2024心力衰竭生物標(biāo)志物臨床應(yīng)用中國專家共識

2024心力衰竭生物標(biāo)志物臨床應(yīng)用中國專家共識目前全球心力衰竭(心衰)患者估計6430萬人。我國心衰流行病學(xué)的新調(diào)查結(jié)果顯示，35歲及以上的居民患病率為1.3%,估計現(xiàn)有心衰患者約為890萬人。在過去20余年，已發(fā)現(xiàn)多種反映心衰時神經(jīng)內(nèi)分泌激活、心肌牽拉、心肌損傷、心臟基質(zhì)重構(gòu)、炎癥、氧化應(yīng)激及腎功能不全等病理生理改變的生物標(biāo)志物(圖1),這些生物標(biāo)志物的應(yīng)用有助于心衰的預(yù)防、診斷和治療，其重要性日益受到關(guān)注。專家組結(jié)合國內(nèi)外新循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和專家意見，制定了本共識，針對已知或具有重要應(yīng)用前景的生物標(biāo)志物在心衰預(yù)測、診斷、指導(dǎo)治療及預(yù)后評估方面提出診療建議，供專業(yè)人士臨床決策時參考。肌肌鈣蛋白肌肌鈣蛋白心型脂肪酸結(jié)合蛋白肌酸激酶同工酶肌酐胱抑素C腎功能不全尿白蛋白尿素氮NGAL.氧化應(yīng)激腎損傷分子-1神經(jīng)內(nèi)分泌白介素-6C反應(yīng)蛋白腫瘤壞死因子a生長分化因子-15半乳觸凝集表.:基質(zhì)金屬蛋白酶腎上腺髓質(zhì)素精氨酸加壓素和肽素去甲腎上腺素腎素血管緊張素Ⅱ髓過氧化物醇尿酸丙二醛氧化低密度脂蛋白游離輕鏈視黃醇結(jié)合蛋白4心衰生物標(biāo)志物心臟負(fù)荷室壁張力基質(zhì)重構(gòu)前體蛋白心肌損傷▲圖1心力衰竭相關(guān)生物標(biāo)志物心房利鈉肽原中間片段；sST2:可溶性生長刺激表達(dá)基因2蛋白；TIMP:Ⅲ型前膠原氨基端原肽；eGFR:估算腎小球濾過率；NGAL:中性粒細(xì)胞本共識對推薦類別和證據(jù)水平的表述沿用國際通用的方式，詳見表1和表2。推薦類別定義l類指有用和(或)有效的證據(jù)尚有矛盾或存在la類指有關(guān)的證據(jù)/觀點傾向于有用和(或)有效，合理的指有關(guān)的證據(jù)/觀點尚不能被充分證明有用和(作或治療可能是合理的可以考慮指有證據(jù)已證實和(或)一致公認(rèn)為無用和指僅為專家共識、建議、小型臨床研究、回顧(1)心臟負(fù)荷/室壁張力相關(guān)生物標(biāo)志物NT-proBNP)和心房利鈉肽原中間片段(mid-regionalpro-atrial這些受體結(jié)合后通過增加細(xì)胞內(nèi)第二信使——環(huán)磷酸鳥苷(cyclic(1)利鈉肽在心衰中的病理生理機制：70%以上的BNP釋放來自缺氧等因素均可刺激心肌的BNP基因表達(dá)增加，初始產(chǎn)物為蛋白水解酶分解為等摩爾的兩部分：一部分為含76個氨基酸的NT-proBNP1-76,另一部分為含32個氨基酸的BNP1-32。BNP主要關(guān)系兩者不同檢測方法間的結(jié)果因受到糖基化和proBNP交叉反應(yīng)影響，BNP和NT-proBNP在心衰患者中的臨床應(yīng)用價值相當(dāng),但兩者間也存在一些差異(表3)。(3)利鈉肽相關(guān)影響因素：除心衰外，還需注意引起利鈉肽水平升高的其他因素及利鈉肽水平較預(yù)期低的相關(guān)因素(表4)。(4)利鈉肽在心衰中的臨床應(yīng)用(圖2):新發(fā)心衰的獨立預(yù)測因子。一項納入28820例社區(qū)無心衰人群的長期隨的預(yù)測能力最強，對射血分?jǐn)?shù)輕度降低的心力衰竭(heartfailurewithmildlyreducedejectionfraction,HFmrEF)和射血分?jǐn)?shù)保竭(heartfailurewithpreservedejectionfraction,HFpEF)力相似。