脂質(zhì)代謝紊亂

關(guān)于脂質(zhì)代謝紊亂脂質(zhì)的分類與基本功能

第2頁,共40頁，2024年2月25日，星期天19182023222427262125脂肪酸在膽固醇酯中的連接位點(diǎn)

烴鏈“尾”膽固醇第3頁,共40頁，2024年2月25日，星期天膽固醇三維結(jié)構(gòu)第4頁,共40頁，2024年2月25日，星期天甘油三酯膽固醇酯磷脂膽固醇載脂蛋白載脂蛋白甘油三酯磷脂膽固醇膽固醇酯內(nèi)核表面脂蛋白低密度脂蛋白（LDL）第5頁,共40頁，2024年2月25日，星期天以肝臟為中心通過兩個(gè)循環(huán)進(jìn)行

內(nèi)源性

外源性（endogenous)(exogenous)

脂蛋白代謝脂蛋白脂酶（LPL）從CM和VLDL中解離出脂肪酸和甘油至組織兩個(gè)關(guān)鍵酶卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶（LCAT）使游離膽固醇和脂肪酸形成膽固醇酯四種脂蛋白高密度脂蛋白（HDL），低密度脂蛋白（LDL），極低密度脂蛋白（VLDL）和乳糜微粒（CM）主要以膽固醇酯為內(nèi)核主要以甘油三酯為內(nèi)核第6頁,共40頁，2024年2月25日，星期天0.951.0061.021.101.151.2020406080500直徑(nm)510VLDLHDL2乳糜微粒LDLHDL3CMIDLLp(a)CM殘粒密度

(g/ml)【脂蛋白的大小及分類】

脂蛋白a（LPa）是載脂蛋白a和載脂蛋白B100通過二硫鍵連接形成的特殊脂蛋白。第7頁,共40頁，2024年2月25日，星期天內(nèi)源性循環(huán)(LPL)外源性循環(huán)脂蛋白代謝的兩個(gè)循環(huán)第8頁,共40頁，2024年2月25日，星期天膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)與逆轉(zhuǎn)運(yùn)（肝細(xì)胞與外周細(xì)胞之間）

第9頁,共40頁，2024年2月25日，星期天LDL受體途徑

細(xì)胞膜的構(gòu)成和更新類固醇激素合成

膽汁酸鹽等合成等第10頁,共40頁，2024年2月25日，星期天SREBPs介導(dǎo)的LDL受體基因表達(dá)調(diào)控膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白第11頁,共40頁，2024年2月25日，星期天當(dāng)細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平正常時(shí),SREBP、SREBP裂解激活蛋白(SCAP)和胰島素誘導(dǎo)基因固定蛋白(Insig-1)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上形成一個(gè)巨大的復(fù)合體。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上膽固醇水平低時(shí),刺激Insig-1從復(fù)合體上釋放出來,之后SCAP護(hù)送SREBP到COP-II包裹的囊泡中(COPII-coatedbuds),并由COP-II囊泡運(yùn)送SCAP/SREBP復(fù)合體到高爾基體，在高爾基體中SREBP進(jìn)行了兩次活性裂解。SREBP的氨基端結(jié)構(gòu)域從膜上釋放出來,進(jìn)入細(xì)胞核,與LDLR的SRE相結(jié)合,激活LDLR和HMGCoAR基因的轉(zhuǎn)錄。第12頁,共40頁，2024年2月25日，星期天動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS），主要累及于大中型彈力和肌性動(dòng)脈壁的一種病變，是由于脂質(zhì)、巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)、鈣和壞死碎片聚集而導(dǎo)致的動(dòng)脈增厚。始自兒童時(shí)期而持續(xù)進(jìn)展，通常在中年或中老年表現(xiàn)出臨床癥狀，主要見靶器官（心、腦、腎、腸系膜、四肢等）受損后的表現(xiàn)。第13頁,共40頁，2024年2月25日，星期天與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)的遺傳和環(huán)境因素

生活方式吸煙高脂飲食缺乏運(yùn)動(dòng)遺傳特性性別脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（PLA2）全身疾病年齡肥胖全身系統(tǒng)性因素高血壓高血脂糖尿病血液高凝狀態(tài)血液高同型半胱氨酸水平AtherothromboticManifestations(MI,stroke,

vasculardeath)炎癥CRP升高CD40Ligand,IL-6纖維蛋白原局部因素血流模式切應(yīng)力血管口徑動(dòng)脈壁結(jié)構(gòu)動(dòng)脈狹窄百分比第14頁,共40頁，2024年2月25日，星期天粥樣斑塊進(jìn)程分為六期：

