降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀培訓(xùn)課件

降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀動(dòng)脈粥樣硬化

進(jìn)展性和全身性血管疾病正常脂肪條紋纖維斑塊動(dòng)脈粥樣斑塊斑塊破裂/血栓形成急性心肌梗死缺血性中風(fēng)/短暫性腦缺血周?chē)芗膊o(wú)臨床癥狀心臟猝死吸煙,高血壓,膽固醇升高糖尿病,年齡等穩(wěn)定性心絞痛不穩(wěn)定心絞痛高?；颊?降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀冠心病危險(xiǎn)因素概念冠心病是一多因素(危險(xiǎn)因素)所致的疾病。冠心病危險(xiǎn)因素分5大類(lèi)（FusterV.Riskreduction.Circulation,2000;102:IV-94-IV-102）或三大類(lèi)（ATPIII）。因果性危險(xiǎn)因素＝病因冠心病因果性危險(xiǎn)因素：吸煙、LDL-C升高、高血壓、糖尿病。3降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀因果性危險(xiǎn)因素的確立相關(guān)性強(qiáng)：相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）＞2；或比值比（OR）＞3有劑量-效應(yīng)關(guān)系時(shí)相順序確切生物學(xué)依據(jù)充分不同的研究中，結(jié)論一致真正源于人體試驗(yàn)4降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀冠心病的危險(xiǎn)因素諸多但目前只證實(shí)膽固醇升高符合上述6點(diǎn)。膽固醇升高是冠心病最重要的因果性危險(xiǎn)因素!5降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀膽固醇膽固醇＝血漿中總膽固醇（TC）：各類(lèi)血漿脂蛋白中所含的膽固醇之總和。通常,TC=

LDL-C+HDL-C+VLDL-C。6降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀血漿脂蛋白分類(lèi)0.951.0061.021.101.101.20204060801000密度(g/ml)直徑(nm)VLDL510VLDL殘粒IDLVLDL乳糜殘粒HDL3HDL2乳糜微粒LDLLp(a)sLDL7降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀TC與LDL-C間的關(guān)系某患者血脂：TC=5.6mmol/L;HDL-C1.2mmol/L;TG=2.2mmol/L;計(jì)算所得（LDL-C＝TC－HDL-C－TG／2.2）：LDL-C=3.4mmol/L。LDL-C約占TC的60%。TC與LDL-C平行一致，但LDL-C更為明確。8降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀膽固醇與動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)說(shuō)1841年,Vogel證實(shí)動(dòng)脈粥樣斑塊中存在膽固醇。1907年前蘇聯(lián)的病理學(xué)家首次提出:膽固醇與AS直接相關(guān)。1913年Antischkow和Chalatow首次證實(shí):給兔喂膽固醇,可在短時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生AS。9降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀膽固醇與冠心病（一）生物學(xué)的可信機(jī)制10降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀LDL與動(dòng)脈粥樣硬化LDL顆粒小，可透過(guò)內(nèi)膜，進(jìn)入動(dòng)脈內(nèi)皮下層。巨噬細(xì)胞攝入LDL，變成泡沫細(xì)胞，后者融合并破裂，釋放出大量膽固醇，構(gòu)成粥樣斑塊核心（脂質(zhì)池）。11降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀低密度脂蛋白氧化致動(dòng)脈粥樣硬化作用假說(shuō)：機(jī)理QuinnMTetal:oxidativelymodifiedlowdensitylipoproteins:apotentialroleinrecruitmentandretensionofmonocyte/macrophagesduringatherogenesis.ProcNatlAcadSciUSA84:2995-2998,1987.內(nèi)皮細(xì)胞平滑肌細(xì)胞巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞氧化的LDL單核巨噬

細(xì)胞殘?bào)w游離

氧基內(nèi)皮損傷氧化的LDL12降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀泡沫細(xì)胞堆積SchwartzCJ.Thepathogenosisofatherosclerosis:anoverview.ClinicalCardiol.14:(suppl1)1-16,1991.