心衰高危人群(心衰A期)通過篩查利鈉肽(BNP>50pg/mL或NT-proBNP>125pg/mL),并進(jìn)行相應(yīng)干預(yù)，可預(yù)防或延緩心衰的發(fā)②心衰的診斷和鑒別診斷：對于有癥狀懷疑心衰的患者，推薦利鈉肽作為心衰診斷的初篩檢查，利鈉肽水平在正常范鈉肽水平升高可支持心衰診斷(表5)。然而，部分有癥狀的HFpEF患者表現(xiàn)為低水平的BNP/NT-proBNP,發(fā)生率為13%~37%,因此對于某些時有較大程度的降低，提示患者的預(yù)后較好。對于急性心衰，pg/mL與長期預(yù)后較好相關(guān)。慢性心衰患者經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)藥物治療后，衰失代償。對于慢性心衰，BNP<100pg/mL或NT-proBNP利鈉肽用于指導(dǎo)急性心衰治療，兩項隨機對照試驗(randomized入院時降低30%以上)主要增加了急性期利尿劑的使用劑量，然而并未改善急性心衰出院后6個月的預(yù)后。半衰期無清除機制影響小腎功能影響小抑制劑)不受影響酸因素類型心源性因素急性冠脈綜合征、肺栓寨、肺動脈高壓、心心律失常(如心房顫動)、心臟浸潤性或惡電擊、心臟相關(guān)的侵入性或外科操作、藥物、某些心包疾病(如心包填塞、因子綜合征、腦卒中、肺部疾病(如肺炎、慢性阻塞性肺疾病、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征)、肝硬化、腫瘤伴隨綜合征、功能亢進(jìn)癥、糖尿病酮癥酸中毒、嚴(yán)重?zé)齻鸅NP>100pg/mL或NT-proBNP>300pg/mLBNP<100pg/mL.或NT-proBNP<300《急性除心衰(1類推薦)BNP>35pg/ml或NT-proBNP>125pg/mL,有助于BNP/NT-proBNP(I類推薦)肌鈣蛋白；hs-cTn:高敏心肌肌鈣蛋白；Gal-3:半乳糖凝集素-3;IL-6:白細(xì)胞介素-6;CRP:C反應(yīng)蛋白；sST2:可溶性生長刺激表達(dá)基因2蛋心衰類型)急性心衰年齡<50歲年齡50~75歲年齡>75歲)注：肥群患者(BMI>30kg/m2)的BNP/NT-proBNP界值應(yīng)降低50%。*急性呼吸困難約有20%患者出現(xiàn)灰色區(qū)域利鈉動穩(wěn)定的中間區(qū)域，體外穩(wěn)定性好，可作為ANP/N末端心房利鈉肽原的替性心衰和慢性心衰的診斷價值與BNP/性心衰預(yù)后不良的獨立預(yù)測因子，且在NT-proBNP基礎(chǔ)上可提供額外的1.心衰高危人群應(yīng)考慮篩查利鈉肽，并對BNP>50pg/mL或嚴(yán)重程度及出院后預(yù)后評估(I,B)。對于慢性心衰，推薦動態(tài)監(jiān)測(2)心肌損傷相關(guān)生物標(biāo)志物層及預(yù)后評估具有重要價值。臨床上，以cTn/高敏心肌肌鈣蛋白并心肌缺血，CTn的檢出率在急性心衰約17%~75%,在慢性心衰約10%~60%,使用hs-cTn法檢測時檢出率均超過90%。(cardiactroponinT,cTnT)與心肌肌鈣蛋白I(cardi以下區(qū)別：(1)cTnI半衰期為90min,而cTnT半衰期較長為120min; (2)cTnI分子量為24KD,而cTnT分子量較大為37KD;(3)cTnI受腎(1)心衰高危人群的篩查：ARIC、BiomarCaRE等多項大型社區(qū)人群隊列研究表明，高敏心肌肌鈣蛋白T(high-sensitivitycardiactroponinI,hs-cTnI)升高或其較基線升高>50%與高危人群發(fā)生新發(fā)心衰事件相關(guān)，其中基線hs-cTnT/hs-cTnI升高者未來發(fā)生心衰風(fēng)險可6倍。hs-cTnT/hs-cTnI亦是心衰高危人群發(fā)生HFpEF及HFrEF事件的獨(2)心衰的診斷和鑒別診斷：急性心衰常合并急性冠脈綜合征，即使在不存在急性冠脈綜合征時，急性心衰亦常引起cTn升高，使得急性心衰時診斷急性冠脈綜合征極具挑戰(zhàn)性。