動(dòng)脈粥樣硬化與他汀治療課件

調(diào)脂治療與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的逆轉(zhuǎn)

動(dòng)脈粥樣硬化的疾病特征慢性進(jìn)展急性突變?nèi)萄装Y動(dòng)脈粥樣硬化--慢性進(jìn)展性的疾病ModifiedfromPepine,CJ,AmJCard,1998急性心肌梗死缺血性中風(fēng)/短暫性腦缺血不穩(wěn)定心絞痛泡沫細(xì)胞脂質(zhì)條紋中間階段損傷動(dòng)脈粥樣化纖維斑塊復(fù)合病變破裂

從十幾歲開(kāi)始

從30歲開(kāi)始

從40歲開(kāi)始

主要為脂肪積聚平滑肌細(xì)胞和膠原栓塞出血內(nèi)皮功能不全周圍血管疾病心臟猝死穩(wěn)定性心絞痛無(wú)臨床病癥極高危NaghaviMetal.Circulation2003;108:1664大脂質(zhì)核薄纖維帽最常見(jiàn)的不穩(wěn)定斑塊的特征：纖維帽薄、脂質(zhì)核大、大量巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)平滑肌細(xì)胞稀少、無(wú)明顯管腔狹窄不穩(wěn)定斑塊的特征‘穩(wěn)定’

斑塊‘不穩(wěn)定’斑塊血管造影所見(jiàn)無(wú)明顯差異血管造影無(wú)法預(yù)測(cè)斑塊破裂！IVUS=

血管內(nèi)超聲血管造影照片IVUS幾乎沒(méi)有動(dòng)脈粥樣硬化病變動(dòng)脈粥樣硬化病變未顯示有動(dòng)脈粥樣硬化病變NissenS,YockP.Circulation2001;103:604–616IVUS可探測(cè)到血管造影

顯示“正常〞的粥樣硬化病變VulnerablePlaque“ActiveVolcano〞ThromboticeffectACSCalcifiedPlaque“DormantVolcano〞HemodynamiceffectStableAnginaClinicalPresentationsofCoronaryDiseaseACS--動(dòng)脈粥樣硬化的“冰山一角〞AdaptedfromGoldsteinJA.JAmCollCardiol.2002;39:1464-1467.PresenceofMultipleCoronaryPlaques多個(gè)病變VascularInflammation血管炎癥PersistentHyperreactivePlatelets持續(xù)的血小板過(guò)度反響ClinicalSubclinicalAcutePlaqueRuptureACS(UA/NSTEMI/STEMI)LDL顆粒的致動(dòng)脈粥樣硬化作用黏附分子單核細(xì)胞內(nèi)膜血管腔內(nèi)皮細(xì)胞LDLLDLMCP-1巨噬細(xì)胞MODIFIEDLDL細(xì)胞因子泡沫細(xì)胞細(xì)胞增殖基質(zhì)降解生長(zhǎng)因子金屬蛋白酶LDL水平越高，斑塊進(jìn)展越迅速P&MCSA:斑塊+中膜(P&M)橫斷面面積(CSA)Cirulation2003;108:2757-2762回歸分析預(yù)測(cè)LDL=75mg/dl時(shí),P&MCSA不增加r=0.43p<0.05n=60HDL抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展黏附分子單核細(xì)胞血管腔內(nèi)皮細(xì)胞LDLLDLMCP-1巨噬細(xì)胞細(xì)胞因子泡沫細(xì)胞HDL促進(jìn)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)MODIFIEDLDLHDL抑制LDL的氧化HDL抑制黏附因子的表達(dá)apoA1他汀藥物調(diào)脂治療效果Circulation.2000;101:207-213.他汀類藥(mg)脂質(zhì)和脂蛋白水平的改變阿托伐辛伐洛伐普伐氟伐TCLDL-CHDL-CTG…10202040-22%-27%4-8%-10-15%1020404080-27%-34%4-8%-10-20%204080……-32%-41%4-8%-15-25%4080………-37%-48%4-8%-20-30%80…………-42%-55%4-8%-25-35%他汀治療獲益的機(jī)制---多效性ExpertOpin.Investig.Drugs(2006)15(10):1151-1159改善內(nèi)皮功能穩(wěn)定斑塊抗炎抑制血小板聚集/抗凝不穩(wěn)定斑塊穩(wěn)定斑塊無(wú)動(dòng)脈粥樣硬化的動(dòng)脈內(nèi)膜中膜外膜管腔巨噬細(xì)胞淋巴細(xì)胞纖維帽“易損〞斑塊脂質(zhì)群纖維帽薄脂質(zhì)群大炎性細(xì)胞多平滑肌細(xì)胞少纖維帽厚脂質(zhì)群小炎性細(xì)胞少細(xì)胞外間質(zhì)增加↓血管緊張素Ⅱ↓胰島素抵抗？↓氧化應(yīng)激？↓血壓PI=placebo;Rx=treatmentMeanLDL-Clevelatfollow-up(

