膽堿受體激動藥

關(guān)于膽堿受體激動藥

乙酰膽堿(acetylcholine,Ach)

【來源】

1.內(nèi)源性：Ach為膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)。

2.人工合成：藥用的Ach為人工合成品。一、膽堿受體激動藥(一)M、N膽堿受體激動藥第2頁,共44頁，2024年2月25日，星期天【特點(diǎn)】Ach脂溶性差，口服不吸收，難通過血腦屏障；

Ach易在AchE的作用下迅速水解失效；當(dāng)大劑量靜脈注射時才能出現(xiàn)藥理作用；

Ach在體內(nèi)作用廣泛，選擇性差。無臨床實用價值，主要作為藥理學(xué)研究的工具藥。第3頁,共44頁，2024年2月25日，星期天【藥理作用】

1、M樣作用:

血管：

小劑量i.v血管內(nèi)皮細(xì)胞M3受體內(nèi)皮依賴性舒張因子(NO)血壓下降(一過性)心臟：

心率減慢直接激動M受體Ach的跨突觸調(diào)節(jié)第4頁,共44頁，2024年2月25日，星期天非血管平滑?。?/p>

收縮(支氣管、胃腸道、眼)

腺體：

分泌增加(唾液腺、消化腺等)

眼：

縮瞳、降低眼內(nèi)壓、調(diào)節(jié)痙攣第5頁,共44頁，2024年2月25日，星期天

大劑量——產(chǎn)生全部植物神經(jīng)節(jié)興奮的作用，在各系統(tǒng)和器官取決于神經(jīng)支配的優(yōu)劣勢。

胃腸道、膀胱：平滑肌收縮

腺體：分泌增加心?。菏湛s力加強(qiáng)小血管：收縮血壓：升高

骨骼肌：收縮2、N樣作用:第6頁,共44頁，2024年2月25日，星期天卡巴膽堿(carbachol)

不易被AchE水解，作用時間較長。體內(nèi)作用廣泛，選擇性較差，副作用較多。

醋甲膽堿(methacholine)

可被AchE水解，水解較慢，作用較長。對心血管系統(tǒng)作用明顯，副作用多。氯貝膽堿不易被AchE水解。對胃腸平滑肌及膀胱逼尿肌的作用強(qiáng)，對心血管作用弱。第7頁,共44頁，2024年2月25日，星期天

膽堿脂類藥物藥理特性比較

藥物對AchE阿托品M樣作用N樣作用用途

敏感性拮抗作用心血管胃腸道膀胱眼

Ach+++++++++++++++工具藥卡巴膽堿-+++++++++++++術(shù)后腹氣脹、尿潴留青光眼醋甲膽堿++++++++++++++口腔黏膜干燥癥氯貝膽堿-+++±++++++++-術(shù)后腹氣脹、尿潴留胃腸張力缺乏和胃滯留第8頁,共44頁，2024年2月25日，星期天

(二)M受體激動藥（生物堿類）

毛果蕓香堿(pilocarpine,匹魯卡品)【藥理作用】選擇性(直接)激動M受體，產(chǎn)生M樣作用。對眼睛和腺體的作用明顯，對心血管的影響小。第9頁,共44頁，2024年2月25日，星期天1.對眼睛的作用(1)縮瞳興奮虹膜的瞳孔括約肌上的M受體，使虹膜括約肌收縮，瞳孔縮小。第10頁,共44頁，2024年2月25日，星期天第11頁,共44頁，2024年2月25日，星期天房水產(chǎn)生及回流第12頁,共44頁，2024年2月25日，星期天睫狀體分泌血管滲出房水瞳孔前房前房角間隙

(2)降低眼內(nèi)壓血液循環(huán)鞏膜靜脈竇第13頁,共44頁，2024年2月25日，星期天(3)調(diào)節(jié)痙攣睫狀肌M受體興奮,睫狀肌收縮,睫狀肌向眼中心部方向拉緊,懸韌帶松弛,晶狀體變凸,屈光度增大,近物清楚,遠(yuǎn)物模糊稱調(diào)節(jié)痙攣。

