解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

關于解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥炎癥的病理發(fā)炎是機體對感染的一種防御體制，主要表現(xiàn)為紅腫，疼痛等。早期廣泛使用糖皮質(zhì)激素類抗炎藥，副作用大。20世紀50-60年代，非甾體抗炎藥(NSAIDs)的出現(xiàn),是此類藥物的一大突破。第2頁,共45頁，2024年2月25日，星期天炎癥的發(fā)生機理刺激磷脂酶花生四烯酸細胞膜環(huán)氧合酶脂氧合酶前列腺素PGs,TX白三烯等甾體抗炎藥第3頁,共45頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥AntipyreticAnalgesics第4頁,共45頁，2024年2月25日，星期天

解熱鎮(zhèn)痛藥的分類水楊酸類苯胺類吡唑酮類第5頁,共45頁，2024年2月25日，星期天一、水楊酸類---阿司匹林水楊酸阿司匹林1，阿司匹林的發(fā)現(xiàn)第6頁,共45頁，2024年2月25日，星期天2，作用機制及臨床應用本品是中樞及外周環(huán)氧合酶抑制劑，抑制PG合成。具有解熱鎮(zhèn)痛作用和抗炎、抗風濕作用。臨床上用于感冒發(fā)熱、頭痛、風濕性關節(jié)炎等。第7頁,共45頁，2024年2月25日，星期天3，阿司匹林的衍生物水楊酰胺貝諾酯二氟尼柳第8頁,共45頁，2024年2月25日，星期天二、苯胺類---對乙酰氨基酚乙酰苯胺非那西丁對乙酰氨基酚第9頁,共45頁，2024年2月25日，星期天對乙酰胺基酚的體內(nèi)代謝第10頁,共45頁，2024年2月25日，星期天第11頁,共45頁，2024年2月25日，星期天作用機制及臨床應用本品是中樞環(huán)氧合酶抑制劑，抑制PG合成。具有解熱鎮(zhèn)痛。臨床上用于感冒發(fā)熱、頭痛、還是多種感冒藥復方制劑的活性成分。第12頁,共45頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)非甾類抗炎藥

（NonsteroidalAnti-inflammatoryDrugs）第13頁,共45頁，2024年2月25日，星期天3,5-吡唑烷二酮類芳基烷酸類苯并噻唑類選擇性COX-2抑制劑第14頁,共45頁，2024年2月25日，星期天一，3,5-吡唑烷二酮類安替比林氨基比林安乃近第15頁,共45頁，2024年2月25日，星期天代表性藥物保泰松1949年發(fā)現(xiàn)，為非甾體抗炎藥的一大突破。抗炎作用強，鎮(zhèn)痛作用弱，酸性強。第16頁,共45頁，2024年2月25日，星期天代表性藥物羥布宗γ-酮基保泰松第17頁,共45頁，2024年2月25日，星期天抗炎作用與酸性酸性是本類藥物抗炎活性的必要條件。酸性增強，抗炎活性減弱，排尿酸作用增強。第18頁,共45頁，2024年2月25日，星期天為了降低3,5-吡唑二酮類化合物的酸性，將４-位氫用琥珀酸酯類結(jié)構(gòu)取代得到琥布宗，對胃腸道的刺激作用僅為保泰松的1/10。異戊烯基引入到保泰松的結(jié)構(gòu)中得到非普拉宗，可明顯減少對胃腸道的刺激及其它副作用。引入芳雜環(huán)得到阿雜丙宗，其消炎鎮(zhèn)痛作用比保泰松強，且毒性降低，用于治療各種風濕性疾病。

琥布宗非普拉宗阿雜丙宗

第19頁,共45頁，2024年2月25日，星期天二，芳基烷酸類

芳基烷酸是一大類藥物，已有數(shù)十種上市。根據(jù)結(jié)構(gòu)特點，通常分成芳基乙酸類和芳基丙酸類，后者通常是前者羧基的α碳上接一個甲基。聯(lián)結(jié)在乙酸或α甲基乙酸的芳基也可以是芳雜環(huán)基，環(huán)上可有各種取代基。第20頁,共45頁，2024年2月25日，星期天1，芳基乙酸類在20世紀50年代，考慮到5-羥色胺是炎癥反應中的一個化學致痛物質(zhì)，而風濕患者的色氨酸的代謝水平較高，研究者希望在5-羥色胺衍生物中尋找抗炎藥物。后利用炎癥的動物模型，篩選了合成得到的350個吲哚類衍生物，從中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛。吲哚美辛的抗炎活性比可的松強5倍，比保泰松強25倍。吲哚美辛的抗炎作用和其它大多數(shù)抗炎藥物一樣，作用于環(huán)氧合酶，抑制前列腺素的合成。第21頁,共45頁，2024年2月25日，星期天5-羥色胺色氨酸第22頁,共45頁，2024年2月25日，星期天吲哚美辛lndomethacin