mol/L)他汀類藥物的里程碑研究0510152025302.32.83.33.94.44.95.4%withCHDeventCARE-RxLIPID-Rx4S-RxCARE-PILIPID-PI4S-PI2°Prevention1°PreventionWOSCOPS-PIWOSCOPS-RxAFCAPS/TexCAPS-RxAFCAPS/TexCAPS-PIHPS-PlHPS-RxGREACE-PlGREACE-RxASCOT-PlASCOT-Rx舒降之顯著降低主要冠脈事件的危險(xiǎn)34%P<0.0000137%P<0.00001AmJCardiol1995;76:64C-68C.Lancet1994;344:1383-8920,536名高危患者摘自HeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2002;360:7-22;

MRC/BHFHeartProtectionStudyCollaborativeGroupEurHeartJ1999;20:725-741;

HPSGroupcommunication.心臟保護(hù)研究(HPS)冠心病

7,414糖尿病

2,912其它血管疾病

3,1681,9811,0703,991周圍血管疾病=6,748中風(fēng)=3,280總?cè)藬?shù)=5,963治療中的高血壓患者=8,457HeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2002;360:7-22.心臟保護(hù)研究〔HPS)

舒降之40mgn=20536隨訪5年

舒降之

安慰劑

更好

更好降低17%,

p<0.0001p=NS降低13%,

p=0.0003

死亡原因 血管事件

冠脈

其他血管非血管事件所有原因0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4危險(xiǎn)性比值和95%可信區(qū)間HPS研究中：

舒降之40mg對(duì)高?；颊唢L(fēng)險(xiǎn)和獲益肌病*：5.8人/10000人主要心血管事件減少700-1000人/10000人減少主要心血管事件：發(fā)生肌病*

120-172:1*MusclesymptomswithCK>10xULN0共24個(gè)月

120hr4497穩(wěn)定的NSTE和STE患者P4

mo舒降之20mg/d舒降之40mg/dx1個(gè)月然后80mg/d40mg1月

0月4月

延遲的保守治療早期強(qiáng)化治療隨機(jī)分組22322265穩(wěn)定平均時(shí)間=84hrA-Z研究：再次肯定辛伐他汀強(qiáng)化治療對(duì)急性冠脈綜合征的益處

Z期研究設(shè)計(jì)ATOZ：辛伐他汀20mg、40mg、80mg

都能顯著降低LDL-C的水平deLemosJA,BlazingMA,WiviottSD,etalJAMA.2004;292:1307-1316.A-Z研究：再次肯定辛伐他汀強(qiáng)化治療對(duì)急性冠脈綜合征的益處

主要終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)降低11%

014812162024隨機(jī)分組后月份05101520KM比率(%)延遲保守治療比率=16.7%早期強(qiáng)化治療比率=14.4%m733p180PrimKM1dsAug.17,2004HR0.89p值=0.14CI0.76–1.04652主要事件deLemosJA,BlazingMA,WiviottSD,etalJAMA.2004;292:1307-1316.A-Z研究說(shuō)明：主要聯(lián)合終點(diǎn)條件性分析RRO.75HR0.75JACC2021;51(15):1512-15242021年ACC/ADA共識(shí)：為防治動(dòng)脈粥樣硬化,

