非小細(xì)胞肺癌新輔助化療的基本共識

非小細(xì)胞肺癌新輔助化療的基本共識新輔助化療(neoadjuvantchemotherapy,NCT)又稱誘導(dǎo)化療或術(shù)前化療，指惡性腫瘤在局部治療(手術(shù)或放療)前給予全身化療。非小細(xì)胞肺癌的治療問題是一個多學(xué)科綜合治療的問題。肺癌是個全身性疾病，即使在I期肺癌仍存在微轉(zhuǎn)移灶的可能。手術(shù)時因擠壓出血可促使癌細(xì)胞在局部種植或經(jīng)血循環(huán)、淋巴循環(huán)轉(zhuǎn)移，而手術(shù)后患者抵抗力下降，又可促進(jìn)癌的轉(zhuǎn)移，因而如何設(shè)計(jì)和合理安排手術(shù)前后的綜合治療，減少腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移成為了其中的一個重要議題。由此出現(xiàn)了一系列的有關(guān)術(shù)前化療或放療的研究。本文旨在對目前非小細(xì)胞肺癌新輔助化療的基本共識做一扼要敘述，希望對臨床起一定的指導(dǎo)作用。一、新輔助化療的意義新輔助化療的優(yōu)點(diǎn)1、 通過術(shù)前化療，可以縮小腫瘤，減輕腫瘤負(fù)荷，增加手術(shù)全切除的機(jī)會，盡量把不能手術(shù)的肺癌轉(zhuǎn)變?yōu)榭汕谐姆伟?，延長患者生存期［1-2］。2、 術(shù)前化療由于肺癌血供保持完整，因而藥物可以更多的運(yùn)送到癌變部位，且可使手術(shù)時腫瘤細(xì)胞活力降低，不易播散入血。3、 術(shù)前化療可以被看作是藥物的敏感試驗(yàn)，從切除的標(biāo)本了解化療敏感性，更能客觀的評價腫瘤對藥物的反應(yīng)情況，從而為以后的化療確定更有效的方案。4、 有證據(jù)表明原發(fā)腫瘤可產(chǎn)生血管形成抑制物，在有效的化療前切除原發(fā)腫瘤，會促使腫瘤新血管形成，而導(dǎo)致微小轉(zhuǎn)移灶的生長，早期的化療可以消滅微小轉(zhuǎn)移灶，利于減少術(shù)后的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。5、 術(shù)前化療可以消滅大多數(shù)對化療敏感的癌細(xì)胞，剩下的耐藥細(xì)胞可以通過之后的手術(shù)治療消滅，減少抗藥性的產(chǎn)生。6、 對因各種因素如高血壓、心肌梗死等而致手術(shù)延遲的患者可起到控制腫瘤、治療腫瘤的作用，為擇期手術(shù)和綜合治療創(chuàng)造條件。新輔助化療存在的問題1、 在行新輔助化療的一些NSCLC患者中，有一小部分僅可通過手術(shù)即可治愈，若術(shù)前化療無效而腫瘤進(jìn)展,會延誤治療,增加手術(shù)難度。2、 其次，術(shù)前化療可改變腫瘤界限或使組織學(xué)上陽性結(jié)節(jié)變?yōu)殛幮越Y(jié)節(jié)而使腫瘤病理分期模糊不清，而模糊的臨床分期會使醫(yī)生難以確定治療方案，且對化療結(jié)果的判定造成麻煩。3、 術(shù)前放化療增加了手術(shù)風(fēng)險性，術(shù)中和術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率較高［3］。但以上的研究是針對術(shù)前放化療，很多研究小組都對這一研究結(jié)果提出疑問，他們的單中心研究顯示誘導(dǎo)治療后的肺切除是安全的。Gaisset等⑷回顧了183例接受全肺切除的肺癌患者，其中接受新輔助放化療的有46例，137例只接受手術(shù)治療。接受新輔助放化療后手術(shù)的病死率為4.3%(2/46)，只接受手術(shù)治療的病死率為6.6%(9/137)，兩者之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.73)。Evans等［5回顧了5376接受手術(shù)治療(包括肺葉切除和全肺切除)的肺癌患者，其中接受新輔助治療的患者有525例，發(fā)現(xiàn)接受新輔助治療的患者與單純手術(shù)治療的患者在病死率，住院日延長及主要并發(fā)癥方面都無明顯差異。國內(nèi)也有許多相關(guān)報道，周清華等［6］報道的303例新輔助化療后施行各式肺切除或擴(kuò)大切除患者的手術(shù)死亡率和手術(shù)并發(fā)癥，與未行術(shù)前新輔助化療的310例患者比較，除切口感染率高于對照組外，肺部感染、肺水腫、呼吸衰竭、心律紊亂等并發(fā)癥，兩組間比較均無顯著性差異(P>0.05),手術(shù)失血量、手術(shù)死亡率比較亦無顯著性差異（P>0.05）。