晶狀體睫狀肌懸韌帶第14頁,共44頁，2024年2月25日，星期天2.對腺體作用皮下注射10-15mg，可明顯增加汗腺、唾液腺的分泌。3.對平滑肌的作用興奮腸道平滑肌，使其收縮張力和蠕動頻率增加支氣管、子宮、膀胱、膽囊和膽道平滑肌興奮性都增加。第15頁,共44頁，2024年2月25日，星期天4.對心血管系統(tǒng)的影響

靜脈注射（0.1mg/kg)時，可引起心率和血壓短暫下降?？赡芘c神經(jīng)節(jié)和腎上腺髓質(zhì)的興奮有關(guān)5.對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響小劑量靜脈注射，在貓可出現(xiàn)皮質(zhì)醒覺或激活效應(yīng)第16頁,共44頁，2024年2月25日，星期天

【臨床應(yīng)用】1.青光眼毛果蕓香堿是青光眼首選藥物。特點(diǎn)：作用快、溫和、短暫，刺激性小，滲透性好閉角型(充血性青光眼)：前房角間隙狹窄開角型(單純性青光眼)：鞏膜靜脈竇血管硬化青光眼第17頁,共44頁，2024年2月25日，星期天2.虹膜炎與擴(kuò)瞳藥交替使用，防止虹膜與晶狀體粘連。3.口腔干燥口服增加唾液腺的分泌，可治療頸部放療后的口腔干燥。同時汗液分泌也明顯增加。第18頁,共44頁，2024年2月25日，星期天【不良反應(yīng)】

眼科局部用藥無明顯不良反應(yīng)。劑量過大或口服給藥時可出現(xiàn)M受體過度興奮的癥狀?？捎冒⑼衅穼埂Ｗ⒁獾窝蹠r應(yīng)壓迫眼內(nèi)眥，防止藥液吸收產(chǎn)生副作用。第19頁,共44頁，2024年2月25日，星期天

第三節(jié)N膽堿受體激動藥煙堿(Nicotine,尼古?。焿A是煙葉(tobacco)中的主要成分。國產(chǎn)曬煙中含煙堿3~8%，烤煙后含煙堿1~2%。第20頁,共44頁，2024年2月25日，星期天【藥理作用】1、對N1受體興奮2、對N2受體興奮又可使受體脫敏,隨時間的延長,可阻斷N受體作用于多種神經(jīng)效應(yīng)器和化學(xué)感受器第21頁,共44頁，2024年2月25日，星期天【毒性作用】

劇毒，急性中毒死亡快，與氰化物相似。成人致死量約為50mg,一支煙卷約含半個致死量的煙堿(20~30mg)，一支雪茄煙含煙堿量100~150mg。煙堿在粘膜極易吸收，吸收后80~90%在體內(nèi)破壞，少部分以原形從腎排出。長期吸煙與許多疾病有關(guān)：腫瘤、高血壓、冠心病、潰瘍病、呼吸系統(tǒng)疾病等。第22頁,共44頁，2024年2月25日，星期天二、抗膽堿酯酶藥與膽堿酯酶結(jié)合牢固、水解較慢，使酶失去活性，在相應(yīng)部位出現(xiàn)Ach堆積。藥物分為：

1、易逆性抗膽堿酯酶藥，如新斯的明

2、難逆(或持久)性抗膽堿酯酶藥如，有機(jī)磷酸酯類。(見中毒與解救）第23頁,共44頁，2024年2月25日，星期天Glu:谷氨酸

Ser:絲氨酸His:組氨酸

第24頁,共44頁，2024年2月25日，星期天

易逆性抗膽堿酯酶藥：新斯的明等抗膽堿酯酶藥難逆性抗膽堿酯酶藥：有機(jī)磷酸酯類藥第25頁,共44頁，2024年2月25日，星期天

第26頁,共44頁，2024年2月25日，星期天【藥理作用】

1、對骨骼肌的興奮作用最強(qiáng)①通過抑制膽堿酯酶活性，經(jīng)發(fā)揮Ach作用②直接興奮骨骼肌運(yùn)動終板上的NM受體③促進(jìn)運(yùn)動神經(jīng)末梢釋放Ach