對于(3)心衰的危險分層及預(yù)后評估對于急性心衰ADHERE、RELAX-HF等多項研究證實，cTn/hs-cTn水平升高是患者發(fā)生院內(nèi)不良事件(包括住院時間延長、心衰惡化及院內(nèi)死亡)的獨立預(yù)測因素，亦與出院后短期和對于慢性心衰，Val-HeFT等大型隊列研究及薈萃分析結(jié)果表明，CTn/hs-cTn(尤其是動態(tài)升高)是患者發(fā)生全因死亡、心血管相關(guān)死亡及hs-cTn在非缺血性心衰患者中也體現(xiàn)出重要的預(yù)后價值,一項國人的并可在NT-proBNP基礎(chǔ)上進(jìn)一步增基因編碼的一種由132個氨基酸組成的蛋白，主要在心肌細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，在正常心臟的脂肪酸代謝中起著重要作用。心肌損傷后20min內(nèi)即可見H-FABP水平升高，3~4h達(dá)到峰值，18~30h恢復(fù)至基線水平，是一種國人一項納入877例患者的研究結(jié)果顯示,基線H-FABP是住院心衰患者發(fā)生全因死亡或心臟移植的獨立預(yù)測因子，在基礎(chǔ)模型和基線NT-proBNP基礎(chǔ)上，聯(lián)用基線H-FABP可為心衰預(yù)后評估提供額外的預(yù)推薦要點3.對于急性心衰，推薦檢測基線cTn/hs-cTn水平用于評估心衰患者4.H-FABP是一種早期反映心肌損傷的新型生物標(biāo)志物，有助于急性(3)心臟基質(zhì)重構(gòu)相關(guān)生物標(biāo)志物心臟基質(zhì)重構(gòu)相關(guān)生物標(biāo)志物包括可溶性生長刺激表達(dá)基因2蛋白素-3(galectin-3,Gal-3)、I型前膠原氨基端原肽、Ⅲ型前膠原氨基端原肽、骨膜蛋白、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、基(1)sST2在心衰中的病理生理機制：生長刺激表達(dá)基因2蛋白(growthstimulationexpressedgeneST2)是白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-心衰發(fā)生時室壁張力增加，大量分泌sST2,sST2作為誘騙受體，可誘導(dǎo)IL-33與其結(jié)合，抑制IL-33/ST2L介導(dǎo)的抗心肌肥厚和心肌纖維化作用。(2)sST2相關(guān)影響因素：除心衰外，其他多種因素亦可影響sST2水平，包括肺部疾病(如肺炎、哮喘、急性呼吸窘迫綜合征)、肝臟疾病(如肝硬化、肝癌)、急性冠脈綜合征、膿毒癥、創(chuàng)傷、腦卒中、腫瘤、自身免疫性疾病等，但sST2性心衰可能性較小，應(yīng)考慮是否存在其他混雜因素；sST2介于35~70ng/mL時，常見于急性心衰，但病情嚴(yán)重程度較輕，為輕中度心衰；心血管相關(guān)死亡和心衰再住院的獨立預(yù)測因子。薈萃分析結(jié)果亦顯示，(1)Gal-3在心衰中的病理生理機制及其相關(guān)影響因素：Gal-3是僅有的嵌合型半乳糖凝集素,當(dāng)心肌損傷時,炎癥信號釋放，升高的其他因素包括腎功能不全、肺部疾病(如肺(2)Gal-3在心衰中的臨床應(yīng)用：有診斷價值。然而亦有研究顯示不同的結(jié)果心衰短期和長期不良預(yù)后的獨立預(yù)測因子。COACH推薦要點(4)腎功能不全相關(guān)生物標(biāo)志物小球損傷的生物標(biāo)志物包括肌酐、胱抑素C、估算腎小球濾過率反映腎小管損傷的生物標(biāo)志物包括中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載1.NGAL:NGAL是人脂質(zhì)運載蛋白家族中的一種25KD糖蛋白，在急性腎小管損傷2h后即可檢測到NGAL水平的升高，是比肌酐更敏感的2.胱抑素C:胱抑素C是由有核細(xì)胞產(chǎn)生的一種低分子量、堿性非糖化蛋白質(zhì)，肥胖、器質(zhì)性腎病、糖尿病、炎預(yù)后的預(yù)測因子。胱抑素C亦是慢性心衰患者不良預(yù)后的獨立預(yù)測因子，3.尿白蛋白：白蛋白分子量大，正常情況下不能通過腎小球基底膜，水平升高。CRIC等多項研究表明，尿白蛋白是心衰高危人群發(fā)生新發(fā)心衰事件的預(yù)測因子。