該研究結(jié)果表明術(shù)前新輔助化療不會增加外科手術(shù)并發(fā)癥和手術(shù)死亡率。二、新輔助化療的適應(yīng)癥（一）IIIA期NSCLC對IIIA期NSCLC可選擇術(shù)前新輔助化療。2003年ASCO會議中,Dr.Giaccone提出新輔助治療已成為歐美對IIIA期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療。新輔助化療的理論認(rèn)識主要來源于IIIA期的治療實(shí)踐。大量的研究資料顯示，IIA期NSCLC患者的手術(shù)療效取決于手術(shù)切除情況,能手術(shù)切除尤其是完全切除者的預(yù)后通常比未完全切除的要好2］oIIIA期NSCLC患者單獨(dú)手術(shù)治療失敗的主要原因是局部腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，因而有必要行有效的全身化療?？墒中g(shù)治療的IIIA期NSCLC新輔助化療的臨床試驗(yàn)研究始于1979年（Takita）,而Burkes于1992年、Martini于1993年分別報道了臨床II期試驗(yàn)初步結(jié)果，入組患者術(shù)前接受2個周期MVP方案（絲裂霉素+長春新殮+順鉑），術(shù)后繼續(xù)2個周期以上的輔助化療，其有效率為64%-77%,手術(shù)切除率46%-65%，中位生存期分別是22.1、18.6、及19個月，證實(shí)了IIIA期NSCLC術(shù)前化療的可行性。1994年Roth等⑺在術(shù)前用3個療程的CEP（CTX、VP-16、DDP），術(shù)后不做放療，結(jié)果術(shù)前化療組的3年、5年生存率分別為43%和36%，而單獨(dú)手術(shù)組則只有19%和15%。Rosell等⑻的研究結(jié)論與Roth相似，術(shù)前3個療程的MIP（MMC、IFO、DDP）化療，術(shù)后接受放療治療，新輔助組中位生存時間22個月，3年、5年生存率分別是20%和17%，單獨(dú)手術(shù)組中位生存時間是10個月，3年生存率5%。上述兩項(xiàng)隨機(jī)研究的臨床結(jié)果是目前新輔助化療能夠提高IIIA期NSCLC術(shù)后長期生存率的最權(quán)威資料，尤其在經(jīng)過對這兩個研究的綜合Pooled分析后，結(jié)果仍是有利于新輔助化療⑼，從而確定了術(shù)前新輔助化療在IA期NSCLC多學(xué)科綜合治療中的重要地位。然而，有些研究卻有不同的結(jié)果。日本臨床腫瘤組的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)研究，比較了術(shù)前新輔助化療和單純手術(shù)對初次治療且有可能切除的111期（N2）NSCLC患者的療效，有62例病理證實(shí)N2的NSCLC患者隨機(jī)入組，新輔助化療和單純手術(shù)組各31例，新輔助化療組術(shù)前用3個療程的順鉑加長春花鹼，結(jié)果新輔助化療組的中位生存時間18個月，3年、5年生存率為24%、8%，而單純手術(shù)組為16個月，25%、25%。兩組之間的生存率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。另外，兩組出現(xiàn)復(fù)發(fā)的時間也無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這是首項(xiàng)認(rèn)為新輔助化療對N2IIIA期NSCLC在生存時間上沒有益處的隨機(jī)研究。（二）較早期NSCLC這里的“較早期肺癌”暫且定義為包括IB期、II期以及有縱隔淋巴結(jié)微小轉(zhuǎn)移的“偶然性N2”的IIIA期肺癌（IA期T1N0M0除外）。許多學(xué)者對其新輔助化療進(jìn)行了臨床研究，法國DePierre等［10］進(jìn)行的一項(xiàng)有355例患者入選的隨機(jī)研究顯示：術(shù)前化療組與單純手術(shù)組比較，無病生存時間DFS分別為27個月和13個月（P=0.033），4年生存率分別為43.9%和35.3%。術(shù)前化療組對肺癌患者的生存期有利，優(yōu)于單獨(dú)手術(shù)組，尤其是對沒有縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的N0-1患者。荷蘭的Splinter等［11］選了經(jīng)縱隔鏡檢查排除N2的IB和II期的肺癌患者進(jìn)行研究，也得到了類似的結(jié)論。