I期：初始病變（

initiallesion）

II期：脂質(zhì)條紋期(fattystreak)

III期：粥樣斑塊前期(pre-atheroma)

IV期：粥樣斑塊期(atheroma)

V期：纖維斑塊期:Va型：脂核、纖維帽

(fibroatheroma

)Vb型：鈣鹽沉著

Vc型：膠原、平滑肌細(xì)胞

VI期：復(fù)雜病變期：VIa型：斑塊破裂或潰瘍

(complicatedlesions)VIb型：壁內(nèi)血腫

VIc型：血栓形成第15頁,共40頁，2024年2月25日，星期天動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展LDL被氧化修飾為Ox-LDL起始事件：泡沫細(xì)胞形成和脂紋的產(chǎn)生晚期損害：進(jìn)展到纖維斑塊和復(fù)合型斑塊

第16頁,共40頁，2024年2月25日，星期天動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展脂質(zhì)條紋以巨噬細(xì)胞為主要成分扁平的黃斑或條紋以平滑肌細(xì)胞為主要成分纖維脂質(zhì)性斑塊呈高出內(nèi)膜表面的白色或黃色橢圓型丘第17頁,共40頁，2024年2月25日，星期天易損斑塊的形成①相對大的體積②外向性（正性）重構(gòu)③大的脂核（≥斑塊體積的40%）④多的炎癥細(xì)胞浸潤（主要是單核、巨噬細(xì)胞）⑤薄的纖維帽（平滑肌和膠原纖維少）⑥新生血管增加第18頁,共40頁，2024年2月25日，星期天動(dòng)脈粥樣硬化的病理生理氧化應(yīng)激與動(dòng)脈粥樣硬化孤兒核受體與動(dòng)脈粥樣硬化血管內(nèi)皮功能障礙與動(dòng)脈粥樣硬化脂肪酸與動(dòng)脈粥樣硬化類胰蛋白酶與動(dòng)脈粥樣硬化

第19頁,共40頁，2024年2月25日，星期天LDL-C動(dòng)脈粥樣硬化??NADPH氧化酶髓過氧化酶細(xì)胞色素P450線粒體電子傳遞鏈過氧化亞硝酸鹽黃嘌呤氧化酶血漿銅藍(lán)蛋白脂氧化酶：體內(nèi)/外中性粒細(xì)胞單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞

ECSMC成纖維細(xì)胞氧化修飾為Ox-LDLReactiveOxygenSpecis(ROS)第20頁,共40頁，2024年2月25日，星期天LDL如何被氧化修飾O2-

O2-LDL表面多不飽和脂肪酸雙鏈斷裂ApoB氧化共軛雙烯修改LDL表面結(jié)構(gòu)交聯(lián)LDL表層LDL不再被LDL-R識(shí)別

轉(zhuǎn)而被SR-AI等受體識(shí)別Witztum,J.L.etal.J.Clin.Invest.1991.88,1785-1792第21頁,共40頁，2024年2月25日，星期天不受胞內(nèi)膽固醇的量調(diào)節(jié)

→無限制攝取導(dǎo)致大量膽固醇在細(xì)胞內(nèi)沉積，生成泡沫細(xì)胞，堆積在動(dòng)脈壁上，引起動(dòng)脈粥樣硬化。SRAICD36LOX-1第22頁,共40頁，2024年2月25日，星期天Ox-LDL的致AS特性細(xì)胞毒作用：破壞內(nèi)膜完整性刺激EC釋放MCP-1、CSF，促進(jìn)單核細(xì)胞趨化并分化成組織巨噬細(xì)胞易被巨噬細(xì)胞迅速攝取，無負(fù)反饋調(diào)節(jié)，形成泡沫細(xì)胞上調(diào)清道夫受體表達(dá)刺激單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞表達(dá)IL-1