臨床上用于治療風濕性和類風濕性關節(jié)炎。毒副作用尤其胃腸道副作用較大。第23頁,共45頁，2024年2月25日，星期天衍生物吲哚美辛具有較強的酸性，對胃腸道的刺激較大，且對肝功能和造血系統(tǒng)也有影響。在對其進行結(jié)構(gòu)改造得到了舒林酸，其抗炎效果是吲哚美辛的1/2，鎮(zhèn)痛效果略強。舒林酸是一個前體藥物，需要在體內(nèi)經(jīng)肝代謝為甲硫基衍生物后才能產(chǎn)生生物活性。甲硫基化合物自腎臟排泄較慢，半衰期長。因此，舒林酸臨床使用時，起效慢，作用持久，副作用小。第24頁,共45頁，2024年2月25日，星期天舒林酸的代謝第25頁,共45頁，2024年2月25日，星期天雙氯芬酸鈉本品的抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用很強。其鎮(zhèn)痛活性為吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍。解熱作用為吲哚美辛的2倍，阿司匹林的35倍。本品藥效強，不良反應少，劑量小，個體差異小。是世界上使用最廣泛的非甾抗炎藥之一。第26頁,共45頁，2024年2月25日，星期天本品的作用機制比較特別，能抑制環(huán)氧合酶，減少前列腺素的生物合成和血小板的生成。抑制脂氧合酶，減少白三烯的生成，這種雙重的抑制作用可以避免由于單純抑制環(huán)氧合酶而導致脂氧合酶活性突增而引起的不良反應。此外，本品還能抑制花生四烯酸的釋放并刺激花生四烯酸的再攝取。

第27頁,共45頁，2024年2月25日，星期天2，芳基丙酸類

20世紀60年代在研究某些植物生長激素時，發(fā)現(xiàn)萘乙酸、吲哚乙酸等化合物都具有一定的消炎作用。在苯環(huán)上增加疏水性基團可使消炎作用增加。4-異丁基苯乙酸具有較好的消炎鎮(zhèn)痛作用，對胃腸道刺激性較小。進一步研究發(fā)現(xiàn)在乙酸基的α碳原子上引入甲基，得到4-異丁基-α-甲基苯乙酸，即布洛芬，不但消炎鎮(zhèn)痛作用增強，且毒性也有所降低。第28頁,共45頁，2024年2月25日，星期天4-異丁基苯乙酸布洛芬臨床上用于治療風濕性和類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、咽喉炎及支氣管炎等。第29頁,共45頁，2024年2月25日，星期天布洛芬的體內(nèi)代謝第30頁,共45頁，2024年2月25日，星期天第31頁,共45頁，2024年2月25日，星期天第32頁,共45頁，2024年2月25日，星期天芳基丙酸類藥物的構(gòu)效關系Ar為一平面結(jié)構(gòu)芳香環(huán)或芳雜環(huán)。羧基與芳香環(huán)Ar之間相距一個或一個以上碳原子；在羧基的α位有一個甲基，以限制羧基的自由旋轉(zhuǎn)，使其保持適合與受體或酶結(jié)合的構(gòu)象，以增強消炎鎮(zhèn)痛作用。第33頁,共45頁，2024年2月25日，星期天在芳環(huán)（通常是苯環(huán)）上可以引入另一個疏水基團，這個疏水基團可以在羧基的對位或間位，如在羧基的間位引入疏水基團得到的非諾洛芬、酮洛芬等，活性均有所加強。芳丙酸類藥物的羧基α-位碳原子為手性碳原子，同一化合物的對映異構(gòu)體之間在生理活性有差異。通常（S）異構(gòu)體的活性高于（R）異構(gòu)體，如萘普生（S）異構(gòu)體的活性是（R）異構(gòu)體的35倍，而布洛芬（S）異構(gòu)體的活性比（R）異構(gòu)體強28倍。第34頁,共45頁，2024年2月25日，星期天三，1,2-苯并噻嗪類1,2-苯并噻嗪結(jié)構(gòu)的抗炎藥被稱為昔康類，是一類結(jié)構(gòu)中含有酸性烯醇羥基的化合物。該類藥物是20世紀70年代，Pfizer公司為了得到不含羧酸的抗炎藥，篩選了不同結(jié)構(gòu)的苯并雜環(huán)化合物后而得到的一類抗炎藥。本類藥物雖無羧基，但亦有酸性。胃腸道刺激的反應較小。后來發(fā)現(xiàn)，該類藥物對COX-2的抑制作用比COX-1的作用強，有一定的選擇性。第35頁,共45頁，2024年2月25日，星期天吡羅昔康Piroxicam

抑制多核白細胞向炎癥部位遷移及白細胞中溶酶體的釋放。抑制COX酶，從而抑制前列腺素的合成。第36頁,共45頁，2024年2月25日，星期天吡羅昔康具有酸性，pKa為6.3，其它昔康類藥物的pKa值大都在4-6之間，原因是昔康類藥物分子中存在著互變異構(gòu)。AB第37頁,共45頁，2024年2月25日，星期天吡羅昔康體內(nèi)代謝第38頁,共45頁，2024年2月25日，星期天

舒多昔康

美洛昔康

第39頁,共45頁，2024年2月25日，星期天塞利西布Celebrex

臨床上用來治療急慢性骨關節(jié)炎和類風濕關節(jié)炎。第40頁,共45頁，2024年2月25日，星期天塞利西布為一典型的COX-2抑制劑，為根據(jù)COX酶的特征運用現(xiàn)代藥物設計的方法所設計的新藥。環(huán)氧酶存在兩種異構(gòu)體，即基礎性的COX-1和誘導性的COX-2。COX-1在正常靜態(tài)條件下就存在與胃腸道、腎臟和血栓烷A2合成的促進，有保護胃腸道粘膜、調(diào)節(jié)腎臟血流和促進血小板聚集等內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定作用。COX-2在正常組織細胞內(nèi)的活性極低，只有受到外來刺激時，才在某些細胞因子、有絲分裂物質(zhì)和內(nèi)毒素等的誘導下產(chǎn)