2005年P(guān)isters等［12］報道了西南癌癥組（southwestoncologyGroup）進(jìn)行的III期隨機(jī)對照研究（s9900）的研究結(jié)果。該研究的人組對象為IB-IIIA期的NSCLC患者，隨機(jī)分為單純手術(shù)組和術(shù)前給予紫杉醇+卡鉑化療組。共有354例患者入組，其中IB、IIA期占70%,化療反應(yīng)率為41%，術(shù)前化療組和單純手術(shù)組無進(jìn)展生存期（PFS）分別為33個月和21個月，P=0.07，統(tǒng)計(jì)學(xué)差異不明顯，但仍顯示了有利于術(shù)前化療的趨勢。但兩組的總生存無顯著差異，P=0.19。同樣，Nicolson等［⑶進(jìn)行的LU22試驗(yàn)也提示了新輔助化療組與單純手術(shù)組相比，新輔助化療并不能增加NSCLC患者總生存率和無進(jìn)展生存時間。根據(jù)目前的資料．超過90%的接受術(shù)前化療的患者可按計(jì)劃行手術(shù)治療，顯示了術(shù)前化療這一方法的可操作行，但新輔助化療的優(yōu)越性在早期NSCLC仍然是一個懸而未決的問題。需要更多的隨機(jī)對照研究進(jìn)一步證實(shí)。（三）IIIB期NSCLCIIIB期NSCLC的新輔助治療也是目前研究的熱點(diǎn)，國外研究較多采用術(shù)前同步化放療，研究結(jié)果顯示了新輔助治療的潛在益處，較高的手術(shù)完全切除率、病理學(xué)緩解率及生存率［14］。三、 新輔助化療方案的選擇（一） 化療方案的選擇既往常用的方案包括：CAP（環(huán)磷酰胺500mg/m2dl、8+多柔比星40mg/m2dl+順鉑80mg/m2dl-3,每3-4周1次），CIE（卡鉑400mg/m2d1+異環(huán)磷酰胺5g/m2（24小時d1）+美司鈉（異環(huán)磷酰胺的60%，分三次于異環(huán)磷酰胺使用后的0、4、8小時靜脈注射）+依托泊苷100mg/m2,dl-3，每3-4周1次），MVP（絲裂霉素10mg/次，d1+長春地辛3mg/m2dl、8+順鉑30mg/m2d2-3,每3周1次），自從第三代化療藥物用于臨床后，常用的方案是以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合方案如：TP（紫杉醇175mg/m2d1+順鉑75mg/m2dl，每3周1次），PC（紫杉醇175mg/m2d1+卡鉑AUC=5-6每3周1次），Texotere+P（多西紫杉醇75mg/m2d1+順鉑75mg/m2dl,每3周1次），GP（吉西他濱1g/m2dl、8+順鉑75mg/m2dl,每3周1次），NP（長春瑞濱25mg/m2dl、8+順鉑75mg/m2dl,每3周1次）。解救方案，其它方案耐藥時用：GEM+T（吉西他濱800-1000mg/m2d1、8、15+紫杉醇60-90mg/m2d1、8、15，每4周1次），MNP（絲裂霉素8mg/m2d1+長春瑞濱25mg/m2dl、8+順鉑80mg/m2dl,每3周1次）。（二） 化療的周期及手術(shù)的時機(jī)1、 化療的周期根據(jù)國內(nèi)外眾多研究機(jī)構(gòu)報道的NSCLC術(shù)前新輔助化療的臨床研究資料和新輔助化療專題研討會的總結(jié)得出：NSCLC術(shù)前新輔助化療以2-3個周期為宜?既可達(dá)到術(shù)前新輔助化療的目的，又可不過度影響患者的體質(zhì)和免疫力，從而達(dá)到最大限度減少化療后手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生。同樣的道理，術(shù)前新輔助化療期間應(yīng)重視對癥支持治療和輔助治療，最大限度地減少和消除化療的毒副作用，確?；颊叩纳钯|(zhì)量，加強(qiáng)圍手術(shù)期的管理.減少各種手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生。2、 手術(shù)的時機(jī)新輔助化療后手術(shù)前需進(jìn)行全面復(fù)查，判斷化療療效（化療藥物敏感性），并重新進(jìn)行肺癌的TNM分期和臨床分期?；熀?-4周，如無開胸手術(shù)禁忌癥，擇期行開胸手術(shù)。過早手術(shù)，患者一般狀況及免疫功能未能恢復(fù)正常，且組織充血水腫明顯，術(shù)中滲血多，術(shù)后恢復(fù)慢；過遲手術(shù)，則組織粘連重，分離肺血管困難，且血管脆性大，術(shù)中易致大出血。術(shù)中應(yīng)注意觀察腫瘤組織周圍有無壞死.觀察手術(shù)過程中出血現(xiàn)象，注意觀察化療后的血管改變。