傳染病防治：抗乙型肝炎病毒感染藥物

傳染病防治：抗乙型肝炎病毒感染藥物1、拉米夫定拉米夫定（3TC；商品名“賀普丁”）為二脫氧胞嘧啶核苷類似物，在細(xì)胞內(nèi)代謝生成拉米夫定三磷酸鹽，它是拉米夫定的活性形式，既是HIV逆轉(zhuǎn)錄酶和乙型肝炎病毒（HBV）抑制劑，也是此兩種酶的底物。拉米夫定摻入病毒DNA鏈中，阻斷病毒DNA鏈的合成，從而抑制HIV和HBV的復(fù)制。拉米夫定三磷酸鹽不干擾正常細(xì)胞脫氧核苷的代謝，對哺乳動物DNA聚合酶α和β的抑制作用微弱，對哺乳動物DNA含量幾無影響，對線粒體的結(jié)構(gòu)、DNA含量及功能無明顯的毒性。拉米夫定口服后吸收良好，生物利用度為80%-85%,與血清白蛋白結(jié)合率小于16%-36%,可通過血腦屏障進(jìn)入腦脊液。拉米夫定主要以原型經(jīng)腎臟排泄，對腎功能減退者，需根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量。妊娠期間不推薦使用該藥。拉米夫定可用于治療HIV-1和HIV-2感染，單獨應(yīng)用易產(chǎn)生耐藥性，與齊多夫定聯(lián)合使用可減少耐藥性。劑量為150mg，每天二次。拉米夫定也常用于慢性乙型肝炎的治療。劑量為100mg，每天1次。對HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，拉米夫定治療的終點為HBeAg血清轉(zhuǎn)換，在發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換后繼續(xù)治療6-12個月，以鞏固療效。對于HBeAg陰性慢性乙型肝炎，拉米夫定的療程不能確定，美國肝病研究會（AASLD）建議，拉米夫定治療的終點應(yīng)該為HBsAg的轉(zhuǎn)陰。對于已經(jīng)發(fā)生肝硬化的患者，拉米夫定可延緩肝硬化的進(jìn)展，降低肝癌發(fā)生率。對于肝硬化患者，拉米夫定的療程需要更長，甚至要終身治療。其他3種核苷（酸）類似物（阿德福韋、恩替卡韋和替比夫定）的療程與拉米夫定類似。拉米夫定長期治療會帶來耐藥性的增加。研究結(jié)果顯示，拉米夫定治療1～5年的基因耐藥率分別為14％、38%、49％、66％和70%。YMDD（酪氨酸-蛋氨酸-天門冬氨酸-天門冬氨酸）基序變異是導(dǎo)致HBV對拉米夫定的原因。發(fā)生YMDD變異后，多數(shù)患者出現(xiàn)ALT的反跳，偶爾可發(fā)生肝功能失代償，甚至死亡（尤其是已有肝硬化患者）。因此，臨床上應(yīng)注意療效與危害（YMDD變異）的平衡，治療過程中必須定期監(jiān)測HBVDNA水平和基因型耐藥。與阿德福韋聯(lián)合治療可減少拉米夫定耐藥性的產(chǎn)生。拉米夫定與其他3種核苷（酸）類似物（阿德福韋、恩替卡韋和替比夫定）停藥后部分患者可出現(xiàn)ALT反跳（尤其是未發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換者），多發(fā)生在停藥后1年內(nèi)（平均4個月內(nèi)），少數(shù)可出現(xiàn)肝功能失代償，甚至引起死亡。因此，在停用核苷（酸）類似物1年之內(nèi)，應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)密的臨床隨訪。2、阿德福韋酯阿德福韋酯(DV；商品名“賀維力”)是阿德福韋的前藥。由于阿德福韋的胃腸道吸收較差,口服生物利用度很低,因而需制成阿德福韋的二特戊酰氧亞甲基酯,即阿德福韋酯。阿德福韋為無環(huán)嘌呤類核苷酸類似物。阿德福韋酯易在胃腸道中吸收,口服吸收后,迅速被非特異性酶水解形成阿德福韋,再經(jīng)兩步磷酸酯化,形成阿德福韋二磷酸酯,后者可以與腺苷酸競爭性滲入病毒DNA鏈,作為終止物抑制DNA聚合酶,終止DNA新生鏈的合成,從而使病毒的復(fù)制受到抑制，具有抗逆轉(zhuǎn)錄病毒、乙型肝炎病毒（包括拉米夫定耐藥HBV毒株）和皰疹病毒的作用。該藥體內(nèi)半衰期較長,約12～36h,因而可以每日一次口服?？诜蘸?90%以上的藥物不經(jīng)過代謝直接由尿液排泄。阿德福韋的不良反應(yīng)較少，但劑量超過每日30mg/d時，可引起腎毒性，推薦的劑量為每日10mg/d。