慢性心衰患者中尿白蛋白對慢性腎衰竭有預(yù)測價值，素氮、eGFR對腎功能惡化有預(yù)測價值對于慢性心衰患者血肌酐及eGFR酐、尿素氮及入院后7天內(nèi)肌酐變化值與急性心衰發(fā)生全因死亡及心血管疾病相關(guān)住院風(fēng)險密切相關(guān)，而肌酐及eGFR是慢性心衰不良預(yù)后的獨立推薦要點(5)炎癥相關(guān)生物標(biāo)志物C反應(yīng)蛋白(C-reactiveprotein,CRP)及降鈣素原(procalcitonin,衰住院的獨立預(yù)測因子。與慢性心衰相比，急性心衰的炎癥生物標(biāo)志物(IL-6/CRP)水平更高，且炎癥應(yīng)答可持續(xù)到出院后12.CRP:CRP是由肝細(xì)胞合成的一種急性時相蛋白如急性心肌梗死、急性胰腺炎、肺炎、手術(shù)創(chuàng)傷死亡的預(yù)測因子與HFrEF相比CRP可為HFpEF提供更好的預(yù)后價值。3.PCT:PCT是由內(nèi)毒素直接釋放或通過細(xì)胞因子(如IL-6)間接釋放的一種蛋白質(zhì)，是臨床診斷細(xì)菌感染的一種生物源性休克、熱休克、急性移植物抗宿主反應(yīng)、升高的可能原因為內(nèi)毒素從腸道重吸收。當(dāng)心衰衰的鑒別診斷及細(xì)菌性肺炎的診斷。對于急明，與常規(guī)治療相比，PCT指導(dǎo)急性心衰的治療并未改善患者出院后3個推薦要點(6)神經(jīng)內(nèi)分泌激活相關(guān)生物標(biāo)志物ADM)、精氨酸加壓素(argininevasopressin,AVP)、和肽素癥狀和體征如外周水腫、頸靜脈壓升高、端坐呼吸等相關(guān)，因此血漿2.AVP和和肽素：和肽素是AVP前體的C未端片段，AVP具有抗利心衰時AVP水平顯著升高，并與心衰嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)，但AVP半衰期短、體外不穩(wěn)定等特點限制了其在臨床中的應(yīng)用，和肽素可作為AVP推薦要點bio-ADM水平有助于評估急性心衰的病情嚴(yán)重程度及預(yù)后。(7)氧化應(yīng)激相關(guān)生物標(biāo)志物氧化應(yīng)激相關(guān)生物標(biāo)志物包括髓過氧化物酶(myeloperoxidase,慢性心衰患者血漿MPO水平顯著升高，并與紐約心臟協(xié)會(NewYorkHeartAssociation,NYHA)心功能分級及血漿BNP水平相關(guān)。血衰(包括急性心衰和慢性心衰)不良預(yù)后相關(guān)。(8)其他心衰相關(guān)生物標(biāo)志物1.糖蛋白抗原125:糖蛋白抗原125(carbohydrateantigen125,心衰時靜水壓增加、機械應(yīng)力和炎癥因子激活是促進(jìn)間皮細(xì)胞分泌因素影響，約60%急性心衰患者的CA125>35U/mL。CA125水平升高與急性心衰患者發(fā)生全因死亡和心衰再住院相關(guān)。CHANCE-HF和IMPROVE-HF研究結(jié)果均顯示與常規(guī)治療相比,CA1252.微小RNA:微小RNA(microRNA)是一種可以調(diào)節(jié)基因表達(dá)且高度保守的非編碼小RNA,可在循環(huán)中保持穩(wěn)定，主要參與心肌重構(gòu)的病理過程，包括心肌細(xì)胞增殖、凋亡、肥大、纖維化3.內(nèi)皮素-1:內(nèi)皮素-1(endothelin-1,ET-1)是已知最強的內(nèi)源ET-1及其前體(大內(nèi)皮素1(bigET-1)、C末端內(nèi)皮素原)水平升亡或心臟移植的獨立預(yù)測因子，且在NT-proBNP基礎(chǔ)上可為心衰預(yù)后評4.鐵調(diào)素：慢性心衰患者中鐵缺乏的發(fā)病率約為30%～50%,急性心衰患者鐵缺乏的發(fā)病率更是高達(dá)50%~80%。