術(shù)后根據(jù)病理報告和化療后病理形態(tài)學(xué)改變以及pTNM分期確定術(shù)前新輔助化療的有效率以指導(dǎo)并修訂手術(shù)后輔助化療方案.繼續(xù)完成手術(shù)后序貫化療和放疔，有助于提咼肺癌患者手術(shù)后的中位生存率和5年生存率。四、 評析與進(jìn)展（一）可以從新輔助化療中獲益的患者換句話說，哪些因素可以預(yù)測患者接受新輔助化療后有生存獲益呢。預(yù)測的因素包括是否能夠降期（特別是能降到N0）、是否能獲得病理CR、是否能完全切除、手術(shù)切除的方式、年齡、性別（女性優(yōu)于男性）一般狀態(tài)評分和血紅蛋白水平［15-16］。而新輔助化療的方案、是否聯(lián)合放療并不影響生存。但術(shù)前聯(lián)合放療能提高病理緩解率。Martin等［15］發(fā)現(xiàn)新輔助化療后病理分期為N0/N1的患者中位生存時間是27.8個月，N2期患者中位生存時間是15.6個月，PvO.OOl。N0/N1的患者的3年生存率為43.3%,N2期患者的3年生存率是25.5%。SWOG8805W］的研究也提示N0/N1患者的生存明顯優(yōu)于N2期患者的生存。是否能完全切除對生存有很大的影響，R0切除的患者比R2切除或未切除的患者生存明顯延長。全肺切除術(shù)相對于其他術(shù)式（如肺葉切除術(shù)），死亡的危險升高，生存期縮短（P=0.005）,其中的原因不太清楚，建議誘導(dǎo)化療后肺葉切除能夠達(dá)到R0切除的患者盡量避免全肺切除。而對于那些需要全肺切除的病人建議最終放化療。以上的預(yù)測因素包括是否能降期、是否能完全切除都是需要新輔助化療后再行手術(shù)治療才知道的，而在臨床治療中，能夠在新輔助化療前就能預(yù)測是否能降期更加有指導(dǎo)意義。Rosell等[18]對67例IIB-IIIB期NSCLC病人研究發(fā)現(xiàn)，接受新輔助化療病人中，核糖核苷酸還原酶M1(RRM1)低表達(dá)者較高表達(dá)者手術(shù)完全切除率明顯提高，生存率也明顯提高。發(fā)現(xiàn)更多的有助于預(yù)測新輔助化療療效的指標(biāo)將有利于指導(dǎo)新輔助化療的臨床實(shí)施。(二)異質(zhì)性的IIIAN2期NSCLCIIIAN2期的NSCLC具有明顯的異質(zhì)性，因N2狀態(tài)的不同，生存及預(yù)后具有很大的差異。Andre等[19]對702例非小細(xì)胞細(xì)胞肺癌患者的連續(xù)手術(shù)結(jié)果顯示，僅鏡下單站轉(zhuǎn)移的N2,術(shù)后5年生存率達(dá)34%(244例)；鏡下多站轉(zhuǎn)移的N2,術(shù)后5年生存率為11%(78例)；臨床單站轉(zhuǎn)移的N2,術(shù)后5年生存率為8%(118例);臨床多站轉(zhuǎn)移的N2，術(shù)后5年生存率僅3%(122例)。對于腫瘤負(fù)荷相對較小的IIIAN2患者。術(shù)前的誘導(dǎo)化療可以幫助提高手術(shù)的完全切除率，但是對于腫瘤負(fù)荷大的IIIAN2患者(縱隔淋巴結(jié)多個且＞3cm)，靠單一的術(shù)前誘導(dǎo)化療是不夠的，若這部分患者選擇手術(shù)治療，同步放化療可能可以作為術(shù)前誘導(dǎo)手段。2011年的NCCN指南提出，對于腫瘤負(fù)荷大的IIIAN2患者，推薦放化療而不是手術(shù)治療，因?yàn)槭中g(shù)在這類患者中沒有顯示出生存優(yōu)勢[3][20]。主要參考文獻(xiàn)BunnJrPA,MaultJ,KellyK.Adjuvantandneoadjuvantchemotherapyfornon-smallcelllungcancer.Chest,2000,117(Supl4):119.StraussGM.RoleofchemotherapyinstageItoIIInon-smallcelllungcancer,Chest,1999,116(Suppl6):509.AlbainK,SwannRS,Ruschetal.RadiotherapypluschemotherapywithorwithoutsurgicalresectionforstageIIInon-small-celllungcancer:aphaseIIIrandomizedcontrolledtrial.Lancet2009;374:376-86.GaissertHA,KeumDY,WrightCD,etal.POINT:Operativeriskofpneumonectomy—Influenceofpreoperativeinductiontherapy.JThoracCardiovascSurg2009;138:289-294.EvansNR3rd,LiS,WrightCD,AllenMS,GaissertHA.Theimpactofinductiontherapyonmorbidityandoperativemortalityafterresectionofprimarylungcancer.JThoracCardiovascSurg2010;139:991-996.