阿德福韋主要用于HBeAg陽性或陰性慢性乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化、拉米夫定耐藥慢性乙肝患者的治療，其抗HBV作用比拉米夫定稍差，HBV對阿德福韋的耐藥率卻遠(yuǎn)低于拉米夫定。對于核苷（酸）類似物初治患者，第1～5年的基因型耐藥率分別為0%、3%、11%、18%和29%，對于拉米夫定耐藥患者，單用阿德福韋1～2年的耐藥率分別為6.4%～18%和25.4%。HBVRT區(qū)rtA181位和rtN236位變異是HBV對阿德福韋產(chǎn)生耐藥的機(jī)制。拉米夫定和阿德福韋聯(lián)合治療可減少拉米夫定耐藥患者對阿德福韋耐藥率，故目前推薦：對于拉米夫定耐藥患者應(yīng)在拉米夫定治療基礎(chǔ)上加用阿德福韋。由于阿德福韋的耐藥率較低，故該藥尤其適合需要長期治療者。3、恩替卡韋恩替卡韋(ETV；商品名“博路定”)恩替卡韋是環(huán)戊基鳥苷類似物,經(jīng)口服吸收后,在細(xì)胞內(nèi)磷酸激酶作用下,磷酸化生成具有藥物活性的三磷酸ETV(ETV-TP),作用于HBVDNA復(fù)制的起始、逆轉(zhuǎn)錄和DNA正鏈合成等3個環(huán)節(jié)，從而抑制HBV的復(fù)制。同時恩替卡韋還對拉米夫定耐藥株、阿德福韋耐藥株具有較強(qiáng)的抑制作用。近期體內(nèi)、體外研究發(fā)現(xiàn)，恩替卡韋對HIV也有一定的抑制作用，并可誘導(dǎo)HIV出現(xiàn)M184V變異。ETV比其他核苷類似物（如拉米夫定和泛昔洛韋等）更易被磷酸化，而這可能是其對HBV有高活性的原因之一。由于恩替卡韋對HBV聚合酶具有高度的選擇性，故其細(xì)胞毒性極低，選擇指數(shù)大于8000。ETV口服吸收良好，生物利用度高，有效血漿半衰期在20～24h，血漿蛋白結(jié)合率低。體內(nèi)代謝率很低，主要在腎臟以原型排泄(約60%～80%)，不良反應(yīng)較少。在臨床上，恩替卡韋已被用于慢性乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化、拉米夫定或阿德福韋耐藥慢性乙型肝炎的治療。對核苷(酸)初治的慢性乙型肝炎，恩替卡韋的劑量為0.5mg，每天一次；對于拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎，恩替卡韋的劑量為1mg，每天一次。在已上市的核苷（酸）類似物中，恩替卡韋對HBVDNA的抑制作用作用最強(qiáng)，耐藥率最低。對于核苷（酸）類似物初治患者，治療4年的基因型耐藥率均低于1％；對于拉米夫定耐藥患者，單用恩替卡韋治療1～2年的耐藥率分別為6%和8%。已知的恩替卡韋耐藥相關(guān)的變異位點為rtT184、rtS202和rtM250V，但上述位點的單獨變異并不引起耐藥的發(fā)生,只有在M204V+L180M變異的基礎(chǔ)上,出現(xiàn)上述任何一個位點變異,才導(dǎo)致耐藥發(fā)生，表明恩替卡韋具有較高的耐藥基因屏障，后者是恩替卡韋耐藥率低的主要原因之一。由于恩替卡韋的耐藥率較低，故該藥尤其適合需要長期治療者。4、替比夫定替比夫定（商品名“素比伏”）是一種合成的胸腺嘧啶核苷類似物,可被細(xì)胞激酶磷酸化,轉(zhuǎn)化為具有活性的三磷酸鹽形式。替比夫定-5’-三磷酸鹽通過與HBVDNA聚合酶的天然底物—胸腺嘧啶-5’-三磷酸鹽競爭,抑制該酶活性。替比夫定-5’-三磷酸鹽還可滲入病毒DNA，導(dǎo)致DNA鏈合成終止,從而抑制HBV復(fù)制。替比夫定同時是HBV第一條鏈與第二條鏈合成的抑制劑,而且對第二條鏈的抑制作用更明顯。替比夫定-′2三磷酸鹽即使在濃度達(dá)到100μmol/L時對人細(xì)胞DNA聚合酶α、β或γ也沒有抑制作用，因此，對HBVDNA聚合酶具有高度選擇性。該藥對HIV無抑制作用。該藥口服吸收良好，不受進(jìn)食影響，在細(xì)胞內(nèi)的半衰期為14小時。在體外和動物體內(nèi)試驗中,替比夫定未顯示出遺傳毒性和致畸性,對胚胎發(fā)育無不良作用，也未發(fā)現(xiàn)有潛在的致癌性。臨床上的不良反應(yīng)較少。在臨床上該藥已用于慢性乙型肝炎的治療，其抑制HBVDNA的作用優(yōu)于拉米夫定。推薦劑量為600mg，每天1次。該藥的耐藥率低于拉米夫定，對于HBeAg陽性慢性乙型肝炎，治療1年和2年的基因型耐藥率分別為4.4%和21.6%；對于HBeAg陰性慢性乙型肝炎，治療1年和2年的基因型耐藥率分別為2.7%和8.6%。目前發(fā)現(xiàn)，與替比夫定耐藥相關(guān)的變異類型只有M204I（而不是M204V）。因此，該藥與拉米夫定有交叉耐藥性。5、替諾福韋酯替諾福韋酯（富馬酸替諾福韋酯，TDF）是替諾福韋的前藥。替諾福韋幾乎不經(jīng)胃腸道吸收，因此需進(jìn)行酯化、成鹽，成為替諾福韋酯富馬鹽酸。替諾福韋化學(xué)結(jié)構(gòu)與阿德福韋相似，屬核苷酸類似物。TDF口服吸收后很快就水解為替諾福韋，替諾福韋被細(xì)胞激酶磷酸化生成具有藥理活性的代謝產(chǎn)物替諾福韋二磷酸，后者可抑制HBV聚合酶和HIV逆轉(zhuǎn)錄酶，阻止DNA鏈的延伸。替諾福韋對HBV野毒株的作用優(yōu)于阿德福韋，對目前的核苷類似物耐藥HBV毒株均有較強(qiáng)的作用。替諾福韋酯與食物同服時生物利用度可增大約40%，替諾福韋雙磷酸鹽在細(xì)胞內(nèi)的半壽期約為10h，可1天給藥1次。該藥主要經(jīng)腎小球過濾和主動小管轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)排泄，約70％～80％以原形經(jīng)尿液排出體外。在臨床上該藥可治療HIV/HBV混合感染，與其他逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑合用治療HIV-1感染，但尚未批準(zhǔn)治療單獨HBV感染的治療。劑量為每次300mg,每日1次，與食物同服。常見的不良反應(yīng)主要是胃腸道反應(yīng)。中-重度腎功能不全的患者（<50ml/min），替諾福韋的腎臟清除明顯下降，不建議用于腎功能不全患者。由于替諾福韋具有較強(qiáng)的抗HBV野毒株及核苷類似物耐藥株的作用，耐藥性低，且無明顯的腎毒性，口服耐受性好，故在慢性乙型肝炎的治療中具有廣闊的前景。6、干擾素是人體受各種誘導(dǎo)物刺激而產(chǎn)生的一類蛋白質(zhì)，具有抗病毒、免疫調(diào)節(jié)及抗增殖作用，因而抑制病毒的生長。干擾素可分為α、β、γ三種主要類型，它們分別為人白細(xì)胞干擾素、人纖維母細(xì)胞干擾素和人免疫細(xì)胞干擾素。具有抗病毒作用的干擾素主要是α干擾素與β干擾素，其中，α干擾素抗病毒作用最顯著，在臨床上應(yīng)用最為廣泛，所用者大多為基因重組干擾素。干擾素并不直接進(jìn)入宿主細(xì)胞殺傷病毒，而是在細(xì)胞表面與特殊受體結(jié)合，誘導(dǎo)產(chǎn)生二十余種細(xì)胞蛋白，其中某些蛋白對不同病毒具特殊抑制作用。針對不同宿主細(xì)胞和不同病毒，干擾素可通過抑制病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞，阻止其脫殼、mRNA的合成或甲基化，阻止病毒蛋白的翻譯或病毒裝配和釋放等而抑制病毒的生長繁殖。另一方面干擾素并可作用于機(jī)體免疫系統(tǒng)，包括增加前炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，增強(qiáng)（低濃度）或抑制（高濃度）抗體生成，增強(qiáng)NK細(xì)胞活性、巨噬細(xì)胞的吞噬作用和溶細(xì)胞作用，抑制巨噬細(xì)胞移動，增強(qiáng)細(xì)胞表面MHC抗原的表達(dá)、細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞的溶解作用、IgE介導(dǎo)的組胺釋放、淋巴細(xì)胞和輔助細(xì)胞FC受體表達(dá)等?？傊蓴_素通過其抗病毒作用和對免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用而減輕和消除病毒感染。但在某些病毒感染中，干擾素亦產(chǎn)生一些全身癥狀和引起組織損傷。在臨床上，具有顯著抗病毒作用的主要是α干擾素，多用于治療慢性病毒性肝炎，包括慢性乙型和丙型肝炎。由于普通α干擾素療效不理想，且每周需多次給藥，故目前已被聚乙二醇化α干擾素所取代。目前，市場上有兩種聚乙二醇化干擾素，即40KD的α-2a聚乙二醇化干擾素(PEGASYS?，商品名“派羅欣”)和12KD的α-2b聚乙二醇化干擾素(PegIntron?，商品名“佩樂能”)，均已被批準(zhǔn)用于慢性乙