有機(jī)合成方法研究進(jìn)展

有機(jī)合成方法研究進(jìn)展

一、前言1.有機(jī)合成是有機(jī)化學(xué)中最富活力的領(lǐng)域有機(jī)合成是表現(xiàn)有機(jī)化學(xué)家非凡創(chuàng)造力的舞臺(tái)資料：*1900-2000年的100年中，化學(xué)合成和別離了2285萬(wàn)種化合物〔包括天然產(chǎn)物、藥物、材料等〕。其中大局部都是有機(jī)合成的產(chǎn)物。*許多天然存在的有機(jī)化合物，包括復(fù)雜的天然產(chǎn)物，都可以用有機(jī)合成方法制得。

有機(jī)合成是有機(jī)化學(xué)中永不枯竭的研究資源:*生命科學(xué):生物大分子，生物活性分子，生化分析試劑等*醫(yī)藥學(xué):藥物，藥理、病理分析試劑等*農(nóng)業(yè):農(nóng)藥、農(nóng)用化學(xué)品等*石油:石油化工產(chǎn)品等*材料科學(xué):高分子化合物，功能材料等*食品:食品添加劑等*日用化工:染料，涂料，化裝品等有機(jī)合成是推動(dòng)有機(jī)化學(xué)開展的永恒動(dòng)力：有機(jī)化學(xué)家在解決有機(jī)合成問(wèn)題過(guò)程中，全面開展了有機(jī)化學(xué)：化學(xué)結(jié)構(gòu)理論，反響理論，合成方法，別離純化方法，結(jié)構(gòu)鑒定方法等。2.有機(jī)合成開展歷史C129H223N3O54,分子量2680，64個(gè)手性中心

3.有機(jī)合成方法開展的動(dòng)力

具有重要功能的復(fù)雜有機(jī)分子，特別是生物大分子、天然有機(jī)化合物、藥物、染料、材料、特殊有機(jī)試劑、精細(xì)有機(jī)化學(xué)產(chǎn)品以及其它功能有機(jī)化合物的合成需要；結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系研究需要等是有機(jī)合成方法研究的根本動(dòng)力。例如：*手性純氨基酸的合成不對(duì)稱合成法*多肽合成固相合成法*大規(guī)模藥效篩選組合化學(xué)法*特殊結(jié)構(gòu)化合物合成、零污染合成生物有機(jī)合成法〔酶法和基因工程法〕二、有機(jī)合成方法研究進(jìn)展1．合成策略及理論〔1〕逐步合成法〔Stepwiseelongation〕和片段組合法(Fragmentcondensation)合成一個(gè)復(fù)雜的大分子化合物，可以采用兩種合成途徑：a.從起始原料開始一步一步進(jìn)行合成的逐步合成法;b.先合成假設(shè)干片段，最后將各個(gè)片段連接成目標(biāo)分子的片段組合法。*在實(shí)際的合成中，采用何種策略，那么需要進(jìn)行具體的分析。例如：多肽合成可以選擇肽鏈逐步增長(zhǎng)法，即氨基酸殘基是一個(gè)一個(gè)依次加上去的。另一種是片斷組合法，即先合成一些小的肽段，然后再將小肽段偶聯(lián)成多肽。兩種多肽合成策略比較〔合成一個(gè)多肽a-b-c-d-e-f-g-h)肽鏈逐漸增長(zhǎng)法片斷組合法ghabcdefghfghabcdefghefghabcdefghdefghcdefghbcdefghabcdefgh產(chǎn)率:a7(a8-1)a3=alog28〔８為多肽中氨基酸殘基數(shù)目〕比較兩種合成策略的優(yōu)缺點(diǎn)：對(duì)于合成分子量不大的多肽，兩種方法都可以采用。但是如果要合成分子量大的多肽，那么一般應(yīng)采用片斷組合法。例如，合成含有32個(gè)氨基酸殘基的多肽，如果要求總的產(chǎn)率為30%,對(duì)于片斷組合法，那么要求每一步的平均產(chǎn)率為78%；而對(duì)于肽鏈逐步增長(zhǎng)法，那么要求每一步產(chǎn)率為96.2%。〔2〕拆分法(Disconnectionapproach)拆分法是為了解決復(fù)雜有機(jī)分子全合成的合成路線設(shè)計(jì)開展起來(lái)的一種合成設(shè)計(jì)理論。它的根本思想是將目標(biāo)化合物分子拆分成一系列片段，應(yīng)用化學(xué)反響知識(shí)，確定每一個(gè)片段相對(duì)應(yīng)的起始原料和化學(xué)反響。例如：所有的起始原料確定后，再設(shè)計(jì)全合成路線。在實(shí)施合成時(shí)，可以采用逐步合成法或片段組合法進(jìn)行合成。