2、對胃腸道和膀胱平滑肌有較強(qiáng)的興奮作用

3、對心血管、眼、腺體、支氣管作用較弱易逆性抗膽堿酯酶藥新斯的明（neostigmine）第27頁,共44頁，2024年2月25日，星期天

1、重癥肌無力

：是一種神經(jīng)肌肉按頭傳逐遞功障礙的免疫性疾病，病情嚴(yán)重或情況緊急時可皮下或肌內(nèi)注射。

2、術(shù)后腹氣脹、尿潴留。

3、陣發(fā)性室上性心動過速

4、非除極化型（競爭性）肌松藥和阿托品中毒的解救。

5、青光眼臨床應(yīng)用競第28頁,共44頁，2024年2月25日，星期天【不良反應(yīng)】

副作用小，過量可產(chǎn)生惡心、嘔吐、腹痛、肌肉顫動等。何謂膽堿能危象？如何救治？可用阿托品對抗M樣作用?！窘勺C】

禁用于機(jī)械性腸梗阻、尿路梗塞、支氣管哮喘者。第29頁,共44頁，2024年2月25日，星期天

吡斯的明(pyridostigmine)主要用于重癥肌無力，也用于術(shù)后腹脹和尿潴留。特點(diǎn)：1.作用弱、起效慢、維持久(6~8h)2.不良反應(yīng)少，安全范圍大。很少引起膽堿能危象。第30頁,共44頁，2024年2月25日，星期天毒扁豆堿(physostigmine,依色林,eserine)本品從非洲毒扁豆種子中提出的生物堿，現(xiàn)已人工合成。本品水溶液不穩(wěn)定，藥液為棕色，易氧化成紅色后，使療效減弱，而且刺激性大。作用機(jī)制：抑制AchE，使Ach增加，通過Ach興奮虹膜括約肌上的M受體，使瞳孔縮小，前房角間隙變寬，房水易于回流而降低眼內(nèi)壓。第31頁,共44頁，2024年2月25日，星期天特點(diǎn)：1、主要用于治療青光眼，但不作首選藥。2、作用快、強(qiáng)、持久，可維持1~2天。3、局部刺激性大，滴眼后可引起明顯的睫狀肌收縮，引起頭痛，長期用藥，病人不易耐受。第32頁,共44頁，2024年2月25日，星期天4、本品為叔胺類化合物，無季胺結(jié)構(gòu)，易通過血腦屏障，產(chǎn)生中樞作用，小劑量興奮，大劑量抑制。5、本品對M、N受體興奮作用選擇性差，副作用大，全身毒性反應(yīng)嚴(yán)重，大劑量中毒時可引起呼吸麻痹。第33頁,共44頁，2024年2月25日，星期天

依酚氯胺(edrophoniumchoride)特點(diǎn)：1、抗AchE作用較弱，但對骨骼肌的興奮作用快、強(qiáng)、短。5~15min后作用消失，故不作為治療用藥。2、主要用于診斷重癥肌無力。第34頁,共44頁，2024年2月25日，星期天方法：快速靜脈注射依酚氯胺2mg，30~45秒后未見藥效再靜脈注射8mg出現(xiàn)短暫肌肉收縮而未見舌肌纖維收縮，提示為診斷陽性(重癥肌無力)，而出現(xiàn)舌肌纖維收縮者為非重癥肌無力。準(zhǔn)備阿托品以防毒性反應(yīng)。第35頁,共44頁，2024年2月25日，星期天安貝氯銨(ambenoniumchloride,酶抑寧)特點(diǎn)：抗AchE作用持久，主要用于重癥肌無力的治療，特別是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者。第36頁,共44頁，2024年2月25日，星期天

加蘭他敏(galanthamine)特點(diǎn)：抗AchE作用只有毒扁豆堿的1/10，對重癥肌無力療效較差，主要用于脊髓灰質(zhì)炎(小兒麻痹癥)后遺癥的治療，以改改善肌無力癥狀。也用于非去極化肌松藥中毒的解救第37頁,共44頁，2024年2月25日，星期天

地美溴銨(demecariumbromide)特點(diǎn)：抗AchE作用快、持久，滴眼后15~60Min使瞳孔縮小，24h眼內(nèi)壓降低達(dá)高峰，可持續(xù)1周或9天以上。主要用于青光眼治療。特別適應(yīng)于開角型青光眼及其它藥治療無效者。第38頁,共44頁，2024年2月25日，星期天

他克林(tacrine)特點(diǎn)：1、口服胃腸道易吸收，但首關(guān)消除明顯，生物利用度及個體差異均較大。2、本品為中樞AchE抑制藥，中樞滯留時間較長，主要用于治療阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease