是導(dǎo)致心、腦、腎等多種靶器官結(jié)構(gòu)和功能損害的共同病理基礎(chǔ)。近年來，隨著高血壓相關(guān)的大規(guī)模臨床試驗和基礎(chǔ)研究的不斷進展，人們對高血壓血管重構(gòu)發(fā)生和發(fā)展機制的認識逐步加深。其中，力學(xué)調(diào)控機制在血管重構(gòu)中所發(fā)揮的作用也日益受到重視。本文從生物力學(xué)層面就高血壓血管重構(gòu)的致病機理及調(diào)控機制的研究進展作一綜述。

一、高血壓血管重構(gòu)

(一)血管重構(gòu)

1989年Baumbach等在研究高血壓時，首次提出了“血管重構(gòu)”的概念［1］。廣義的血管重構(gòu)是指在高血壓、糖尿病等慢性疾病或者年齡等多重因素作用下［2］，血管在結(jié)構(gòu)和功能上發(fā)生的適應(yīng)性或者退行性的改變。血管重構(gòu)的病理過程主要包括內(nèi)皮細胞(endothelialcells，ECs)功能紊亂、平滑肌細胞(smoothmusclecells，SMCs)增生和肥大、炎性細胞(巨噬細胞、單核細胞)滲入、膠原-彈性蛋白動態(tài)平衡的失調(diào)，細胞外基質(zhì)(extracellularmatrix，ECM)重組，基質(zhì)金屬蛋白酶(matrixmetallo-proteinase，MMPs)和細胞因子的異常表達等［3］。這些變化也是導(dǎo)致各種心血管疾病和循環(huán)功能紊亂的病理基礎(chǔ)。

(二)高血壓引起血管結(jié)構(gòu)和功能改變的特點

高血壓血管重構(gòu)主要發(fā)生在中心動脈和交通動脈，特別是在血管分叉、迂曲等特殊部位［4］。由于不同級別的動脈在結(jié)構(gòu)和功能上存在著異質(zhì)性，因此大小動脈的病變特點也不盡相同。大動脈在結(jié)構(gòu)上主要表現(xiàn)為管壁增厚、管腔增大，功能上表現(xiàn)為血管順應(yīng)性降低;而小動脈在結(jié)構(gòu)上則是橫截面積增加、管腔變小，功能上是舒張功能降低、循環(huán)阻力增加［5］。在高血壓病理過程中，大動脈和小動脈的重構(gòu)相互促進，形成惡性循環(huán)，嚴重地影響心、腦、腎等終末器官的生理功能。

(三)高血壓血管重構(gòu)的機制

高血壓血管重構(gòu)的機制主要包括:(1)血流動力學(xué)紊亂形成的異常力學(xué)信號;(2)血管活性物質(zhì)的過度表達，如:血管緊張素II(angiotensinII，AngII)、內(nèi)皮素-1(endo-thelin-1，ET-1)及醛固酮等;(3)炎癥因子的異常表達［4］，如單核細胞趨化蛋白-1(monocytechemotacticprotein-1，MCP-1)、TNF-а、IL-1、IL-6、IL-10，IL-17A;(4)氧化應(yīng)激水平的異常升高;(5)自主神經(jīng)功能紊亂、電解質(zhì)紊亂和體液中信號分子的異常表達，如NO、TGFβ1、同型半胱氨酸、生長分化因子15(growthdifferentiationfactor15，GDF15)、miR-133等［6，7］。血流動力學(xué)紊亂是引起血管重構(gòu)的重要原因。在動脈系統(tǒng)中，血流動力學(xué)紊亂表現(xiàn)為血管內(nèi)壓力和流量的改變。血流引起的壁面剪切力τω(shearstress)和血壓引起的環(huán)形張力σθ(circumferentialstress)［8，9］是促進和維持血管重構(gòu)的主要作用力(圖1)。血流動力學(xué)紊亂在高血壓血管重構(gòu)發(fā)生發(fā)展的過程中發(fā)揮著核心調(diào)控作用。例如，低剪切力、擾動流或者過度環(huán)形張力均可以刺激ET-1、AngII的高表達［10］;擾動流和過高的環(huán)形張力也可刺激IL-6、IL-1、MCP-1等炎癥因子在血管組織中表達增高，促進ECs功能紊亂、SMCs表型轉(zhuǎn)化［11］;異常的剪切力可以促進血管內(nèi)膜和中膜ROS水平的升高，加劇血管功能紊亂［12］;過高的環(huán)形張力也可以引起血管中膜miRNA-21表達水平的增高，誘導(dǎo)SMCs增殖［13］，這些病理改變均可誘導(dǎo)或促進血管的重構(gòu)。