〔3〕計(jì)算機(jī)輔助有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)

a.化學(xué)信息學(xué)和化學(xué)信息數(shù)據(jù)庫(kù)與有機(jī)合成有關(guān)常用數(shù)據(jù)庫(kù)：*現(xiàn)有化學(xué)品數(shù)據(jù)庫(kù)*有機(jī)化學(xué)反響數(shù)據(jù)庫(kù)*合成方法和轉(zhuǎn)化數(shù)據(jù)庫(kù)*合成方法參考文獻(xiàn)庫(kù)*保護(hù)基團(tuán)數(shù)據(jù)庫(kù)*雜環(huán)合成數(shù)據(jù)庫(kù)b.應(yīng)用各種數(shù)據(jù)庫(kù)設(shè)計(jì)合成路線*整體設(shè)計(jì)法：目標(biāo)化合物三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)處理搜索〔從所選擇的數(shù)據(jù)庫(kù)中〕修改可能合成路線*分步設(shè)計(jì)法：先將目標(biāo)化合物分解為結(jié)構(gòu)單元，再按數(shù)據(jù)庫(kù)提供的信息，一步一步進(jìn)行設(shè)計(jì)。2．合成試劑〔1〕活性中間體活性中間體–一般是具有很好的離去基團(tuán)化合物。常見的活性中間體主要有酰氯、酸酐等。R-COCl(RCO)2O這類中間體的缺點(diǎn)是容易引起-碳原子的消旋化。新開展的活性中間體很多，例如：活性酯與氨基或羥基反響。其特點(diǎn)是不容易引起消旋化。

氯甲基酮衍生物：

R-COCH2Cl是良好的烷基化活性中間體，容易與氨基和巰基等發(fā)生烷基化反響。

〔2〕基團(tuán)活化試劑在有機(jī)合成中，需要活化的基團(tuán)主要是羧基和羥基等。常用的羧基活化劑有SOCl2和酸酐等；羥基的活化劑有對(duì)甲基苯磺酰氯等。新開展的基團(tuán)活化劑主要是使反響條件溫和，減少副反響的發(fā)生。例如Cl-COOEt是一種理想的羧基活化劑：例如芳香磺酰氯廣泛用于醇羥基的活化：

通常使用的芳香磺酰氯是2,4,6-三甲基苯磺酰氯(MS),2,4,6-三異丙基苯磺酰氯(TPS)和對(duì)甲基苯磺酰氯〔p-toluenesulfonylchloride〕。不同的芳香磺酰氯對(duì)不同的羥基有選擇性。對(duì)甲基苯磺酰氯三甲基苯磺酰氯(MS)2,4,6-三異丙基苯磺酰氯(TPS)

DCC通常用來(lái)作為肽鍵和酯鍵合成的偶聯(lián)劑：〔4〕其它重要合成試劑Grignard試劑：Wittig試劑：〔5〕基團(tuán)保護(hù)和去保護(hù)試劑基團(tuán)保護(hù)和去保護(hù)是復(fù)雜有機(jī)合成中的重要問(wèn)題。需要保護(hù)的基團(tuán)主要包括羧基、巰基、羥基和氨基等。已有的保護(hù)基團(tuán)種類很多，去保護(hù)基條件也各不相同。基團(tuán)保護(hù)和去保護(hù)試劑研究的開展方向是反響條件溫和，具有高選擇性。例如：氨基保護(hù)

b.羧基保護(hù)c.羥基保護(hù)：?jiǎn)渭籽趸郊谆?MMT),雙甲氧基

三苯甲基(DMT)或三苯甲基(trityl)

(常用來(lái)選擇性保護(hù)第一醇羥基)

*在溫和條件下,僅有極少量的第二醇羥基或堿基上的氨基與單甲氧基三苯甲基氯作用。

*用80%的乙酸或吡啶-乙酸處理,即可以除去這類保護(hù)基。

取代的γ-酮?；?γ-ketoacyl)保護(hù)醇羥基:*在中性條件下,用水合肼處理可以方便地除去。

2四氫吡喃基(THP)保護(hù)醇羥基:*是保護(hù)醇羥基廣泛應(yīng)用的方法。該保護(hù)基的引入和除去均在酸性條件下進(jìn)行，保護(hù)產(chǎn)物對(duì)堿穩(wěn)定。d.巰基的保護(hù):對(duì)羥基汞-苯甲酸

(用于

-巰基乙醇脫保護(hù)基)4．催化劑〔1〕催化劑類型

a.單功能催化劑：常見的催化劑，如酸堿催化劑等，大多數(shù)都是單功能催化劑。

b.雙功能催化劑：催化劑分子含有兩個(gè)活性基團(tuán)，能對(duì)底物分子實(shí)施兩個(gè)方向的作用，有利于底物價(jià)鍵形變、極化和定向，并對(duì)過(guò)渡狀態(tài)起穩(wěn)定作用。例如：

在吡啶酮存在下，O－四甲基－D－葡萄糖的變旋速度可以提高7000倍。而用相同濃度的酸或吡啶那么對(duì)反響速度影響很小。這是由于－吡啶酮與O－四甲基－D－葡萄糖之間發(fā)生了多功能團(tuán)相互作用的結(jié)果。c.多功能催化劑：酶是典型的多功能催化劑。酶通過(guò)它的催化活性中心的空間構(gòu)型和活性基團(tuán)，對(duì)底物進(jìn)行全方位的影響：價(jià)鍵形變、極化，定向、定位，減低形成過(guò)渡狀態(tài)的張力等。使反響可以在溫和條件下高效率進(jìn)行。〔2〕選擇性催化劑

開展各種類型的選擇性催化劑，特別是手性催化劑是近年來(lái)最受重視的研究領(lǐng)域之一。例如：

根本原理：創(chuàng)造一個(gè)不對(duì)稱的反響條件或環(huán)境，使取代或加成按一定的方向進(jìn)行，從而得到手性純化合物。a.應(yīng)用不對(duì)稱前體合成法：設(shè)計(jì)構(gòu)建一個(gè)不對(duì)稱前體，由于前體分子的不對(duì)稱性，使分子的一側(cè)空間位阻增大，進(jìn)攻試劑只能從位阻小的一側(cè)進(jìn)攻。此法又分為不對(duì)稱加成途徑和不對(duì)稱取代途徑。

實(shí)例：Corey法合成手性純氨基酸即屬

于不對(duì)稱加成途徑。b.應(yīng)用不對(duì)稱催化劑合成法：制備一種具有特殊空間結(jié)構(gòu)的加氫催化劑，這種催化劑能夠識(shí)別底物分子的潛手性面，使氫原子只能從一個(gè)方向進(jìn)行加成?！?〕固態(tài)有機(jī)反響法(Solidstateorganicreactions)

*此法也稱為無(wú)溶劑有機(jī)合成法

*根本原理：某些有機(jī)化合物分子在固態(tài)下〔無(wú)溶劑或有少量溶劑存在下〕，通過(guò)研磨、加熱、光照或超聲輻射等可以直接發(fā)生化學(xué)反響。

*主要反響類型：重排反響、氧化復(fù)原反響、偶聯(lián)反響、縮合反響、Michael加成等。也可應(yīng)用于酶催化有機(jī)化學(xué)反響。

*特點(diǎn)：操作簡(jiǎn)單，本錢低，具有較高的反響效率和選擇性。例1：

酚的氧化反響*等摩爾的氫醌與硝酸鈰〔IV〕銨混合后，研磨5-10小時(shí)，然后放置2天，可得到高產(chǎn)率氧化產(chǎn)物醌。在超聲輻射條件下，那么反響可在2小時(shí)完成。例2：無(wú)溶劑體系中的酶促反響無(wú)溶劑體系中的酶促酯化反響：CH3(CH2)8COOH+CH3(CH2)4CH2OH聚丙烯吸附脂肪酶研磨CH3(CH2)8COOCH2(CH2)4CH3

