有機硝酸酯類藥物品種與給藥方案比較與選擇課件

有機硝酸酯類藥物品種與給藥方案比較與選擇內容

概述硝酸甘油二硝酸異山梨酯/單硝酸異山梨酯靜脈硝酸酯的合理選擇口服硝酸酯的合理選擇NO世界上最小分子量的藥物NO發(fā)展簡史1987年Furchgott

等闡明硝酸酯藥物的作用機制，證明血管內皮釋放EDTA是內源性硝酸酯起作用物質NO可產生于內皮細胞，也可產生于神經細胞NO作為旁分泌激素，半衰期僅數秒NO合成在細胞內竟NO合成酶，由L-精氨酸氧化生成

O2L-精氨酸————L瓜氨酸

NADPHNADPNO合成酶結構酶誘導酶存在部位血小板內皮細胞神經細胞巨噬細胞平滑肌細胞內皮細胞控制細胞內鈣不被糖皮質激素控制與鈣無關細胞因子（白介素，細胞內毒素）被糖皮質激素控制NO平衡

NO取代物（硝酸酯）

N（不足）N（過量）NO合成抑制劑硝酸酯類藥理作用機制細胞效應心血管效應硝酸酯類細胞效應硝酸酯與位于血管壁平滑肌細胞硝酸鹽受體還原型巰基反應生成NONO活化鳥苷環(huán)化酶，增加細胞內C-GMP濃度，引起靜脈和動脈擴張，以及由于增加血小板內C-GMP濃度，阻斷血小板活性，且此在損傷血管內皮層更易發(fā)生硝酸酯類心血管效應由于周圍動靜脈和冠狀動靜脈擴張降低前后負荷，增加冠脈血流，增加心肌氧供，減少心肌氧耗由于阻斷血小板高活性，改善心衰時充血癥狀和改善心肌灌注梯度增加血管橫斷面20%，使痙攣血管前后端可擴張30%和40%常用的有機硝酸酯類AmylNitrate亞硝酸異戊酯ErythrithlTetranitrate丁四硝酯IsosorbideDinitrate硝酸異山梨醇酯IsosorbideMonoNitrate單硝酸異山梨醇酯Nicoraudil尼可地爾，具鉀通道活性和硝酸酯類活性菸酰胺乙酯Nitraoglyceriu硝酸甘油PentaerythritolTetranitrate戊四硝酯現臨床應用有機硝酸酯類硝酸甘油硝酸異山梨醇酯單硝異山梨醇酯現臨床對此三藥物選擇中問題口服用藥物選擇靜脈用藥物選擇不同品種制劑選擇口服品種與制劑選擇原則應有高生物利用度低首過效應制劑的穩(wěn)定性與高質量起效快血藥濃度經時變化應與心血管事件發(fā)生頻度、時間相同步口服品種與制劑選擇原則起效快高度組織分布的選擇性制劑質量滲透壓純度處方組成低不良反應發(fā)生率硝酸甘油短效血藥濃度與效應相關性藥代個體差異大制劑質量與制劑技術相關性大：普通（口服）制劑一般穩(wěn)定性僅3個月靜脈給藥對給藥容器及輸注用具要求高只能用玻璃制品或其它非吸附特殊材料給藥要求高，需嚴格控制滴速，且滴速又與吸附具有相關性不良反應發(fā)生率高需避光硝酸甘油不良反應正鐵（高鐵）血紅蛋白血癥血小板減少癥心動過速光敏性頭痛反流性食管炎接觸性皮炎耐受性硝酸甘油靜脈應用注意點靜脈滴注最大濃度不得超過400μg/ml必須使用玻璃盛器或非PVC容器，以及不得使用配有濾器靜脈輸注裝置（PVC可吸附40-80%硝酸甘油）以防吸附吸附與滴速具有相關性，故必需保證一定輸注速率以減少吸附硝酸甘油靜脈應用注意點如左室充盈壓或毛細血管楔較低或正常時可以5μg/分作為起始劑量，如需要可每3-5分鐘以5μg/分增加滴速，如20μg/分尚未見效，可以大劑量10-20μg/分增速但規(guī)定最大滴速應使最大血壓下降<20%，心率最大增加應<10%基線值，或最大輸注速率應<40μg/分硝酸甘油藥效學--血藥濃度與效應由于硝酸甘油耐受性，血藥濃度與效應關系不大平均血藥濃度0.81ng/ml，毛細血管楔壓無變化平均血藥濃度7.35ng/ml，毛細血管楔壓有變化但由于個體藥效學差異大，及耐受性等因素，血濃度無臨床意義與價值由于上述硝酸甘油特殊性，故現臨床上大多采用硝酸異山梨醇酯及5單硝異山梨醇酯ISDN與ISMN的結構OO-NO2OO2N-