二、剪切力與高血壓血管重構(gòu)

(一)剪切力

剪切力是血流流經(jīng)血管表面時產(chǎn)生的朝向血流方向的摩擦力。ECs作為血管最內(nèi)層的單層上皮細胞，承受著大部分的壁面剪切力。根據(jù)Poiseuille定律，平直血管內(nèi)剪切力τω與血液黏度、流量和半徑存在一定的關(guān)系:(1)其中，μ是血液黏度，Q是通過血管的流量，a是管腔半徑［14］。在人體動脈系統(tǒng)中，剪切力大小的范圍是10～70dyn/cm2，在靜脈系統(tǒng)中是0～6dyn/cm2［4］。人動脈血管內(nèi)剪切力的平均水平穩(wěn)定在15～20dyn/cm2。高血壓時，血管壁面剪切力可達100dyn/cm2［15］。不同解剖位置的血流形態(tài)也不盡相同，在動脈系統(tǒng)較直的血管段，血流呈現(xiàn)為層流，壁面剪切力較穩(wěn)定、數(shù)值相對較高(＞15dyn/cm2)且方向單一;在分叉或者彎曲段，血流多呈現(xiàn)為擾動流或震蕩流，剪切力較低(0～4dyn/cm2)、大小變化快且速度方向不均一。生理狀態(tài)下，血管內(nèi)流量維持在較穩(wěn)定的狀態(tài)，因此血管內(nèi)的剪切力也穩(wěn)定在一定的水平［9］。在這種力學(xué)穩(wěn)態(tài)的環(huán)境下，細胞發(fā)揮著最佳的功能狀態(tài)［16］，維持著血管的生理功能。當血管內(nèi)流量發(fā)生變化時，剪切力也相應(yīng)的增大或減小。超出生理范圍的剪切力通過調(diào)節(jié)血管管徑，調(diào)整血流量，在滿足外周器官需求的同時，也使其自身恢復(fù)至生理狀態(tài)。在細胞和分子層面，異常的力學(xué)信號被細胞表面力學(xué)感受器識別并轉(zhuǎn)化為細胞內(nèi)生物學(xué)信號，介導(dǎo)血管ECs功能、SMCs表型的改變，實現(xiàn)“力-生物學(xué)”之間的相互轉(zhuǎn)化，促使血管內(nèi)力學(xué)環(huán)境恢復(fù)至正常水平。但異常力學(xué)信號的持續(xù)性刺激，可以導(dǎo)致血管結(jié)構(gòu)和功能的改變，引起血管重構(gòu)。