理論上所有人應(yīng)控制LDL-C在50mg/dL動(dòng)物和人體的飲食和藥物干預(yù)試驗(yàn)顯示，LDL-C降低的幅度與動(dòng)脈粥樣硬化病變的穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)有關(guān)，這進(jìn)一步支持了LDL-C“低一點(diǎn)，好一些〞的觀點(diǎn)，特別是在已經(jīng)明確CVD的患者中。理論上，所有人都應(yīng)該將LDL-C維持在50mg/dL的“新生兒〞水平，以預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化，CVD患者也應(yīng)該控制在類似低的水平。BrunzellJD,etal.JAmCollCardiol.2021;51(15):1512-242007年?WHO心血管病預(yù)防指南?推薦：

他汀治療需長(zhǎng)期堅(jiān)持，如有可能，終身服用他汀藥物在粥樣硬化斑塊

逆轉(zhuǎn)的證據(jù)辛伐他汀治療逆轉(zhuǎn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化

IVUS研究開(kāi)放,非撫慰劑控制的系列觀察40例男性患者,有高脂血癥,缺血性心臟病,沒(méi)有血管重建史用IVUS觀察基線,3個(gè)月低脂飲食后,辛伐他汀40mg治療12個(gè)月后辛伐他汀40mg;增加到80mg(如果1或3個(gè)月的40mg治療不能使TC<5.0mmol/dl,LDL-C<3.0mmol/dl)12個(gè)月后：IVUS斑塊+中膜體積顯著下降6.3%

LisetteO.Jensen,etal.Circulation2004110:265-270患者冠心病史TC>190(5.0)LDL>115(3.0)冠脈病變<50%

男性舒降之40mg治療12個(gè)月(2例未達(dá)標(biāo)增80mg/d)，LDL-C降低>42.6%主要終點(diǎn):冠脈內(nèi)超聲檢測(cè)斑塊體積的變化12個(gè)月飲食t3個(gè)月

LisetteO.Jensen,etal.Circulation2004110:265-270辛伐他汀40mg逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展

舒降之IVUS研究辛伐他汀減少動(dòng)脈粥樣硬化斑塊體積

IVUS測(cè)定冠脈斑塊體積(mm3)舒降之40mg12個(gè)月基線飲食3個(gè)月504030**p<0.01vs.基線6.3%

LisetteO.Jensen,etal.Circulation2004110:265-270AmHeartJournal2005;149:520-6Simvastatindoesnotinhibitintimalhyperplasiaandrestenosisbutpromotesplaqueregressioninnormocholesterolemicpatientsundergoingcoronarystenting:Arandomizedstudywithintravascularultrasound;AmHeartJournal2005;149:520-6MLA:最小支架處內(nèi)腔面積;IHV:內(nèi)皮增生體積;IH:內(nèi)皮增生;PSPV:支架外周斑塊體積;PSP:支架外周斑塊;NSPV:非支架處斑塊體積;NSP:非支架處斑塊Simvastatindoesnotinhibitintimalhyperplasiaandrestenosisbutpromotesplaqueregressioninnormocholesterolemicpatientsundergoingcoronarystenting:Arandomizedstudywithintravascularultrasound;AmHeartJournal2005;149:520-6Simvastatindoesnotinhibitintimalhyperplasiaandrestenosisbutpromotesplaqueregressioninnormocholesterolemicpatientsundergoingcoronarystenting:Arandomizedstudywithintravascularultrasound;AmHeartJournal2005;149:520-6高分辨率MRI觀察不同劑量

辛伐他汀對(duì)大動(dòng)脈斑塊消退的作用51名高脂血癥患者，隨機(jī)雙盲分入辛伐他汀20mg/80mg組每6個(gè)月行MRI，觀察不同劑量辛伐他汀對(duì)無(wú)病癥頸動(dòng)脈與主動(dòng)脈血管壁面積(VWA)的影響，觀察期為18個(gè)月兩種劑量治療方案均可以顯著逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈斑塊，VWA變化與LDL-C降幅相關(guān)明顯Cortietal.,JACC46〔1〕:106-12,2005ICAinternalcarotidartery;IJVinternaljugularveinCortietal.,JACC46〔1〕:106-12,2005高分辨率MRI觀察不同劑量