鐵缺乏與心衰嚴(yán)重程度相關(guān)，增加心衰患者的死鐵調(diào)素作為鐵穩(wěn)態(tài)的核心調(diào)節(jié)因子，其表達(dá)增加可降低循環(huán)鐵濃度，研究表明，無論是否合并貧血，鐵調(diào)素水平降低均D-二聚體是一種簡便的反映凝血和纖溶的標(biāo)志物，既往研究表明D-近來研究發(fā)現(xiàn)，心衰患者D-二聚體升高不僅與總體人群1年全因死亡相關(guān)，與HFpEF人群的相關(guān)性更為顯著,提示在HFpEF中期靜脈血栓栓塞癥(venousthromboembolism,VTE)風(fēng)險增加相動態(tài)監(jiān)測CA125水平有助于評估急性心衰的病情嚴(yán)重程度及預(yù)后。3.ET-1及其前體(bigET-1、C末端內(nèi)皮素原)檢測有助于急性心衰5.動態(tài)監(jiān)測D-二聚體水平有助于心衰的預(yù)后評估和血栓相關(guān)性疾病(1)接受潛在心臟毒性抗腫瘤治療的患者腫瘤治療包括化療、靶向治療、免疫治療、放現(xiàn)有證據(jù)支持腫瘤治療期間監(jiān)測心臟生物標(biāo)關(guān)心血管毒性的風(fēng)險分層、篩查診斷、指導(dǎo)治療及預(yù)后評估等(圖3)。在心臟eTn/hs-cTn有助于ICIs相關(guān)心肌炎的診斷(1類cTn/hs-cTn有助于指導(dǎo)IClcTn/hs-cTn、BNP/NT-proBNP有助于CA的危drLc有助于Al-CA的危險分層及預(yù)后評估(1類升高，但目前無明確預(yù)測心血管不良事件的證據(jù)。免疫檢查點抑制劑約90%的ICIs相關(guān)心肌炎患者出現(xiàn)cTn升高。的應(yīng)用：研究顯示，接受蒽環(huán)類藥物治療的腫瘤患者，治療過程中議停用ICIs,并給予最佳相關(guān)治療。大型前瞻性隊列研究數(shù)據(jù)表明，關(guān)。在預(yù)測曲妥珠單抗治療期間LVEF后續(xù)下降方面，連續(xù)疾病或有心血管疾病危險因素的患者，建議于抗腫瘤治療前檢測基線cTn/hs-cTn和BNP/NT-proBNP。高?；颊呙?~2個治療周期、中低危2.所有接受潛在心臟毒性抗腫瘤治療的患者應(yīng)考慮動態(tài)監(jiān)測表6接受抗腫瘤治療患者的心臟生物標(biāo)志物監(jiān)測方案接受蒽環(huán)類藥物的腫瘤患者·每2個治療周期前·治療結(jié)束后3個月·每個治療周期前·治療結(jié)束后3個月·治療結(jié)束后12個月·化療期間每3個月·治療結(jié)束后12個月·每2~3個治療周期前·治療結(jié)束后3個月·治療結(jié)束后12個月●基線·第2、3、4治療周期前(僅CT·若正常，此后每3個治療周期·需要長期(>12個月)ICIs治療的患者,每6~12個月(僅因子受體2;ICls:免疫檢查點抑制劑3.推薦動態(tài)監(jiān)測cTn/hs-cTn和BNP/NT-proBNP水平用于接受潛在心臟毒性抗腫瘤治療的患者的危險分層及預(yù)后評估4.對于臨床懷疑ICIs相關(guān)心肌炎的患者，推薦檢測cTn/hs-cTn用于5.應(yīng)考慮動態(tài)監(jiān)測cTn/hs-cTn水平用于指導(dǎo)ICIs相關(guān)心肌炎的治療(2)心臟淀粉樣變1.游離輕鏈：輕鏈型心臟淀粉樣變(light-chaincardiac療效評估，基線dFLC>50mg/L的患者治療后dFLC水平下降>50%及基NT-proBNP>650pg/mL時下降>300pg/mL。1期：3個指標(biāo)均正常1期：2個指標(biāo)均正常1期：2個指標(biāo)均正常1期：2個指標(biāo)均正常粉樣變；CTnT:心肌肌鈣蛋白T;cTnI:心肌肌鈣蛋白I;hs-cTnT:高敏合蛋白4作為ATTR-CA早期篩查的生物標(biāo)志物，但目前尚未經(jīng)過大規(guī)模提高梅奧臨床分期的預(yù)測價值。生長分化因子-15、肝細(xì)胞生長因子等與推薦要點升高均對CA有示警作用(Ia,B)。2.對于臨床懷疑AL-CA的患者，推薦檢測s測治療后其水平變化，AL-CA患者抗?jié){細(xì)胞治療開始后每月復(fù)查dFLC、BNP/NT-proBNP及cTn/hs-cTn,達(dá)到血液學(xué)緩解標(biāo)準(zhǔn)后復(fù)查周期可延長至3個月ATTR-CA患者每3個月復(fù)查BNP/NT-proBNP及cTn/h