ECIEL IEL:內(nèi)膜內(nèi)皮層 EC:內(nèi)皮細(xì)胞13降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀膽固醇與冠心病（二）一致性的、因-果相關(guān)性強(qiáng)、有量-效關(guān)系、時(shí)相性明確的臨床流行病學(xué)資料。14降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀GottoAMJr,etal.Circulation.1990;81:1721-1733.CastelliWP.AmJMed.1984;76:4-12.膽固醇與冠心病的相關(guān)性:流行病學(xué)研究10年冠心病死亡率

(死亡數(shù)/1000)血清膽固醇(mg/dl)總膽固醇水平減少1%

冠心病危險(xiǎn)性減少2%每1000人中冠心病發(fā)病數(shù)血清膽固醇(mg/dl)Framingham研究(n=5209)多重危險(xiǎn)因素干預(yù)試驗(yàn)

(MRFIT)(n=361,662)≤204205-234235-264265-294≥29515020025030005040302010總膽固醇水平升高1%

冠心病危險(xiǎn)性增加2%15降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀膽固醇水平升高伴隨死亡率增加DatafromtheShanghaistudy,conductedin9021Chinesepeoplewith8–13years’followup.NumbersofdeathsfromCHDineachbaselinecholesterolgroupareshownwithverticallines

thatrepresentonestandarddeviation.ChenZetal.BMJ1991;303:276–282.冠心病死亡相對(duì)危險(xiǎn)性平均TCmmol/L(mg/dL)0.250.501.002.003.6(139)9412183.8(147)4.2(162)4.4(170)4.0(155)4.6(178)4.8(186)

3.53(136)3.54–4.10(137–158)4.11–4.62(159–178)

4.63(179)基線TCmmol/L(mg/dL)16降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀膽固醇與冠心?。ㄈ┈F(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)證實(shí)：人類(lèi)（1）LDL受體基因缺陷，造成嚴(yán)重高膽固醇血癥（家族性高膽固醇血癥，F(xiàn)H），純合子幾乎均在30歲前死于復(fù)發(fā)性心肌梗死。（2）ApoB合成缺陷（家族性載脂蛋白B缺陷癥），臨床后果同F(xiàn)H。動(dòng)物：基因操作(ApoE基因打靶）明顯改變動(dòng)物的AS易感性。17降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀膽固醇與冠心?。ㄋ模┰从谡嬲娜梭w試驗(yàn)：大規(guī)模臨床試驗(yàn)18降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀早期一級(jí)預(yù)防試驗(yàn)：1960－1990-9-47-9-20-14-23-8.5-19-11-34-50-45-40-35-30-25-20-15-10-50%+

LevineGNetal.NEnglJMed.1995;332:512-521.*治療組和對(duì)照組的變化凈差(P值指事件).TC*CHD事件*N=入選病例數(shù).WHO:安妥明

N=15,745,P<0.05Oslo:飲食/戒煙

N=1,232,P=0.02Upjohn:降膽寧

N=2,278,P￡0.02LRC-CPPT:消膽胺

N=3,806,P<0.05HHS:吉非羅齊

N=4,081,P<0.0219降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀早期二級(jí)預(yù)防試驗(yàn)（1960－1990）LevineGNetal.NEnglJMed.1995;332:512-521.N=入選人數(shù);ns=無(wú)顯著性差異.TC*CHD事件*CDP:煙酸(n=1,119)

N=8,341,P=nsCDP:安妥明(n=1,103)

N=8,341,P=nsStockholm:安妥明+煙酸

N=555,P=nsPOSCH:

回腸部分分流術(shù)

N=838,P<0.001%+

*治療組和對(duì)照組的變化凈差(P值指事件).20降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀22.615.9/13.27.92.8PlaceboMIrateper100subjectsper5yearsWOS:NEJM1995;333:1301-1307CARE:NEJM1996;335:1001-1009LIPID:NEJM1998;339:1349-13574S:Lancet1994;344:1383-1389TexCAPS:JAMA1998;279:1615-16221994－1998主要他汀類(lèi)研究CAREn=4,159TC5.4mmol/lLIPIDn=9,014TC5.6mmol/lWOSCOPSn=6,595TC7.0mmol/l4Sn=4,444TC6.8mmol/l冠心病+高膽膽固醇水平冠心病+正常膽膽固醇水平無(wú)冠心病+高膽膽固醇水平AFCAPS/TexCAPSn=6,605TC5.7mmol/l無(wú)冠心病+

一般膽固醇水平+

低HDL膽膽固醇水平21降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀%**??§*可信限未報(bào)告?95%CI,14%-41%.?95%CI,16%-37%.§95%CI,12%-31%.HebertPRetal.JAMA.1997;278:313-321.降低LDL-C對(duì)冠心病事件