(二)剪切力誘導(dǎo)高血壓血管重構(gòu)的機制

根據(jù)Poiseuille定律，血流在引起剪切力變化時，可使血管內(nèi)徑發(fā)生相應(yīng)的改變。由公式(1)推導(dǎo)出理想狀態(tài)下剪切力τω與管徑a變化的關(guān)系式:(2)其中，ε由Q的變化引出，定義為半徑變化的百分比;a0是原始半徑［8］。根據(jù)公式(2)，當只有流量Q減小30%時，管腔半徑a會隨之減小9%。研究也證實，流量突然改變引起剪切力減小時，在血管活性物質(zhì)(AngII、ET-1等)的作用下，血管收縮使內(nèi)徑減小;如果剪切力持續(xù)處于較低水平，SMCs表型的轉(zhuǎn)化(由收縮性轉(zhuǎn)變?yōu)榉置谛?、ECM的重組等過程促使血管發(fā)生重構(gòu)，使血管內(nèi)徑減?。?7］。高血壓時血管內(nèi)剪切力大小水平的變化對血管結(jié)構(gòu)和功能的調(diào)控起主導(dǎo)作用(圖2)。在高血壓初期，血管內(nèi)流量突然增加，剪切力也隨之增高。在大動脈，增高的剪切力刺激ECs釋放NO、前列環(huán)素(prostaglandinI2，PGI2)等血管舒張因子［18］，誘導(dǎo)SMCs舒張，促使血管管徑增大，以緩解血管內(nèi)過高的剪切力對細胞的刺激作用。隨著高血壓的病情進展，高剪切力刺激下持續(xù)激活的一氧化氮合酶(en-dothelialnitricoxidesynthase，eNOs)介導(dǎo)了ECs的增殖，SMCs的去分化，繼而MMP-2、MMP-9表達增加、內(nèi)彈力板(internalelasticlamina，IEL)降解和斷裂、ECM重組，促進血管內(nèi)徑向外擴張［18］。此時，大動脈由功能上的代償逐步發(fā)展為結(jié)構(gòu)上的改變。而且，長期高血壓引起的血管擴張，在彈性蛋白含量豐富的血管(近端的大動脈)表現(xiàn)的更為明顯［5］。小動脈肌源性反應(yīng)敏感，在長期的高血壓狀態(tài)下，機體通過神經(jīng)－體液調(diào)節(jié)機制強烈收縮外周阻力血管，增加心臟后負荷，以克制血壓的惡性增高。小動脈收縮的同時，流量也隨之減少，剪切力降低。低剪切力環(huán)境下，ECs中NO/ROS失衡、ET-1和AngII釋放增多，促進血管平滑肌收縮，使內(nèi)徑進一步減小［10］。MCP-1、細胞間粘附分子-1(intercellularcelladhesionmolecule-1，ICAM-1)等細胞因子在低剪切力刺激下的過度表達，加劇了ECs功能的紊亂［10，19］，促進血管重構(gòu)。過度表達的ET-1、AngII等血管活性因子也可以激活SMCs，使其增殖、遷移能力增強，促使內(nèi)膜新生和中膜增厚，誘導(dǎo)血管的向心性重構(gòu)，甚至引起小動脈的閉塞。擾動流常發(fā)生在血管分叉部位，研究顯示，高血壓時分叉下游血管段的斑塊或者動脈瘤則更容易形成［20，21］。這提示了在高血壓環(huán)境下，擾動流引起的震蕩性剪切力可能更為劇烈，使血管的結(jié)構(gòu)和功能更易受損。震蕩剪切力作用下，TGFβ、血小板衍生生長因子BB(plateletderivedgrowthfactor-BB，PDGF-BB)等炎性分子表達上調(diào)，NO/ROS平衡失調(diào)，SMCs的激活，共同促進血管重構(gòu)的發(fā)生［11］。血液黏度μ也是影響剪切力的因素之一。血液黏度是血液流動時產(chǎn)生的與血管壁之間的摩擦阻力。高血壓時內(nèi)皮功能紊亂，NO/ROS動態(tài)平衡失調(diào)，紅細胞和血小板的變形性受損，血小板的聚集和粘附能力增強，血液黏度也隨之增加。另外，血漿中甘油三脂和低密度脂蛋白水平的升高、高密度脂蛋白水平的降低，也能促進血液黏度的增加［22］。根據(jù)Hagen-Poiseuille定律，在假設(shè)血管為剛性管的前提下，血液黏度的增加，增大了外周循環(huán)阻力和壁面剪切力［23］。血液黏度的輕度增加，可以促進ECs對NO的釋放，介導(dǎo)內(nèi)皮依賴的血管舒張，具有降低血壓的作用［24］。而隨著高血壓的進展，大幅度增加的血液黏度，對外周循環(huán)阻力的增大程度遠大于其介導(dǎo)的血管舒張作用，隨之引起系統(tǒng)血壓的升高［23］。升高的血壓繼而引起血流量的改變，進一步加劇對ECs生理功能的損害，導(dǎo)致血管重構(gòu)。血管壁面剪切力也隨血流波動而發(fā)生周期性的變化。高血壓時交感神經(jīng)過度激活，靜息心率增快，ECs對剪切力的應(yīng)性降低。心率的增快，使剪切力變化頻率增加，ECs中血管細胞粘附分子(vascularcelladhesionmolecule，VCAM)，IL-8等炎癥基因表達水平和氧化應(yīng)激水平的增高，SMCs對ECM的降解作用增強，促進血管的重構(gòu)［25］。然而，頻率在生理狀態(tài)下的急性增快，如運動，除了直接能上調(diào)eNOS、下調(diào)AngII的表達水平，降低氧化應(yīng)激，也能上調(diào)細胞周期(nucleolarandspindle-associatedpro-tein1，NUSAP1;neverinmitosisA-relatedkinase2，NEK2)、血管新生(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)等相關(guān)基因［26］，促進ECs的損傷修復(fù)，改善ECs功能。

三、環(huán)形張力與高血壓血管重構(gòu)