辛伐他汀對(duì)大動(dòng)脈斑塊消退的作用基線24個(gè)月辛伐他汀顯著減輕大血管管壁面積LDL-C>100mg/dLLDL-C

100mg/dLLDL-C>100mg/dLLDL-C

100mg/dLn=19n=34n=24n=11p=0.027p=0.36AortaCarotid%ChangeinVesselWallAreaCortietal.,JACC46〔1〕:106-12,2005MRI%%%%%研究設(shè)計(jì)：153例家族性高膽固醇血癥的患者舒降之80mg治療2年觀察頸動(dòng)脈與股動(dòng)脈IMT(內(nèi)膜-中膜厚度)的變化ArchInternMed(163)1837-1841-44.4%ASAP的后續(xù)研究：大劑量舒降之(80mg)的IMT消退研究ASAP的后續(xù)研究:大劑量舒降之(80mg)的IMT消退研究P<0.001PernetteRetal.ArchInternMed(163)1837-1841P<0.001P<0.001有創(chuàng)無(wú)創(chuàng)QCAIVUSMRIIMT?舒降之一致的證據(jù)充分證據(jù)顯示辛伐他汀逆轉(zhuǎn)斑塊全面保護(hù)血管改善患者預(yù)后SANDS研究依折麥布＋辛伐他汀與單用他汀對(duì)2型糖尿病患者頸動(dòng)脈粥樣硬化的作用JAmCollCardiol2021;52:

499例DM患者，無(wú)CVD>40歲SBP>130,LDL>100常規(guī)治療目標(biāo)LDL-C<100;SBP<130non-HDL-C<130N=247強(qiáng)化治療目標(biāo)LDL-C<70;SBP<115non-HDL-C<100,N=252(依折麥布69，無(wú)依折麥布154)

治療前、治療后18個(gè)月、3年采用頸動(dòng)脈和心臟超聲測(cè)定CVD主要終點(diǎn)：治療前后CIMT的變化研究設(shè)計(jì)SANDS研究強(qiáng)化治療顯著降低血脂-40-35-30-25-20-15-10-505TCLDL-CHDL-CNon-HDLmg/dL標(biāo)準(zhǔn)治療E＋強(qiáng)化治療E－強(qiáng)化治療*******P<0.0001,與標(biāo)準(zhǔn)治療相比FlegJLetal.JAmCollCardiol2021;availableat:://.SANDS研究強(qiáng)化治療顯著減小cIMT0.039-0.025-0.012-0.045-0.04-0.035-0.03-0.025-0.02-0.015-0.01-0.0050標(biāo)準(zhǔn)治療E＋強(qiáng)化治療E－強(qiáng)化治療CIMT變化(mm)***P<0.001,與標(biāo)準(zhǔn)治療相比FlegJLetal.JAmCollCardiol2021;availableat:://.SANDS研究總結(jié)血管生物學(xué)---狹窄與風(fēng)險(xiǎn)

PCI治療的悖論維持斑塊的生物學(xué)穩(wěn)定性是治療的關(guān)鍵狹窄嚴(yán)重,斑塊急性改變少見(jiàn)輕中度狹窄,斑塊常為多發(fā)性輕中度狹窄,斑塊引發(fā)大多數(shù)臨床事件PCI能夠治療所有的高危斑塊嗎？PCI能夠改變冠心病的自然史嗎？最正確策略：在有病癥的狹窄處植入支架,并結(jié)合強(qiáng)化劑量他汀治療辛伐他汀治療的重要性:因?yàn)锳MI而實(shí)施過(guò)PCI的缺血性心衰患者PrognosticSignificanceofSimvastatinTherapyinPatientswithIschemicHeartFailureWhoUnderwentPercutaneousCoronaryInterventionforAcuteMyocardialInfarction.TheAmericanJournalofCardiologyVol.95March1,2005619-622基線特點(diǎn)PrognosticSignificanceofSimvastatinTherapyinPatientswithIschemicHeartFailureWhoUnderwentPercutaneousCoronaryInterventionforAcuteMyocardialInfarction.TheAmericanJournalofCardiologyVol.95March1,2005619-622主要結(jié)果PrognosticSignificanceofSimvastatinTherapyinPatientswithIschemicHeartFailureWhoUnderwentPercutaneousCoronaryInterventionforAcuteMyocardialInfarction.TheAmeric