和總死亡率的影響非致死性/致死性

冠心病心血管疾病

死亡率22降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀在冠心病防治史上具有里程碑意義的５項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)(4S、WOSCOPS、CARE、LIPID、AFCAPS/TexCAPS)均有下列突出的特征：１應(yīng)用他汀類(lèi)降脂藥物。２追蹤觀察時(shí)間長(zhǎng)。３治療后血漿TC和LDL-C降低明顯。４冠心病死亡率和致殘率顯著下降。５未見(jiàn)自殺、暴力、惡性腫瘤等非冠心病死亡率上升。23降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀系統(tǒng)分析30年(1966-1996)間有關(guān)降膽固醇治療影響冠心病死亡率的所有隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果:共計(jì)6３個(gè)臨床試驗(yàn)，涉及１７萬(wàn)余名受試者。（ArteriosclerThrombVascBiol1999；19：187）24降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀依降脂治療方法分7大類(lèi)干預(yù)組：1.他汀類(lèi)藥物組（13個(gè)試驗(yàn)）2.煙酸類(lèi)藥物組（2個(gè)試驗(yàn)）3.貝特類(lèi)藥物組（12個(gè)試驗(yàn)）4.膽酸鰲合劑類(lèi)藥物組（8個(gè)試驗(yàn)）5.n-3脂肪酸類(lèi)藥物組（3個(gè)試驗(yàn)）6.激素類(lèi)藥物組（8個(gè)試驗(yàn)）7.飲食控制治療組（16個(gè)試驗(yàn)）25降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀薈萃分析的結(jié)果：（１）他汀類(lèi)干預(yù)組中具有最大降膽固醇的效應(yīng)（平均22.9%,范圍12.8%-32.0%）26降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀（２）只有他汀類(lèi)干預(yù)組冠心病死亡率明顯降低他汀類(lèi)藥物組冠心病死亡的相對(duì)危險(xiǎn)比為0.69非他汀類(lèi)試驗(yàn)組，冠心病死亡的危險(xiǎn)比率為1.03。27降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀（３）只有他汀類(lèi)組能顯著降低總死亡率。他汀類(lèi)藥物組各種死亡原因危險(xiǎn)比為0.79(95%CI0.71-0.89)。非他汀類(lèi)組總死亡率的危險(xiǎn)比為1.03（95%CI值0.86-1.25），二者相比較具有顯著性差異（P=0.02）。28降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀（４）非冠心病原因死亡率在他汀類(lèi)組不增加

29降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀他汀類(lèi)藥物（mg）脂質(zhì)和脂蛋白的改變水平阿托伐辛伐洛伐普伐氟伐TCLDL-CHDL-CTG…1020408010204080…204080……2040………4080………-22%-27%4-8%-10-15%-27%-34%4-8%-10-20%-32%-41%4-8%-15-25%-37%-48%4-8%-20-30%-42%-55%4-8%-25-35%他汀類(lèi)藥物降脂療效對(duì)比30降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀阿托伐他汀與血管成型術(shù)治療的比較AtorvastatinVersusRevascularizationTreatments31降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀*P=0.048vsanadjustedsignificancelevelofP=0.045atorvastatinvsangioplasty/UC.PittBetal.NEnglJMed1999;341:70

76.1321

36%difference*(P=0.048)n=22of164n=37of177缺血事件32降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀P=0.027缺血出現(xiàn)時(shí)間（月）PittBetal.NEnglJMed1999;341:70

76.積極降脂治療(n=164)PTCA＋常規(guī)治療(n=177）AVERT:出現(xiàn)缺血事件的時(shí)間61218累計(jì)發(fā)生率％51015202530033降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀*雖然差異沒(méi)有達(dá)到調(diào)整后中期分析定義的顯著性(P=0.045)，但卻達(dá)到了常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)(P<0.05)的顯著性差異。PittBetal.NEnglJMed1999;341:70

76.結(jié)論經(jīng)過(guò)為期18個(gè)月的研究，用阿托伐他汀對(duì)穩(wěn)定型冠狀動(dòng)脈疾病的患者進(jìn)行強(qiáng)化降脂治療：使LDL-C的平均水平降到77mg/dL，并帶來(lái)了心血管臨床益處，近期療效與PTCA相當(dāng)。使總的缺血事件降低了36%(P=0.048)*顯著地延遲了首次缺血事件發(fā)生的時(shí)間