OOO-NO2OH-OOO-HOO2N-OIsosorbidedinitrateIsosorbide-5-mono-nitrateIsosorbide-2-mono-nitrate單硝異山梨醇酯代謝OO-NO2OOHOOHOOH異山梨醇ISMN硝酸異山梨醇酯與單硝異山梨醇酯

—劑量ISDNISMN心絞痛咀嚼片5-10mg/次預防，5mg起始逐步加量至癥狀改善或耐受普通片20mg晨起服用，7小時后使用第二劑量，當>40mg時可產生量效應；緩釋片30-60mg/次，1次/日，數天內劑量可滴定至120-240mg/日，有12hr保護作用充血性心衰和急性心梗靜脈2-8mg/hr，最大劑量200μg/分，可產生最大肺動脈壓效應而對全身血壓無影響靜脈6.5mg/hr，無最大血動力學改善，8mg/hr×24hr，可達最佳動力學改變，起始劑量1mg/hr，每30分鐘增加2mg/hr，直至血動學達到目標，然后以1mg/hr降低增量硝酸異山梨醇酯與單硝異山梨醇酯

—動力學ISDNISMN吸收速釋55%；緩釋22%；舌下59%速釋93-100%；緩釋80-100%分布分布半衰期4.7分鐘（IV）、8.7分鐘（舌下）；蛋白結合率低；Vd為48-473L蛋白結合率<4%，分布半衰期為8.6分鐘，唾液濃度與血液相似；Vd為34-50L（0.6-0.7L/Kg）代謝肝形成5MN及2MN，5MN量為2MN3倍肝98%，異山梨醇37%（非活性），5MN葡萄糖醛酸，山梨醇7%（非活性），二個未鑒定代謝物硝酸異山梨醇酯與單硝異山梨醇酯

—動力學ISDNISMN清除總清除率2.3-3.4L/分，腎清除80-90%，腎功能對清除影響不大，清除與劑量相關，劑量增大，清除下降，血透不能清除腎排泄78%（其中原型藥<1%）（24hr內），96%（120hr內）；總體清除率115-140ml/分，；血透可清除，腹透不能清除t1/2β母藥：口服4hr，靜脈20分鐘，舌下1hr；5MN為4.3-5hr；2MN為1.8-3.17hr母藥為6.2-6.6hr；代謝物：山梨醇9hr，2-葡萄糖醛酸6hr硝酸異山梨醇酯與單硝異山梨醇酯

—心肌、隱靜脈與血漿中分布比例心肌∶血隱靜脈∶血ISDN4.97.212MN0.880.995MN0.851.06以上為克分子比此分布提示ISDN對靶組織具有更強分布能力硝酸異山梨醇酯與單硝異山梨醇酯

—治療藥物濃度有文獻報道ISDN治療濃度為1ng/ml5MN心絞痛，100-500ng/ml當>500ng/ml，無進一步血動學效應當>300ng/ml，可引起心率進一步加快，但無收縮壓進一步下降靜脈硝酸酯-劑量的調整硝酸酯藥效個體之間差異非常大,因此需要及時調整劑量臨床可以用癥狀緩解以及血壓的變化來調節(jié)劑量小劑量開始，然后逐步增加直到療效滿意為止靜脈硝酸酯-劑量的調整

維持劑量：

--通常一般劑量2-7mgISDN/h --必要時可調整至8-10mgISDN/h --急性左心室衰竭病人高達10mg/h(平均7.5mgISDN/h) --個別病例可高達50mgISDN/h --治療可持續(xù)3天(有時可更長)

對某一具體病例，可能超過上述用量;硝酸酯溶液的用量，往往要根據病人的臨床表現和血流動力學狀況進行調整。采用異舒吉?針劑治療，須持續(xù)監(jiān)測血流動力學參數靜脈硝酸酯-劑量的調整

對于急性心肌梗死的患者*：

--癥狀控制

--血壓正常者動脈收縮壓降低10mmHg--高血壓患者動脈收縮壓降低30mmHg *摘自<急性心肌梗死診斷和治療指南>常規(guī)硝酸酯靜脈給藥優(yōu)點避免肝臟首過代謝效應迅速達到治療量的血藥濃度易于維持恒定的血漿藥物水平輸注停止后作用在短時間內消失硝酸異山梨酯注射劑（異舒吉

Isoketiv.