(一)環(huán)形張力

環(huán)形張力是血壓垂直作用于血管壁時對其產(chǎn)生的一種周向的拉伸，并隨血壓周期性變化。血管最內(nèi)層的ECs和中膜的SMCs均暴露于環(huán)形張力的作用下。根據(jù)Laplace定律，環(huán)形張力σθ與血壓、腔半徑和管壁厚度存在關(guān)系:(3)其中，P是透壁壓，a是管腔半徑，h是管壁厚度［14］。人體主動脈內(nèi)環(huán)形張力大小的范圍約是1×106～2×106dyn/cm2。生理狀態(tài)下，穩(wěn)定的血壓使動脈中環(huán)形張力的平均水平維持在1×106dyn/cm2左右［8］，其引起的主動脈管徑的變化率(從舒張期到收縮期)為6%～10%(但不同的動脈變異較大)。高血壓且血管功能尚完好的狀態(tài)下，大動脈的管徑變化率可增高至10%～20%;當動脈硬化發(fā)生時，管徑變化率可下降至2%～6%［27］。

(二)環(huán)形張力誘導(dǎo)高血壓血管重構(gòu)的機制

根據(jù)Laplace定律，血壓引起環(huán)形張力變化時，可使血管壁厚度發(fā)生相應(yīng)的變化。由公式(3)推導(dǎo)出理想狀態(tài)下環(huán)形張力σθ與管壁厚度h變化的關(guān)系式：(4)其中，ε由Q的變化引出，定義為半徑的變化百分比;γ由P的變化引出，定義為管壁厚度的變化百分比;h0是原始厚度［8］。根據(jù)公式(4)推算，當只有血壓P增加30%時，會引起管壁同等程度的增厚。研究證實，在環(huán)形張力突然增加時，血管在血管活性物質(zhì)刺激下反應(yīng)性收縮，血管壁增厚(等體積性增厚，血管橫截面積未變);當環(huán)形張力持續(xù)增加時，SMCs增生、肥大，ECM膠原沉積、彈性蛋白降解，使血管壁在結(jié)構(gòu)上發(fā)生改變［17］。血管通過調(diào)節(jié)壁腔比(h/a)的大小，維持環(huán)形張力的穩(wěn)定。高血壓時，較高的環(huán)形張力引起ECs中NO/ROS動態(tài)平衡失調(diào)，ECs功能紊亂，SMCs表型轉(zhuǎn)化，血管活性物質(zhì)過度表達［17］(圖2)。大動脈壁腔比h/a的比值(17～110)明顯小于小動脈(約為11)，且其肌源性收縮反應(yīng)較弱。所以，高血壓時大動脈主要是通過增加血管壁厚度，來緩解過高的環(huán)形張力對血管的牽張刺激，減少對血管結(jié)構(gòu)和功能的損害。在大動脈，過度釋放的ET-1、AngII直接刺激SMCs增殖、凋亡，ECM重構(gòu)，促進管壁增厚，增大壁腔比，以減弱環(huán)形張力對血管的牽張。過度牽張刺激下ERK、AKT、TGFβ等信號通路被激活，MMPs表達增加;IL-6、VCAM-1等炎癥因子過度表達，都可以直接促進SMCs表型的轉(zhuǎn)化，誘導(dǎo)ECM重組，使管壁增厚［28］。而小動脈(肌源性收縮反應(yīng)敏感)，在過高環(huán)形張力下，血管活性物質(zhì)(ET-1、AngII)過度表達，可直接刺激平滑肌層強烈收縮，縮小內(nèi)外徑，增大壁腔比值，以維持血管環(huán)形張力的穩(wěn)定。此時，血管壁組織尚未發(fā)生質(zhì)的改變，血管橫截面積仍在正常范圍，小動脈屬于向心性發(fā)育重構(gòu)(eutrophicremodeling)［5］。在高血壓的持續(xù)作用下，隨著SMCs增生、肥大，ECM的重組，小動脈逐步發(fā)展為肥厚性重構(gòu)(hypertrophicremodeling)，表現(xiàn)為管壁橫截面積增大，壁腔比增加［5］。環(huán)形張力同樣隨血壓發(fā)生周期性地變化。心率增加時，環(huán)形張力的變化頻率也隨之增加。長時間的高頻牽張刺激，促使SMCs去分化，收縮型標志物減少，彈性蛋白產(chǎn)生減少，MMP-2和MMP-9釋放增加，ECM的降解和重組增強［29，30］，引起血管的重構(gòu)。由于高頻、低頻環(huán)形張力的相關(guān)