*其他反響類型：肽合成、氨解、酯交換、糖苷合成等。適用范圍：多肽、核酸、非天然大分子化合物、雜環(huán)化合物、天然有機(jī)化合物等。特點(diǎn)：可以合成大分子化合物，產(chǎn)物不需要?jiǎng)e離純化，收率高，可以實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化合成操作。實(shí)例：

a.多肽的固相合成1962年，美國(guó)生物化學(xué)家R.B.Merrifield開展了一種新的合成方法－多肽固相合成法。這是多肽合成化學(xué)的一個(gè)重大突破。它的最大特點(diǎn)是不必純化中間產(chǎn)物，合成過(guò)程可以連續(xù)進(jìn)行，從而為多肽合成自動(dòng)化奠定了根底?，F(xiàn)在廣泛應(yīng)用的＂蛋白質(zhì)自動(dòng)合成儀＂就是在這個(gè)根底上開展起來(lái)的。

根據(jù)以上原理設(shè)計(jì)的多肽自動(dòng)合成儀，已經(jīng)成為蛋白質(zhì)合成重要工具。

b.核酸的固相合成:

c.天然產(chǎn)物的合成：酶學(xué)方法

根本原理：某些酶在適當(dāng)?shù)臈l件下，具有較廣的底物適應(yīng)性，可以催化非天然底物的反響。主要反響類型：水解反響、氧化復(fù)原反響、縮合反響、重排反響等。特點(diǎn)：反響條件溫和，副反響少，具有優(yōu)異的立體或區(qū)域選擇性。

酶在有機(jī)合成中的應(yīng)用：催化特殊有機(jī)合成反響，特別是復(fù)雜手性分子的合成。零污染有機(jī)合成。關(guān)鍵是：酶促反響的底物適應(yīng)性、反響效率、反響條件。新開展：有機(jī)溶劑中的酶促反響。

氧化-復(fù)原脫氫酶(含NAD+)醇,酚醛,酮,醌反響醛,酮,醌醇,酚脫氫酶(含F(xiàn)AD)含活潑氫烷烴烯烴活潑烯烴烷烴單加氧酶烷烴,芳烴,酚醇,酚烯烴環(huán)氧化物雙加氧酶芳烴酚二酚二元羧酸氧化酶氨基酸-酮酸面包酵母醇,酚醛,酮,醌醛,酮,醌醇,酚含活潑氫烷烴烯烴活潑烯烴烷烴裂合反響醛縮酶多元醇醛和酮醛和酮多元醇鹵化和脫鹵鹵素過(guò)氧化物酶氯,溴,碘化合物醇,環(huán)氧化物等許多上述酶促反響都可以用于有機(jī)合成目的。

a.有機(jī)合成：丙氨酸合成化學(xué)法：

高溫,高壓CH2=CH-CN+NH3H2NCH2-CH2-CNNaOH,高溫HClH2NCH2-CH2-COONa

H2NCH2-CH2-COOH酶法：

丙烯酸加氨酶CH2=CH-COOH+NH3

H2NCH2-CH2-COOH

c.酶催化的醛和酮立體選擇性復(fù)原

脫氫酶可以選擇性復(fù)原醛或酮生成手性醇。在脫氫酶作用下，氫可以定向地從醛或酮的一個(gè)潛手性面〔re-face或si-face〕進(jìn)攻，從而產(chǎn)生(R)-或(S)-醇。例如乙醛在酵母醇脫氫酶(YADH)催化下的復(fù)原反響。

-酮酸的復(fù)原是糖代謝過(guò)程中重要的反響類型之一。例如丙酮酸在乳酸脫氫酶(LDH)催化下復(fù)原成L-乳酸，反響具有良好的立體選擇性。d.有機(jī)介質(zhì)中的酶促有機(jī)化學(xué)反響

對(duì)于大多數(shù)有機(jī)化學(xué)反響來(lái)說(shuō)，水并不是一種適宜的溶劑。因?yàn)榇蠖鄶?shù)有機(jī)化合物在水介質(zhì)中難溶或不溶。而且由于水