）珠海許瓦茲規(guī)格:10mg/10ml批號：4184401/4184201/4184101/4184301

硝酸異山梨酯注射劑（愛倍注射液）山東齊魯規(guī)格:10mg/10ml,5mg/5ml批號：01010112/00070272/01020102/01010121

單硝酸異山梨酯注射劑（魯南欣康注射液）

山東魯南規(guī)格:20mg/5ml批號000532/000910/001111/010310三種硝酸酯靜脈注射液的質量分析中國新藥與臨床雜志，2002；21：595~598三種靜脈注射劑質量比較中國新藥與臨床雜志，2002；21：595~598異舒吉

愛倍魯南欣康滲透壓(mOsm/kg)

28931912930助溶劑(丙二醇)未檢出24-28%17-22%中國新藥與臨床雜志，2002；21：595~598滲透壓與助溶劑比較異舒吉

魯南欣康三種靜脈注射劑滲透壓比較中國新藥與臨床雜志，2002；21：595~598異舒吉

0.5ml愛倍

0.5ml魯南欣康

0.5ml5%Glucose4.5ml*260528

4930.9%NaCl4.5ml**286

543

510

*250mOsm/kg,**274mOsm/kg

10倍稀釋后靜脈注射液的滲透壓中國新藥與臨床雜志，2002；21：595~598 GTN ISDN ISMN脂溶性異舒吉

5年

愛倍 2年魯南欣康注射液 2年有效期

高滲透壓乳酸性酸中毒中樞神經系統(tǒng)抑制溶血降低肝素的活性丙二醇的不良反應

影響人體正常滲透壓注射部位靜脈炎操作煩瑣,必須稀釋給藥難以控制輸液量丙二醇升高滲透壓可導致異舒吉質控標準與中國現行藥品量標準*的比較許瓦茲產品質控標準產品滲透壓要求：等滲276-306mOsmol/L其它硝酸鹽限度要求：

<0.5%標示量亞硝酸鹽含量限度要求：

<0.1%標示量不溶性微粒限度要求：

10μg以上微粒<6000個

25μg以上微粒<600個中國現行藥品質量標準*產品滲透壓要求:

無其它硝酸鹽限度要求:

無亞硝酸鹽含量限度要求:

無不溶性微粒限度要求： 無*中華人民共和國衛(wèi)生部部頒WS-396（X-342）-97號標準*中華人民共和國衛(wèi)生部部頒WS-396（X-316）-95號標準心肌缺血事件的發(fā)生規(guī)律皮質激素/腎上腺素釋放規(guī)律系統(tǒng)血壓↑應激增強心率↓血小板聚集↑血液流變學改變

t-PA活性↓血漿可的松↑斑塊破裂血漿腎上腺素↑冠脈血流↑血液粘度↑與心臟病發(fā)生相關的生理節(jié)奏變化清晨理想的口服硝酸酯…..

高的生物利用度快速起效-符合心肌缺血事件的發(fā)生規(guī)律有效血藥濃度維持時間長，方便患者服藥每天提供6-8小時的硝酸酯藥物空白期，防止耐藥性的產生異樂定

長效50膠囊中所包含的小丸顆粒橫截面無藥核心70%緩釋層釋放控制膜30%速釋層異樂定

長效50顆粒的橫切面

及其釋放過程緩釋部分的ISMN不含藥物的中央部分釋放控制膜速釋部分的ISMN異樂定

長效50比5-單硝普通制劑更符合心絞痛發(fā)作規(guī)律的需求血藥濃度

ofISMN(ng/mL)81012141618202224246EL50的血藥濃度心肌缺血事件的發(fā)生率500400300200100050403020100缺血事件的發(fā)生次數Timeoftheday

ISMN20b.i.d