周清華，劉倫旭，李潞，等.術(shù)前新輔助化療加外科手術(shù)治療III期非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)對照臨床研究.中國肺癌雜志，2001．4(4)：25l-256．RothIA,AtkinsonEN,FosellaF,etal.Long-termfollow-upofpatientsenrolledinarandomizedtrialcomparingperioperativechemotherapyandsurgerywithsurgeryalonginrespectablestageIanon-smallcelllungcancer.LungCancer,1998,21(1):1-6.RosellR,Gomez-CodinaJ,CampsC,etal.PreresectionalchemotherapyinstageIAnon-smallcelllungcancer:a7-yearassessmentofarandomizedcontrolledtrial.Lungcancer,1999,26(1):7-14.DePierreA,Overviewoftheroleforneoadjuvanttherapyforearly-stagenon-smallcelllungcancer.Lungcancer,2000,29(Suppl2):124-125.DepierreA,MilleronB,Moro-SibilotD,etal.PreoperativechemotherapyfollowedbysurgerycomparedwithprimarysurgeryinresectablestageI(exceptT1N0),II,andIIIanon-small-celllungcancer.2002,1;20(1):247-53.SplinterT,GroenH,SmitE,etal.RandomizedmulticenterphaseIIstudyofchemotherapyfollowedbysurgeryversussurgeryalonginstageIandIInon-smallcelllungcancer(NSCLC).Lungcancer,2000,29(Suppll):90.PistersK,VallieresE,BunnP,etal.S9900:Aphasellltrialofsurgeryaloneorsurgerypluspreoperative(preop)paclitaxel/carboplatin(PC)chemotherapyinearlystagenon-smallcelllungcancer(NSCLC):Preliminaryresults.JClinOncol2005,23:61s:7012.NicolsonM，GilliganD，SmithI，etal.Preoperativechemotherapyinpatientswithresectahlenon-smallcelllungcancer(NSCLC)：FirstresultsoftheMRCLU22／NVALT／EORTC08012multi-centrerandonmisedtrial.JournalofClinicalOneolngy[J]．2007ASCOAnnualMeetingProceedingsPartI，2007，25：18S．AlbainKS,PaseHI.Inductiontherapybeforesurgeryfornon-smallcelllungcancer.LungCancer,2000,29(Suppl2):168-171.MartinJ,GinsbergRJ,VenkatramanES,etal.Long-termresultsofcombined-modalitytherapyinresectablenon-smallcelllungcancer.JClinOncol,2002,20:1989-1995.SocinskiMA,ZhangC,HerndonJE2nd,CombinedmodalitytrialsofthecancerandLeukemiagroupBinstagenon-smallcelllungcancer:analysisoffactorsinfluencingsurvivalandtoxicity.AnnO