促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖具有免疫原性T細(xì)胞趨化因子

MMP，影響斑塊穩(wěn)定性

……第23頁,共40頁，2024年2月25日，星期天Ox-LDL對血管內(nèi)皮細(xì)胞具有細(xì)胞毒作用通過刺激H2O2的產(chǎn)生，使內(nèi)皮細(xì)胞減少NO合成通過干擾內(nèi)皮細(xì)胞的膜電位導(dǎo)致?lián)p傷，介導(dǎo)細(xì)胞毒作用通過FasL-Fas途徑介導(dǎo)而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞凋亡激活caspase-9和caspase-3而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞凋亡通過LOX-1受體水平抑制抗凋亡的bcl-2蛋白和c-IAP(inhibitoryapoptoticprotein)-1蛋白，從而對調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡。第24頁,共40頁，2024年2月25日，星期天孤兒核受體其配體大部分是體內(nèi)脂質(zhì)代謝的中間產(chǎn)物。是脂質(zhì)代謝狀況的“感應(yīng)器”，來參與或影響AS的發(fā)生和發(fā)展。被配體激活后，與視黃酸受體X(retinoidXreceptor,RXR）形成異二聚體，后者對靶基因進(jìn)行轉(zhuǎn)錄激活，這些核受體信號(hào)通路之間亦存在多個(gè)交匯點(diǎn)。第25頁,共40頁，2024年2月25日，星期天與AS發(fā)生發(fā)展相關(guān)的孤兒核受體肝臟X受體（liverXreceptors,LXRs)過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisomeproliferator-activatedreceptors,PPARs)肝臟受體同源體-1(liverreceptorhomolog-1,LRH-1)神經(jīng)元來源的孤兒受體(neuron-derivedorphanreceptor-1,NOR-1)視黃酸受體相關(guān)孤兒受體-a(retinoicacid-receptor-relatedorphanreceptor,RORa)法尼酸X受體（farnesoidXreceptor,FXR)肝細(xì)胞核因子4a(hepatocytenuclearfactor4a,HNF4a)第26頁,共40頁，2024年2月25日，星期天Science2001vol294p.1866第27頁,共40頁，2024年2月25日，星期天LXR與AS第28頁,共40頁，2024年2月25日，星期天NatureMedicine2004vol10p.1第29頁,共40頁，2024年2月25日，星期天PPARγ激動(dòng)劑的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用PPARγ激動(dòng)劑的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用↑胰島素介導(dǎo)的糖攝取↑內(nèi)皮細(xì)胞功能↓甘油三酯↓細(xì)胞生長↑HDL↓細(xì)胞遷移↓小而致密的LDL↓炎癥↑逆向膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)↓循環(huán)PAI-1↓游離脂肪酸↓血壓↓TNF-α↑脂聯(lián)素↓NF-κB活性

第30頁,共40頁，2024年2月25日，星期天PPARγ與LXRAjayChawla,etal.

MolecularCell,Vol.7,161–171第31頁,共40頁，2024年2月25日，星期天血管內(nèi)皮功能障礙與動(dòng)脈粥樣硬化內(nèi)皮細(xì)胞合成的因子參與過程效應(yīng)PDGFTGF-b肝素樣糖胺聚糖（Heparin-likeGAG）NOEndothelinAngiotensionIITFTrombomodulinvWFt-PAPAI-1前列環(huán)素（Prostacyclin）E-selectin,P-selectin,ICAM-1,VCAM-1IL-1,IL-6,IL-8,MCP-1,GM-CSF細(xì)胞增殖擴(kuò)血管凝血纖溶其他

刺激劑抑制劑抑制劑刺激劑抑制劑抑制劑刺激劑刺激劑抑制劑刺激劑抑制劑第32頁,共40頁，2024年2月25日，星期天內(nèi)皮功能障礙（EndotheliumDysfunction,ED）在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病中的作用1、內(nèi)皮細(xì)胞最早期的致AS功能改變可能是引起白細(xì)胞的黏著和黏附。2、通透性的改變3、內(nèi)皮細(xì)胞具有切應(yīng)力反應(yīng)性元件,進(jìn)一步整合血管壁的損傷應(yīng)答反應(yīng)。4、內(nèi)皮細(xì)胞調(diào)節(jié)抗凝和促凝間的平衡5、內(nèi)皮細(xì)胞合成并分泌多種生長調(diào)節(jié)分子與淋巴因子。作為一種旁分泌器刺激鄰近的平滑肌細(xì)胞和單核細(xì)胞源性巨噬細(xì)胞增殖。6、內(nèi)皮細(xì)胞還是一種結(jié)締組織合成細(xì)胞，維系著其基膜的完整，在適當(dāng)?shù)拇碳は拢瑑?nèi)皮可合成并分泌各種形式的膠原，彈力纖維蛋白和蛋白多糖。7、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)展后期，Ox-LDL對血管內(nèi)皮細(xì)胞具有細(xì)胞毒作用，并誘導(dǎo)凋亡，從而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，而這被公認(rèn)是粥樣斑塊不穩(wěn)定并易于破潰的主要原因之一。第33頁,共40頁，2024年2月25日，星期天FFA：游離脂肪酸，HSL：激素敏感脂肪酶LPL:脂蛋白脂酶CETP:膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白HL:肝脂肪酶IRS:胰島素抵抗綜合癥

血漿游離脂肪酸胰島素抵抗AS第34頁,共40頁，2024年2月25日，星期天類胰蛋白酶和動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊中有大量肥大細(xì)胞