耐受性良好34降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀新世紀(jì)發(fā)表的重要研究結(jié)果急性冠脈綜合征降脂治療（MIRACL）冠脈介入時(shí)的降脂治療（LIPS）高危人群的降脂治療(HPS）降壓聯(lián)合降脂治療(ASCOT)35降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀0481216151050累計(jì)發(fā)生率(%)隨機(jī)后時(shí)間(weeks)阿托伐他汀對(duì)照組17.4%14.8%危險(xiǎn)降低=16%p=0.048

MIRACL主要結(jié)果評(píng)估95%CI=0.701–0.999

首次發(fā)生以下終點(diǎn)復(fù)合事件的時(shí)間

死亡(任何原因)非致死性

MI心跳驟停復(fù)蘇伴明確新心肌缺血的惡化心絞痛，需緊急再次入院36降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀MIRACL:結(jié)論用阿托伐他汀早期、快速、積極降膽固醇治療可以降低不穩(wěn)定心絞痛和非Q波急性心梗病人的早期再發(fā)性缺血事件阿托伐他汀可以降低16周內(nèi)缺血事件的再發(fā)率從總體上來(lái)說(shuō)，阿托伐他汀治療具有很好的耐受性。Dataonfile,PfizerInc.37降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀(n=14,071)未用他汀藥*Adjustedfor43covariatesAdaptedfromStenestrandU,WallentinL.JAMA.2001;285:430-436.注冊(cè)后天數(shù)4003002001000543215.0%3.7%瑞典注冊(cè)研究:早期應(yīng)用他汀類(lèi)藥

治療改善AMI后生存率RR0.75(95%CI,0.63-0.89)P=.001

(n=5,528)服用他汀藥死亡率（%）38降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀LIPS的主要結(jié)果

除外在前6個(gè)月中*對(duì)標(biāo)記靶病變進(jìn)行重復(fù)PCI無(wú)MACE受試者(%)0708090100隨機(jī)化后年數(shù)0.00.51.52.53.52.03.04.01.0高危受試者(%生存) 氟伐他汀 844(100.0) 750(89.9) 707(86.0) 686(85.0) 266(83.1) 安慰劑 833(100.0) 715(87.1) 670(82.2) 636(79.4) 236(75.7)MACE,主要不良心臟事件;RePCI,重復(fù)經(jīng)皮冠脈介入.*預(yù)先確定的分析.SerruysPW.Presentedat:ACC51stAnnualScientificSession;

March20,2002;Atlanta,GA.安慰劑氟伐他汀P=0.0002危險(xiǎn)降低=34%39降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀LIPS小結(jié)LIPS是第一個(gè)前瞻性研究，表明他汀類(lèi)藥物對(duì)(氟伐他汀80mg/d)首次PCI(

支架)后患者具有減少主要不良心臟事件發(fā)生的治療效果在4年中，主要不良心臟事件的發(fā)生率顯著降低達(dá)22%在平均LDL膽固醇為132mg/dL的人群中，在4年中有19名患者為預(yù)防一次MACE需要接受治療[95%CI(11,82)]PCI,經(jīng)皮冠脈介入;MACE,主要不良心臟事件;

CPK,肌酸磷酸激酶;ULN,正常上限.40降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀20,536名高危患者摘自HeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2002;360:7-22;

MRC/BHFHeartProtectionStudyCollaborativeGroupEurHeartJ1999;20:725-741;

HPSGroupcommunication.冠心病

7,414糖尿病

2,912其它血管疾病

3,1681,9811,0703,991周?chē)芗膊?6,748中風(fēng)=3,280糖尿病總?cè)藬?shù)=5,963治療中的高血壓患者=8,457心臟保護(hù)研究(HPS)

41降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀HPS入選條件具有冠心病死亡的高危險(xiǎn)性:心肌梗死或其他冠心病非冠狀動(dòng)脈的阻塞性疾病糖尿病治療中的高血壓年齡介于40-80歲總膽固醇>3.5mmol/l(>135mg/dl)42降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀HPS的主要結(jié)果辛伐他汀安慰劑血管事件(10,269)(10,267)他汀更好他汀更差總冠心病9141234總中風(fēng)456613血管重建9261185以上任何一項(xiàng)2,0422,606(19.9%)(25.4%)降低24%，標(biāo)準(zhǔn)誤2.6(2P<0.00001)0.40.60.81.01.21.4危險(xiǎn)性比值和95%可信區(qū)間43降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀HPS的重要意義在于：拓寬了應(yīng)積極進(jìn)行降脂治療的人群，支持將冠心病的二級(jí)預(yù)防從單純針對(duì)冠心病患者擴(kuò)展至心血管高危人群。對(duì)高危人群，總膽固醇在3.5mmol/L以上即應(yīng)給予積極降膽固醇治療。44降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀(TheAngloScandinavianCardiacOutcomesTrial)

盎格魯-斯堪的那維亞心臟終點(diǎn)試驗(yàn)歐洲最大規(guī)模的、前瞻、隨機(jī)降壓聯(lián)合降脂治療的終點(diǎn)研究45降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀A(yù)SCOT研究中的治療藥物SeverPS,etal,fortheASCOTinvestigators.JHypertens.2001;19:1139-1147.新的藥物標(biāo)準(zhǔn)治療降壓部分氨氯地平

培朵普利

多沙唑嗪GITS阿替洛爾

芐氟噻嗪鉀

多沙唑嗪GITS降脂部分阿托伐他汀10mg/dvs安慰劑46降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀36%主要終點(diǎn)：致死性冠心病和非致死性心肌梗死HR=0.64(0.50-0.83)阿托伐他汀10mg

事件數(shù)目 100安慰劑

事件數(shù)目 154p=0.0005SeverPS,Dahl?fB,PoulterN,WedelH,etal,fortheASCOTInvestigators.Lancet.2003;361:1149-5848降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀次要終點(diǎn)：致死性和非致死性腦卒中27%HR=0.73(0.56-0.96)p=0.0236阿托伐他汀10mg

事件數(shù)目 89安慰劑

事件數(shù)目 121SeverPS,Dahl?fB,PoulterN,WedelH,etal,fortheASCOTInvestigators.Lancet.2003;361:1149-5849降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀降脂防治冠心病的現(xiàn)狀

要目標(biāo)：降低LDL膽固醇下列研究結(jié)果均支持LDL-C升高是冠心病的主要原因：動(dòng)物試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室研究流行病學(xué)調(diào)查高膽固醇血癥相關(guān)基因研究尤其是近年發(fā)表的臨床試驗(yàn)結(jié)果也一致表明，降低LDL-C能明顯減少冠心病的危險(xiǎn)性。50降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀二級(jí)預(yù)防中降LDL-C治療益處:降低總死亡率、冠心病死亡率、主要冠脈事件、冠脈介入和中風(fēng)LDL-C目標(biāo)值:<100mg/dL包括CHD等危癥住院期間可考慮開(kāi)始治療(如果LDL-C100mg/dL)51降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀首席研究者

VasiliosAthyros,MD1

合作研究者

A.A.Papageorgiou,MD3

B.R.Mercouris,MD4

V.V.Athyrou,BSc1

A.N.Symeonidis,MD4

E.C.Basayannis,MD2

D.S.Demitriadis,MD2

Prof.A.G.Kontopoulos,MD2

希臘薩洛尼卡Aristotelian大學(xué)，Hippocration醫(yī)院

動(dòng)脈硬化研究室1，心臟科2，內(nèi)科學(xué)系二部3

及

希臘家庭醫(yī)生協(xié)會(huì)4獨(dú)立、前瞻、隨機(jī)、開(kāi)放、以治療為目的，使用阿托伐他汀進(jìn)行冠心病二級(jí)預(yù)防的研究GREACE研究是一項(xiàng)不受任何制藥公司資助的獨(dú)立研究ΑthyrosVGetal.CurrMedResOpin.2002;18:220-228.52降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀開(kāi)始入選

1998年1月停止入選1999年11月研究結(jié)束

2001年12月平均隨訪時(shí)間,3年嚴(yán)格治療(n=800)阿托伐他汀10-80mg/d目標(biāo):LDL-C

100mg/dL常規(guī)治療(n=800)ΑthyrosVGetal.CurrMedResOpin.2002;18:220-228,anddataonfile,VGAthyros.研究設(shè)計(jì)1600名伴有冠心病的高膽固醇血癥患者(經(jīng)過(guò)6周低脂飲食LDL-C>100mg/dL

[>2.59mmol/L])53降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀血